如何依靠藥敏報告優(yōu)化抗感染治療？LC課件

1、如何依靠藥敏報告優(yōu)化抗感染治療？ 吳鐵軍省級區(qū)域醫(yī)療中心、山東省聊城市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科MIC值哌拉西林/舒巴坦：8ug/ml頭孢替坦： 4ug/ml亞胺培南：1ug/ml阿米卡星：16ug/ml抑菌環(huán)直徑氯霉素：22MM復(fù)方新諾明：22MM萬古霉素：16MM替考拉寧：15MM利奈唑胺：30MM大腸桿菌及MRSA的敏感抗生素有不同的MIC值哌拉西林/舒巴坦：8ug/ml頭孢替坦： 4ug/ml亞胺培南：1ug/ml阿米卡星：16ug/ml復(fù)方新諾明、呋喃妥因也敏感那個更敏感？選擇那個？越低的越好嗎？抑菌環(huán)直徑氯霉素：22mm復(fù)方新諾明：22mm萬古霉素：16mm替考拉寧：15mm利奈唑胺：30

2、mm抑菌環(huán)直徑越大的越好嗎？ MICs定義MICs是指在與微生物生長速率有關(guān)的特定時間間隔內(nèi)，通常是1824小時，能夠抑制肉眼可見被測菌生長的最低藥物濃度通常用MIC50或MIC90表示，單位mg/L體外實驗，對倍稀釋，呈正態(tài)分布測定方法：肉湯稀釋法、瓊脂稀釋、E-test、自動分析MICs與MBCs（minimum bactericidal concentrations）越接近、越小抗菌活性越強抑菌環(huán)定義抑菌圈(Zone of inhibition)是發(fā)現(xiàn)青霉素的過程中，提出的一個詞匯。接種了青霉的培養(yǎng)皿中，青霉的周圍不生長細(xì)菌,而在遠(yuǎn)離青霉的地方有細(xì)菌生長。形成一個以青霉菌落為圓心的一個規(guī)

3、則的圓，這個圓圈稱為抑菌圈。抑菌圈的出現(xiàn)與青霉分泌的青霉素有關(guān)，青霉素有殺菌的作用，將青霉周圍一定范圍內(nèi)的細(xì)菌全部殺死，所以形成了一個以青霉為圓心的沒有細(xì)菌生長的抑菌圈。 利用抑菌劑不斷溶解經(jīng)瓊脂擴散形成不同濃度梯度，以顯示其抑菌作用。抑菌環(huán)大小以判斷其是否具有抑菌能力。 MIC與抑菌圈直徑的線性關(guān)系耐藥 中介 敏感RISLog2. MICD 1 d2 抑菌圈直徑（mm)抑菌圈直徑的分布定抑菌圈折點抑菌圈直徑與MIC的關(guān)系是不是MIC越小越敏感？抑菌環(huán)越大越有效？ 藥敏實驗的折點（breakpoints）不同藥物對不同的細(xì)菌有不同的“折點”“折點”有多種解釋，主要是為了定義菌株對抗菌藥物的敏感

4、性和耐藥性美國臨床與實驗室標(biāo)準(zhǔn)化研究所( CLSI)、FDA 和歐洲藥敏試驗聯(lián)合委員會( EUCAST )設(shè)定折點，有差別“折點”的確定MIC的分布1. MIC的分布2. PK/PD 定 MIC的折點3. 臨床療效和 細(xì)菌清除率多數(shù)有反應(yīng)一些有反應(yīng)大多數(shù)失敗Percent of Isolates抑菌圈直徑的分布定抑菌圈折點“折點”的確定CLSI折點制定基于血流感染其他感染類型因感染部位的濃度與血藥濃度不同，折點不一定合適最理想的做法是不同感染部位采用不同折點，目前不能折點的建立是基于一定的給藥方案臨床采用的給藥方案與折點的給藥方案不同，體外有效而體內(nèi)無效最終臨床上是綜合考慮以上3個因素的臨床折

5、點 S、I、RS（susceptible）：敏感MICs低于折點抗菌藥物體內(nèi)能夠抑制病原菌，禁忌癥除外I（intermediateI）：中介MICs接近折點增大給藥劑量，改變用藥方法時可有效R（resistant) ：耐藥MICs高于折點抗菌藥物體內(nèi)不能抑制病原菌 劑量依賴型敏感（SDD）2014年CLSI首次將SDD引入頭孢吡肟對腸桿菌科細(xì)菌的藥敏判定標(biāo)準(zhǔn)中SDD指與所用劑量有關(guān)的菌株敏感性。當(dāng)敏感菌株的藥敏結(jié)果在SDD范圍時，臨床應(yīng)提高給藥方案（如更高劑量和/或更頻繁給藥）以達(dá)到臨床療效。由于大劑量給藥最可能充分覆蓋SDD菌株，所以臨床應(yīng)考慮使用最大的允許劑量引入SDD的意義在于避免臨床將

