休克的中西醫(yī)治療進(jìn)展課件

1、休克的中西醫(yī)治療進(jìn)展太倉(cāng)中醫(yī)醫(yī)院急診陳曉勤 休克是以突然發(fā)生的全身低灌注導(dǎo)致廣泛細(xì)胞缺氧和重要器官功能障礙的一組急性臨床綜合征，是各種創(chuàng)傷和疾病的病理生理學(xué)“最終共同通路”1。由于引起休克的原因眾多，早期診斷困難。休克以其高發(fā)生率和高病死率成為威脅人類生命的醫(yī)學(xué)難題。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)休克的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入研究。休克的基礎(chǔ)是組織低灌注、缺氧和乳酸生成。缺氧的血管內(nèi)皮細(xì)胞使白細(xì)胞活化并與之結(jié)合，釋放直接損害物質(zhì)( 如蛋白酶) 和炎癥介質(zhì)，觸發(fā)瀑布樣失控性炎癥反應(yīng)和凝血過(guò)程2。某些炎癥介質(zhì)與細(xì)胞表面受體結(jié)合，活化核轉(zhuǎn)錄因子( NF-B) ，使一氧化氮( NO) 大量生成、血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管滲漏、微循環(huán)

2、障礙。 廣泛的細(xì)胞缺氧終致多器官衰竭2。在所有休克類型中，治療最困難、病死率最高的當(dāng)屬心源性休克和膿毒性休克。心源性休克是急性心肌梗死( AMI) 主要并發(fā)癥和首要死亡原因，其發(fā)生率為7% 10%，住院病死率80%以上3。感染所致的嚴(yán)重膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)病房( ICU) 患者首位死因，嚴(yán)重膿毒癥患者病死率從過(guò)去的28%上升到如今的50%4，5。人類為降低休克的病死率進(jìn)行著不懈的努力，中西醫(yī)在各自的領(lǐng)域都取得了一定的進(jìn)展。1.2 新型正性肌力藥 新型鈣增敏劑左西孟旦( Levosimendan) 心肌梗死后心肌抑頓促使休克發(fā)生，心肌細(xì)胞胞漿內(nèi)鈣超載是導(dǎo)致心肌抑頓的主要原因。心肌纖維的喪失使其對(duì)鈣的

3、敏感性降低。目前常用的正性肌力藥如多巴酚丁胺通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度增強(qiáng)心肌收縮力，但同時(shí)增加心肌氧耗。左西孟旦是一種新型的鈣增敏劑，通過(guò)與C 型肌鈣蛋白結(jié)合增加心肌對(duì)鈣的敏感性增加心肌收縮力，并不增加氧耗和心律失常。該藥還通過(guò)ATP 依賴性鉀通道( K-ATP) 開(kāi)放的特性擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和全身血管，并產(chǎn)生心臟保護(hù)作用8。近期，歐洲心臟學(xué)會(huì)推薦其用于成人急性失代償性心力衰竭的短期治療 B-型利鈉肽奈西立肽( Nesiritide) 奈西立肽是一重組B-型利鈉肽，2003 年批準(zhǔn)用于治療急性失代償性心力衰竭9。其治療機(jī)制包括擴(kuò)張動(dòng)靜脈血管、利尿、增加鈉排泄、抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系

4、統(tǒng)活性，降低肺毛細(xì)血管楔壓( PCWP) ，緩解心衰癥狀。常用于對(duì)其他血管擴(kuò)張藥、正性肌力藥和利尿藥無(wú)反應(yīng)或有心律失常危險(xiǎn)的心源性休克治療，其作用不依賴-腎上腺能傳導(dǎo)通路，對(duì)服用 受體阻滯藥的患者仍然有效9。由于腎功能狀態(tài)是決定心源性休克患者預(yù)后的重要因素，奈西立肽治療心源性休克的最終效果需進(jìn)一步評(píng)估。 內(nèi)皮素拮抗劑替唑生坦( Tezosentan) 內(nèi)皮素-1 是作用強(qiáng)的血管收縮劑，在缺血、高血壓、AMI 和心衰時(shí)釋放增多。替唑生坦為一雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，抑制內(nèi)皮素-1 的A 和B 受體，消除內(nèi)皮素-1 收縮血管、致心律失常和增加血管通透性的作用。研究發(fā)現(xiàn)替唑生坦能改善豬心臟順應(yīng)性10。顯

