恩度聯(lián)合放療治療肺癌的臨床研究進(jìn)展

1、恩度聯(lián)合放療治療肺癌臨床研究進(jìn)展中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院第1頁(yè)恩度聯(lián)合放療理論基礎(chǔ)第2頁(yè)腫瘤高度異常微環(huán)境（連續(xù)異常血管生成）Jain RK ，Nat Rev Drug Discov Jun;10 (6): 417-27. IF:28.712腫瘤微環(huán)境三大異常特點(diǎn)：High Interstitial Fluid Pressure（高組織間隙液壓） Hypoxia (乏氧)Very low pH (低pH值，酸中毒）第3頁(yè)3.0血運(yùn)好組織2.01.00.05101520100靜脈動(dòng)脈空氣純氧放射敏感性氧分壓（kPa）Gray LH. British Journal of Radiology, 19

2、53, 26:638 組織氧分壓條件改進(jìn)有利于放射增敏第4頁(yè)腫瘤乏氧會(huì)phenotypeImage courtesy of Rakesh K. Jain, PhD J Clin Oncol. Jun 10;31(17):2205-18基因不穩(wěn)定性激活未折疊蛋白反應(yīng)腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡及自噬抵抗上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換為無(wú)氧酵解治療抵抗第5頁(yè)腫瘤微環(huán)境（血管狀態(tài)）背后機(jī)制Exp Cell Res. Mar 10;312(5):594-607AntiPro第6頁(yè)Tong RT. Cancer Res, , 64: 3731-3736抗血管生成治療：腫瘤血管“正?；爆F(xiàn)象抗血管藥品治療后腫瘤

3、血管動(dòng)態(tài)改變周細(xì)胞及IV膠原覆蓋內(nèi)皮細(xì)胞動(dòng)態(tài)改變促血管及抑血管生成因子動(dòng)態(tài)改變腫瘤血管由雜亂變?yōu)橛行颍荒[瘤血管直徑趨于一致；腫瘤血管周細(xì)胞覆蓋率增加；腫瘤血管基底膜覆蓋率增加。第7頁(yè)雙向平衡機(jī)制：內(nèi)皮抑素起到主要作用Exp Cell Res. Mar 10;312(5):594-607EndostatinAngiostatin VEGF bFGFPDGF AntiProEndostatin有效恢復(fù)血管生成平衡，將有可能重塑腫瘤血管第8頁(yè) 9 個(gè)外加氨基酸Endostatin恩度復(fù)性從2第10頁(yè)局部晚期NSCLC同時(shí)放化療聯(lián)合恩度主要機(jī)制抗血管生成藥品與放、化療針正確靶點(diǎn)不一樣，且理論上二者聯(lián)合

4、并不增加治療毒性。兩項(xiàng)我國(guó)臨床研究表明：恩度與化療聯(lián)合使用提升了晚期NSCLC療效?？寡苌芍委熍c放射敏感性親密相關(guān)：影響腫瘤血供和氧分壓，改進(jìn)藥品濃度和腫瘤乏氧基礎(chǔ)研究顯示，使用恩度后5-7天，lewis肺癌移植瘤血管出現(xiàn)正?；F(xiàn)象（詳見(jiàn)后續(xù)內(nèi)容），表現(xiàn)為腫瘤乏氧細(xì)胞百分比降低，在此期間照射腫瘤效應(yīng)顯著增強(qiáng)。中華放射腫瘤學(xué)雜志,20(1):69-72.PLoS ONE,.7,e34646.第11頁(yè)controld1d3d7d5d9血管密度和直徑正?；鞫忍幚砗螅琇ewis肺癌移植瘤血管直徑趨于一致，以57天為顯著CD31標(biāo)識(shí)第12頁(yè)血管周細(xì)胞覆蓋正常化CD31CD31NG2 NG2cont

5、rolEndostar d5此圖顯示了對(duì)照組（圖1、2、3）腫瘤血管周細(xì)胞（NG2標(biāo)識(shí)）覆蓋較少，而d5 （圖4、5、6）腫瘤血管周細(xì)胞覆蓋顯著增加。從形態(tài)學(xué)初步分析，恩度能夠使腫瘤血管改進(jìn)，改進(jìn)最顯著是治療5天后。CD31+NG2CD31+NG2第13頁(yè)恩度聯(lián)合放療治療肺癌臨床研究第14頁(yè)恩度聯(lián)合放療確切療效：臨床研究證據(jù)第15頁(yè)恩度與同時(shí)化放療聯(lián)合治療III期NSCLC臨床試驗(yàn)Radiother Oncol. Feb;114(2):161-6.ClinicalTrials：NCT 01218594第16頁(yè)研究設(shè)計(jì)Radiother Oncol. Feb;114(2):161-6.第17頁(yè)入

6、組病人Radiother Oncol. Feb;114(2):161-6.入組患者 (n=48)男/女38/10年紀(jì)55(3572)PS 0/121/27體重=3度不良反應(yīng)：73.1%第37頁(yè)EP方案同時(shí)放化療研究結(jié)果EP同時(shí)放化療療效和副作用（%/月）起源NMSTny OS食管炎肺炎血液RTOG941059216-45-53SWOG0023571352y 5914318Schild234152y 40-HOG-USO20323.23y 27.117.2010IntGr013919422.25y 2023-41NPC950110016.34y 20.732548RTOG950483263y37

7、17054S1828129.53y39.518.812.638RTOG91067618.92y35532557Park5415.35y1611753SWOG901950155y1520032總結(jié)-第38頁(yè)RCT同時(shí)放化療 vs 同時(shí)放化療+恩度 CCRTCCRT+E CCRTCCRT+EMST15-35月34.7月 食管炎 3度11-53%11.9%2y-OS35-59%59.9% 肺炎 2度0-25%12.0%3y-OS27-39.5%47.7% 骨髓 3度10-57%44.8%MST和生存：到達(dá)或優(yōu)于高限嚴(yán)重毒副作用無(wú)顯著增加第39頁(yè)醫(yī)腫同時(shí)放化療 vs 同時(shí)放化療+恩度 CCRTCCRT

8、+E CCRTCCRT+EMST21月34.7月 食管炎 3度11.2%11.9%2y-OS42%59.9% 肺炎 2度22.7%12.0%3y-OS31.2%47.7% 骨髓 3度34.7%44.8%MST和生存：優(yōu)于本院CCRT高限嚴(yán)重毒副作用無(wú)顯著增加第40頁(yè)對(duì)比同時(shí)放化療 + 其它靶向藥品RTOG 0617 ,同時(shí)放化療+西妥昔單抗，147ptsRT(60/74Gy)+PC+C+鞏固PC聯(lián)合恩度毒副作用低，生存有一定優(yōu)勢(shì)不過(guò)需要注意兩個(gè)研究化療方案不一樣Lancet Oncol . 16: 187199 CCRTCCRT+CCCRT+EMST24月25月32.3月2y-OS50%48%57.4%毒副作用（3度）70%86%73.1%第41頁(yè)參加國(guó)際交流情況：世界肺癌大會(huì)（WCLC）：Oral：美國(guó)放射腫瘤年會(huì)（ASTRO）： Poster Discussion：美國(guó)放射腫瘤年會(huì)（ASTRO）：Poster：美國(guó)放射腫瘤年會(huì)（ASTRO）：Oral Best of ASTRO （BOA） Lancet-CSCO-CMT:中國(guó)原研專場(chǎng)：Oral第42頁(yè)總結(jié)和展望理論機(jī)制：恩度改進(jìn)血管微環(huán)境，克服腫瘤乏氧，含有放化