液體制劑LiquidDosageForms混懸劑（suspensions）基本理論和制備工藝

1、1液體制劑 Liquid Dosage Forms 混懸劑（suspensions）基本理論和制備工藝2內容提要基本理論處方組成制備工藝質量要求？主藥分散介質附加劑穩(wěn)定性理論 /流變學基礎 晶型轉變、晶體生長 電位 穩(wěn)定劑 介質等 增溶 矯味 著色 防腐 穩(wěn) 定 劑？ 機械分散 凝聚法粒度大小、粘度適宜；沉降慢、不結塊、均勻分散3內容提要概述物理穩(wěn)定性穩(wěn)定劑：助懸劑、潤濕劑制備質量評價4 難溶性藥物 分散介質 液體制劑-混懸劑 固體微粒 粗分散系 非均相 熱力學不穩(wěn)定體系混懸劑（Suspensions） 微粒10m一 概 述 水植物油5適宜制備混懸劑的藥物：難溶性藥物制成液體制劑；藥物的劑量超

2、過了溶解度而不能以溶液劑形式應用；兩種溶液混合 藥物溶解度降低析出固體藥物；緩釋作用 注意：毒劇藥/劑量小的藥物 不宜制成混懸劑混懸劑(suspensions)一 概 述6混懸劑質量要求藥物化學性質穩(wěn)定 使用/貯存期間含量應符合要求；物理性質：粒子沉降速度應很慢； 沉降后不結塊，輕搖后迅速均勻分散；微粒大?。焊鶕猛静煌胁煌笳扯冗m宜；外用混懸劑-易于涂布 Suspensions一 概 述7干混懸劑： 粉末狀/顆粒狀 + 加水分散8化學穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性沉降與聚結生物學穩(wěn)定性 混懸劑二. 穩(wěn)定性 (Stability) 混懸粒子的沉降速度 微粒的荷電與水化 絮凝與反絮凝 結晶增長與轉型 分散

3、相的濃度和溫度 混懸劑 Suspensions二. 穩(wěn)定性 (Stability) 混懸劑藥物微粒分散度大，表面自由能高 -聚結 重力作用 - 沉降9 沉降 - 微粒受重力作用產生沉降 沉降速度 - Stokes定律： V = 2r2(1-2)g / 9 式中： V-沉降速度 r-微粒半徑 1 /2 -微粒/介質 密度； g -重力加速度； -介質的粘度混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions增加混懸劑動力學穩(wěn)定性方法：減小微粒半 徑r減小微粒分散介質 間密度差增加介質粘度Stability Suspensions混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions

4、10減小微粒半 徑 在一定條件下，r值減小至1/2，V 1/4， 增加混懸劑動力學穩(wěn)定性-降低沉降速度混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions灰黃霉素微粒：1 - 70%甘油粘度防止沉降增加介質粘度減小微粒分散介質密度差增加微粒親水性理論上降低(1-2)近于零可獲得最小V值，但實際上很難做到 加入高分子助懸劑11 微粒的荷電與水化電勢藥物解離/吸附帶電阻止聚結水化膜混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions12 吸附層：由吸附的帶電離子和反離子構成 擴散層：由少數擴散到溶液中的反離構成 雙電層(electric double layer) -擴散雙電層，即

5、帶相反電荷的吸附層和擴散層 -電勢(zeta-potential)-雙電層之間電位差 +-13雙電層結構 加入電解質：可改變雙電層 構造/厚度 絮凝-+-+14 絮凝與反絮凝 絮凝(flocculation)： 混懸微粒形成絮狀疏松聚集體的過程 -加入的電解質稱為絮凝劑 控制-電勢2025mV-產生絮凝作用 反絮凝( deflocculation) ：向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程 -加入的電解質稱為反絮凝劑 混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions15絮凝與反絮凝混懸劑的沉降性質性質絮凝混懸劑反絮凝混懸劑沉降速度快慢上清液清濁沉降物容積大小

6、沉降物的性質微粒保留完整的結構，多孔，容易再分散沉降物結塊，微粒間無孔隙，不易再分散16微粒間的相互作用（DLVO理論） + B 位 能 P（最低值) -VR（靜電斥力）VA（范德華力）VT（總位能）m粒子間距混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions微粒穩(wěn)定性： 微粒荷電-靜電斥力 微粒間-范德華引力 S點：引力稍大于斥力-最佳距離 -絮凝狀態(tài)微粒間距離斥力達到最大- 非絮凝狀態(tài)強烈吸引-微粒結餅17 微粒增大和晶型轉化 微粒增大混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions微粒大小與數量不斷在變化 -加入抑制劑，阻止結晶的溶解和增長18Ostwald Fre