5、示替唑生坦療效與給藥劑量有關(guān): 1 25 mg /h 能改善血流動(dòng)力學(xué)，50 mg /h 能改善預(yù)后，100 mg /h 則使預(yù)后惡化11。1. 3 機(jī)械性輔助循環(huán)裝置 主動(dòng)脈內(nèi)囊反搏泵( IABP) 能減低心臟后負(fù)荷，增加冠狀動(dòng)脈血流、緩解心肌缺血和胸痛，使心源性休克患者住院病死率下降10%12。心室輔助裝置是重要的醫(yī)學(xué)進(jìn)展之一。早期研究認(rèn)為，心室輔助裝置并未改善休克結(jié)局1。近年的研究提示，它能夠?qū)o急血管重建失敗或不能立即進(jìn)行血管重建的嚴(yán)重泵衰竭患者提供長(zhǎng)期血流動(dòng)力學(xué)支持，為終末性心臟病患者等待移植贏得時(shí)間13。2. 2 早期目標(biāo)治療 最初6 h 積極目標(biāo)治療是關(guān)鍵。在心臟功能允許的情況下

6、，靜脈注射等滲晶體溶液20 30 mL /kg，30 min 以上，重復(fù)應(yīng)用，直至中心靜脈壓( CVP) 迅速達(dá)到8 12 mm Hg。如果CVP達(dá)標(biāo)后平均動(dòng)脈壓( MAP) 65 mm Hg，給予去甲腎上腺素或多巴胺，使MAP 達(dá)65 90 mm Hg。測(cè)定混合靜脈血氧飽和度( SVO2) ，如果SVO2 70%，給予正性肌力藥多巴酚丁胺，必要時(shí)輸血，維持血細(xì)胞比容( Hct) 30%。單中心前瞻性研究證實(shí)，早期目標(biāo)治療較標(biāo)準(zhǔn)治療能降低嚴(yán)重膿毒癥患者急性生理功能和慢性健康評(píng)分( APACHE) 評(píng)分和病死率。2. 4 活化蛋白C( APC) APC 是一種內(nèi)源性抗凝物質(zhì)，能抑制V 因子和因子

7、，抑制中性粒細(xì)胞釋放E-選擇素和細(xì)胞因子，具有抗炎特性。大規(guī)模研究證實(shí)，重組人活化蛋白C( rhAPC) 干擾膿毒癥患者促炎癥和促凝血環(huán)境，抑制內(nèi)皮細(xì)胞活化和凋亡，是腫瘤壞死因子的抑制物。2001 年完成的一項(xiàng)包括11 個(gè)國(guó)家、164 個(gè)醫(yī)療中心同時(shí)進(jìn)行雙盲、隨機(jī)、對(duì)照研究( 1 690 例) 顯示，rhAPC 24 g /( kgh) 連續(xù)輸入96h，28 天病死率明顯低于對(duì)照組( 24. 7% 和30. 8%) ，受損的心血管和肺功能可更迅速恢復(fù)，顯著降低器官衰竭評(píng)分值。證實(shí)APACHE評(píng)分 25 分的患者rhAPC 治療獲益17。當(dāng)年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)rhAPC 上市，并限定該藥物只能用于A

8、PACHE評(píng)分25 分并有生命危險(xiǎn)的高?；颊?。2. 5 拮抗或清除細(xì)菌代謝產(chǎn)物和炎癥介質(zhì) 內(nèi)毒素誘導(dǎo)體內(nèi)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和失控性釋放在膿毒癥和膿毒性休克的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，阻斷炎癥反應(yīng)過(guò)程某個(gè)環(huán)節(jié)，成為人們尋找治療膿毒癥新出路的研究熱點(diǎn)。抗內(nèi)毒素血清或抗體如J5 抗內(nèi)毒素血清、鼠源性IgM 單抗E5、人源性IgM 單抗HA-1A 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和初步臨床試驗(yàn)中呈現(xiàn)明顯的保護(hù)作用，但隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床研究不能復(fù)制出保護(hù)性效果，甚或增加病死率19。 殺菌性通透性增強(qiáng)蛋白，是一種存在于人中性粒細(xì)胞嗜天青顆粒中，能中和內(nèi)毒素的內(nèi)源性粒細(xì)胞蛋白質(zhì)，與細(xì)菌脂多糖( LPS) 的類脂A 具有高度親和力19。

9、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外研究證實(shí)其有阻斷內(nèi)毒性生物活性和降低循環(huán)中內(nèi)毒素水平的作用。但在臨床研究中并未獲得預(yù)期的治療效果。同樣，可溶性細(xì)胞因子受體拮抗劑或抗細(xì)胞因子抗體如腫瘤壞死因子受體-Fc 融合蛋白( TNFR-Fc 融合蛋白) 、IL-1 受體拮抗劑、抗TNF- 抗體、抗IL-6 抗體等拮抗細(xì)胞因子在動(dòng)物模型取得令人鼓舞的效果，臨床研究仍未證明能降低病死率20。人們針對(duì)內(nèi)毒素、TNF、IL-1 等多種致炎因子抗體已進(jìn)行了10 多年的研究，迄今尚無(wú)一種能夠通過(guò)期臨床試驗(yàn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成功與臨床治療失敗的結(jié)果，暴露了人們對(duì)膿毒性休克復(fù)雜機(jī)制認(rèn)識(shí)的局限性和片面性。單一的抗內(nèi)毒素抗體、抗TNF 抗體、IL-1