6、“中介”作為“耐藥”，出現(xiàn)SDD時，藥敏報告要顯示頭孢吡肟有多種批量的劑量選擇，當(dāng)菌株的MIC是4或8mg/L，需要采用允許的高劑量用藥方案還要有更多的藥物引入這種概念 預(yù)報用藥實驗室不可能檢測所有抗菌藥物。天然耐藥的不做很多藥物通過“預(yù)報藥”概念推斷其他藥物的敏感性 測試藥 菌名 推測其它藥物的敏感性 苯唑西林 葡萄球菌 所有-內(nèi)酰胺類 四環(huán)素s 所有 多西環(huán)素、米諾環(huán)素 氨芐西林 腸球菌 青霉素 頭孢噻吩 腸桿菌科 頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢克羅 奈啶酸s 腸桿菌科 所有FQs 萬古霉素s 所有 替考拉寧s 如何依靠藥敏報告優(yōu)化抗感染治療？SSusceptibleSuccessful細(xì) 菌人

7、 體 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗菌素效果臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生 抗菌藥物的PK/PD0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime (hours)MIC時間依賴性TMIC給藥間隔AUC：藥時曲線下面積；Cmax ：高峰血藥濃度濃度依賴性100%=%TMIC 抗菌藥物殺菌模式和PK/PD參數(shù) 分類PK/PD 參數(shù) 藥物濃度依賴性（長PAE）Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B、達(dá)托霉素時間依賴性（短PAE）%TMIC青霉素類、頭孢

8、菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、紅霉素時間-濃度依賴性（長PAE）AUC24h/MIC四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺時間依賴性和濃度依賴性抗生素從PK/PD優(yōu)化抗感染治療的理論基礎(chǔ)看，無論哪一類抗感染藥物，各個重要參考指標(biāo)的核心是MIC根據(jù)體外藥敏試驗，考慮細(xì)菌、感染部位、靶組織抗菌藥PK特性，制定最宜給藥方案給藥方案（給藥劑量、間期、給藥方式、療程）根據(jù)PK/PD的優(yōu)化抗菌治療目的：達(dá)到最大的體內(nèi)殺菌效果和最佳臨床療效，避免耐藥菌產(chǎn)生，即優(yōu)化抗感染治療Antibiotic concentrationMIC1 TimeMIC升高，時間依賴性TMIC縮短，

9、濃度依賴性Cmax/MIC及AUC0-24h/MIC都明顯減小 MICs高漂是耐藥及治療失敗的重要原因Time above MICCmaxMIC2MIC323Slide no MICs高漂對預(yù)后的影響頭孢菌素治療42例產(chǎn)ESBL的大腸和肺克臨床及預(yù)后OutcomesMIC1ug/mlMIC 2ug/mlMIC 4ug/mlMIC 8ug/ml 成功 13（81%） 4（67%） 3（27%） 1（11%） 失敗 3 （19%） 2（33%） 8（73%） 8（89%） 萬古霉素的MIC值以及對MRSA治療結(jié)局100806040200 0.5 1.0-2.0 ( n=9) (n=21)萬古霉素M

10、IC (ug/mL)100806040200成功率%成功率%MRSA菌血癥各種適應(yīng)癥 0.5 1.0 2.0 萬古霉素MIC (ug/mL)（萬古霉素MIC 2ug/mL為敏感）561054288PMIC時間經(jīng)濟實惠藥物穩(wěn)定性誘發(fā)耐藥？MIC 增加每天給藥次數(shù)MICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICTaMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊藥事2003.5vol.45No 8 森田邦彥以PK/PD理論為指導(dǎo)的美羅培南的給藥方案，以獲得較大 TMIC比值為目標(biāo)D

11、ose美羅培南給藥研究結(jié)果顯示：當(dāng)點滴時間由30分鐘延長至3小時，%TMIC增加30%100.010.01.0MICg/mL3小時點滴TMIC增加30延長點滴時間或持續(xù)給藥濃度Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 時間(h)Duration增加持續(xù)輸注時間連續(xù)輸注給予負(fù)荷劑量，使用泵控全天24小時輸注濃度MIC連續(xù)輸注單次劑量對-內(nèi)酰胺藥物提高療效并限制耐藥的策略疾病狀態(tài)對PK/PD的影響SEPSISIncreased Cardiac OutputLeaky Capillaries /or altered protein

12、bindingNormal Organ FunctionEnd Organ Dysfunction (e.g.renal or hepatic)Extracorporeal circuitsIncreased CL Increased Vd Unchanged Vd Decreased CLAltered CL and Increased Vd of AKILow Plasma Concentrations Normal Plasma Concentrations High Plasma Concentrations? Plasma ConcentrationsIf dosing does not account for these changes-sub-optimal therapy!Sub-optimal patient outcomes 何時需要MICs？下列情況下危及生命的感染（i.e.：心內(nèi)膜炎、腦膜炎、骨髓炎、膿毒癥、肺炎等）感染部位、抗菌藥物濃度低（ i.e.： CNS、眼、CF等 ）免疫抑制 （ i.e.： 移植、新生兒、血液、腫瘤、風(fēng)濕等 ）重癥、高風(fēng)險、不穩(wěn)定（ i.e.： ICU、燒傷）MIC幫助確定最佳治療選擇最有效抗菌藥物：和折點相比，MIC較低的調(diào)