7、undlich方程式lgS2S1=2RT（1/r2 - 1/r1）式中，S1-半徑為r1的藥物粒子的溶解度； S2-半徑為r2的藥物粒子的溶解度； -固體溶質與溶劑間的表面張力； -固體藥物的密度 M-分子量； R-氣體常數； T-絕對溫度?；鞈覄?物理穩(wěn)定性 /微粒增大和晶型轉化Stability Suspensionsr2 r1,S2S119無味氯霉素A型B型（有效）無定型（有效）80以上熱融后緩慢冷卻熱融后快速冷卻（無效） 晶型轉化Stability Suspensions混懸劑-物理穩(wěn)定性 /微粒增大和晶型轉化20 濃度與溫度的影響 分散相濃度增加，穩(wěn)定性下降 微粒碰撞加劇，促進聚集

8、溫度升高 介質粘度降低，加速沉降 易引起結晶長大、晶型轉變 混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions21微粒粒徑及其粒度分布：分布范圍愈窄愈好；混懸劑中加入適量的親水膠（如阿拉伯膠、甲基纖維素等）或表面活性劑（如聚山梨酯80等），能夠延緩或防止微粒增大 -無味氯霉素混懸劑中Tw80 -增加穩(wěn)定性多晶型藥物： 晶型轉化 混懸劑-物理穩(wěn)定性 Suspensions22三、混懸劑的穩(wěn)定劑（1）助懸劑（2）潤濕劑（3）絮凝劑和反絮凝劑 混懸劑 -穩(wěn)定劑23助懸劑（suspending agents） 助懸劑-增加分散介質的粘度，降低微粒的沉降速度； -增加微粒親水性低分子助懸劑 （

9、甘油、糖漿等）高分子助懸劑 （天然：阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸鈉等；合成或半合成：甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等）硅酸類 （硅藻土、硅酸鋁、硅酸鎂鋁）觸變膠 2%硬酯酸鋁在植物油中、六偏磷酸鈉 與檸檬酸鈉（1:0.81.2)溶液三、混懸劑的穩(wěn)定劑恒溫條件下- 凝膠轉變成溶膠 常用助懸劑？24潤濕劑 固-氣兩相結合狀態(tài) 固-液兩相結合狀態(tài)潤濕劑三、混懸劑的穩(wěn)定劑(humectants/wetting agents)疏水性藥物被水潤濕 表面活性劑類 溶劑類 25 表面活性劑類常用潤濕劑HLB值：711常用潤濕劑：聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、 聚氧乙烯蓖麻油類、磷脂類、泊洛沙姆等用量

10、： 0.05%0.5% 三、混懸劑的穩(wěn)定劑（2）潤濕劑 (wetting agents) 溶劑類常用乙醇、甘油等 -滲入疏松粉末聚集體中，置換微粒表面和空隙中的空氣，使微粒潤濕26（3）絮凝劑(flocculating agent)/ 反絮凝劑(deflocculating agent)同一種電解質-用量不同-絮凝劑/反絮凝劑常用絮凝劑/反絮凝劑： 枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽 酒石酸鹽、酒石酸氫鹽 磷酸鹽及氯化物(AlCl3)等 電位：2025mv 絮凝 5065mv 反絮凝三、混懸劑的穩(wěn)定劑27三、混懸劑穩(wěn)定劑其它附加劑pH調節(jié)劑防腐劑矯味劑著色劑28基本理論處方組成制備工藝質量評價混懸劑主藥分散

11、介質附加劑穩(wěn)定性理論 晶型轉變、晶體生長 電位 穩(wěn)定劑、介質等流變學基礎 矯味 著色 防腐 穩(wěn)定劑 助懸劑 潤濕劑 絮凝劑與反絮凝劑29復方硫磺洗劑 R 1 : 沉降硫磺 30g 硫酸鋅 30g 樟腦醑 250ml 羧甲基纖維素鈉 5g 甘油 100ml 4尼泊金乙酯溶液 4ml 蒸餾水 適量 共制成 1000ml主藥主藥主藥助懸劑潤濕劑防腐劑 混懸劑處方30復方次碳酸鉍混懸液 R2 : 次碳酸鉍 50g 顛茄酊 30ml 樟腦醑 250ml 西黃蓍膠 10g 甘油 100ml 橙皮糖漿 200ml 蒸餾水 適量 制成 1000ml 混懸劑處方31四、混懸劑的制備混懸劑的制備工藝 1. 分散法

12、 2. 凝聚法 （1）物理凝聚法 （2）化學凝聚法321. 分散法將粗顆粒藥物 粉碎 符合要求的微粒，分散于分散介質中根據藥物的親水性、硬度等選用不同方法四、混懸劑的制備33加液研磨干磨微?？蛇_到0.15m微粒只能達550m蒸餾水、糖漿、甘油、液體石蠟親水性藥物：氧化鋅、爐甘石、堿式硝酸鉍、堿式碳酸鉍、碳酸鈣、碳酸鎂、磺胺類等四、混懸劑的制備34硫磺、無味氯霉素潤濕劑其它液體研磨疏水性藥物：均勻混懸劑四、混懸劑的制備1. 分散法35硬/質重藥物“水飛法”上層液體靜置 收集沉淀物混懸細+大量水靜置藥物+適量的水反復下層粗?；鞈覄┧?、混懸劑的制備1. 分散法研磨362. 凝聚法物理凝聚： 將分子/