10、 受體拮抗體等治療并不能有效地終止炎癥反應(yīng)過(guò)程，改善預(yù)后。 血液透析和濾過(guò)技術(shù)最初用于衰竭腎臟的替代治療，后來(lái)發(fā)現(xiàn)血液凈化治療可清除血液內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子等可溶性小分子物質(zhì)。人們對(duì)血液凈化治療膿毒癥曾寄予厚望，并對(duì)血液凈化的方式、材料與療效的關(guān)系進(jìn)行多方探討。但多年實(shí)驗(yàn)研究與臨床實(shí)踐結(jié)果顯示，血液凈化確實(shí)在清除炎癥因子、減輕急性期炎癥反應(yīng)、改善器官功能方面有一定效果，但不能明顯降低嚴(yán)重膿毒癥患者的病死率。目前無(wú)腎衰的膿毒癥患者連續(xù)血液透析和濾過(guò)治療必要性不被認(rèn)可。中醫(yī)藥治療進(jìn)展1 辨證施治 中醫(yī)學(xué)將休克歸屬于“厥證”、“脫證”范疇。但休克不同于單純的厥、脫證，而是指邪毒或內(nèi)傷臟氣或亡津

11、失血所致的氣血逆亂、正氣耗脫的一類病癥，其病機(jī)有邪氣閉阻和正氣耗脫兩方面，具有虛實(shí)夾雜、以虛為主的特點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)根據(jù)臨床表現(xiàn)又將厥證分為熱厥和寒厥，將脫證分為氣脫和血脫，并制定相應(yīng)的治法，形成相應(yīng)的驗(yàn)方。熱厥: 表現(xiàn)身熱頭痛、口干舌燥、煩渴、大便燥結(jié)、脈沉滑數(shù)、舌紅苔黃燥等，與革蘭氏陽(yáng)性菌所致的膿毒性休克相符。治療以清內(nèi)熱、宣陽(yáng)氣、和陰陽(yáng)為主，用白虎清熱湯治療。對(duì)腹?jié)M硬痛拒按、大便秘結(jié)者，給予大承氣湯，瀉下熱結(jié)。寒厥: 以肢體厥冷、出冷汗、唇甲青紫、精神萎靡、舌淡苔滑、脈沉微細(xì)欲絕為主要特點(diǎn)，是一種陰寒內(nèi)盛、陽(yáng)氣衰敗的全身虛寒性急危重癥。治法為回陽(yáng)救逆，驗(yàn)方有四逆湯加味，也可靜脈輸注參附注射液。

12、2 中藥抗休克機(jī)制研究和新型中藥制劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)用 中醫(yī)學(xué)對(duì)休克的治療并未止于辨證施治的臨床經(jīng)驗(yàn)層面，近年來(lái)，基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于休克的發(fā)病機(jī)制，借助現(xiàn)代科技手段對(duì)中藥作用靶點(diǎn)和療效進(jìn)行了廣泛而深入的研究，為辨證施治尋找物質(zhì)證據(jù)和理論基礎(chǔ)。許多新的中藥制劑應(yīng)運(yùn)而生，許多單方藥和組方藥具有多靶點(diǎn)治療休克的作用。 參麥注射液具有強(qiáng)心甙樣作用，能增加心肌收縮力; 可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抑制血小板聚集及內(nèi)源性和外源性凝血功能，促進(jìn)纖溶功能，改善血液循環(huán); 對(duì)抗自由基，保護(hù)缺血心肌。參麥注射液廣泛用于以心源性休克為代表的冷休克治療21。 血必凈注射液是我國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救醫(yī)學(xué)奠基人王今達(dá)教授在菌、毒、炎并治理論指導(dǎo)下，

13、在經(jīng)典古方血府逐瘀湯基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)40 多年的科學(xué)實(shí)踐研制而成的注射制劑。主要成分有赤芍、川芎、丹參、紅花、當(dāng)歸等，具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、潰散邪毒作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血必凈可有效拮抗細(xì)菌毒素、降低血中內(nèi)毒素水平、調(diào)節(jié)免疫及炎癥介質(zhì)、改善循環(huán)、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等22。臨床研究也發(fā)現(xiàn)血必凈能明顯降低外周血降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞水平。現(xiàn)已廣泛用于膿毒癥和MODS 治療23。1 辨證與辨病相結(jié)合 中醫(yī)診療重視患者的臨床表現(xiàn)和主觀感受，西方醫(yī)學(xué)注重發(fā)病機(jī)制和病理變化的研究。病證結(jié)合的診斷方法既體現(xiàn)了中醫(yī)“以人為本”的診療思想，同時(shí)要求醫(yī)者在重視證的同時(shí)對(duì)疾病本身要有足夠的重視，重視疾病對(duì)人體的影響，用科學(xué)客觀的方法解釋中醫(yī)的證候及其變化規(guī)律。西醫(yī)明確的作用機(jī)制、