13、離子分散藥物溶液加入另一分散介質中凝聚成混懸液醋酸可的松1份二甲基甲酰胺3份（60）溶解10以下蒸餾水20份劇烈攪拌過濾溶液混懸混懸劑微粒四、混懸劑制備凝聚372. 凝聚法化學凝聚：用化學反應將兩種藥物生成難溶性藥物微粒，再混懸于分散介質中磺胺嘧啶水混懸液氫氧化鈉溶液溶解枸櫞酸鈉與枸櫞酸溶液不斷攪拌糖漿、尼泊金乙醇液、水溶液搖勻混懸劑微粒四、混懸劑制備38五、混懸劑的質量評定（1）微粒大?。?）沉降體積比（3）絮凝度（4）重新分散性（5）電位（6）流變學特性39（1）微粒大小與分布 質量、穩(wěn)定性；藥效、生物利用度測定方法： 顯微鏡法 庫爾特計數法 濁度法 光散射法 漫反射法五、混懸劑的質量評定

14、40 H0-混懸物的開始高度 H-混懸物的最終高度F值：01，F值愈大，沉降物高度愈接近混懸劑高度，混懸劑愈穩(wěn)定口服混懸劑（包括干混懸劑）沉降體積比應不低于F= =VV0HH0（2）沉降體積比(sedimentation ratio)五、混懸劑質量評定41沉降曲線將一組混懸劑置相同直徑的量器中，定時測定沉降物高度H，以H/H0 對測定時間t作圖，得沉降曲線.曲線的斜率愈大，其沉降速度愈快；曲線的斜率接近于零，其沉降速度最小，混懸劑穩(wěn)定。-用于篩選處方/評價穩(wěn)定劑效果五、混懸劑的質量評定42（3）絮凝度 (flocculation value) -絮凝劑對穩(wěn)定性的參數式中，F-絮凝混懸劑的沉降容

15、積比 F-非絮凝混懸劑沉降容積比 -由絮凝引起的沉降物容積增加的倍數，值愈大， 說明混懸劑絮凝效果好，混懸劑愈穩(wěn)定。 = = =FFV/V0V/ V0VV五、混懸劑質量評定43（4）重新分散試驗混懸劑貯存后經振搖，沉降物應重新分散 -保證服用時的均勻性和分劑量的準確性測定方法： 一定量混懸液離心-沉降-重新分散五、混懸劑的質量評定44（5）電位測定 = 4VE顯微電泳儀或電位測定儀 介電常數 E外加電場強度（V/cm） 混懸劑的粘度(p) V微粒電泳速度(cm/s)電位25mV以下-呈絮凝狀態(tài)電位為5060mV時，呈反絮凝狀態(tài)五、混懸劑的質量評定45（6）流變學測定測定混懸液的流動曲線（一般用

16、旋轉粘度計），評價混懸液流變性質觸變流動、塑性流動和假塑性流動五、混懸劑的質量評定46流變性Rheological property 外力作用下物質所具有的流動和變形的性能流變學研究對象： 具有的流動和變形的物質 -乳劑、混懸劑 -粘性流動 -軟膏、硬膏等半固體制劑-塑性流動概述 ：研究物體變形和流動的科學流變學基礎 Rheology p112固體-變形，液體-流動47概述 變形： 對物體施加壓力時，形狀、體積發(fā)生變化彈性：物體在外力作用下變形，解除后 恢復原來狀態(tài)可逆變性-彈性變形；不可逆-塑性變形流動：液體的主要性質，非可逆變形 流動粘性（液體在外力作用下質點間相對運動的阻力）流變學基礎

17、Rheology p11248剪切應力S, shearing force/剪切速度D, rate of shear 流體流動時由于阻力產生速度梯度（剪切速率D）：流動較慢的液層阻 滯著流動較快液層的運動；各液層間產生相對運動的外力-剪切力F 單位液層面積上的作用力-剪切應力S=F/A剪切應力S、剪切速率D-體系流變性質的基本參數 S = D 理性液體當以剪切力F施加到液體時，液體以一定速度流動： 49牛頓流動非牛頓流動 塑性流動假塑性流動脹性流動假粘性流變性質根據流動和變形的形式不同，將流體流型分二類：50 實驗證明，純液體和多數低分子溶液在層流條件下的剪切應力S與剪切速度D成正比，遵循該法則

18、的液體為牛頓流體(Newtonian fluid)牛頓粘度定律(Newtonian equation)： 粘度是一個常數與剪切速度無關 （甘油、水） 牛頓流體D = S / D與S呈線性關系且通過原點51 塑性流體 切變應力增加至S0,物體開始流動塑性流動(plastic flow)曲線不經過原點屈服值S0(yield value) -使物體開始流動時的最小剪切應力S0；超過S0，DS呈線性關系如：高濃度乳劑、混懸劑、單糖漿產生原因-靜止時微粒聚集成網狀，S大于S0時，網狀結構破壞非牛頓流體切變速度和切變應力的變化規(guī)律-流動曲線52 假塑性流動(pseudoplastic flow) 隨著S值的增大粘度下降 鏈狀高分子：甲基纖維素等高分子溶液 隨著S值增加，高分子長軸有