ACEI在慢性心力衰竭中的應(yīng)用課件

1、ACEI在慢性心力衰竭中的應(yīng)用江門市中心醫(yī)院中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院 張高星心力衰竭是由于任何原因的初始心肌損傷（心肌梗死、血液動(dòng)力負(fù)荷過重、炎癥）引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化最后導(dǎo)致心室射血/充盈功能低下美國(guó)心衰分期A期有明確的發(fā)生心力衰竭危險(xiǎn)因素的病人，例如冠心病、高血壓、糖尿病而無左心室功能受損、心肌肥厚及各房室腔幾何構(gòu)型的改變者。B期無心衰癥狀但有左室肥厚或功能受損證據(jù)者C期現(xiàn)在或過去曾有過心衰癥狀且有器質(zhì)性心臟疾病者。D期癥狀反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重心衰患者階段A （ Stage A） 心衰的高危人群( at high risk for HF) 目前尚無心臟的結(jié)構(gòu)或功能性異常 也無任何心衰的癥狀和/或

2、體癥 如: 高血壓病、冠心病、糖尿病、 肥胖、代謝綜合癥 是前心衰 ( pre-HF ) 階段 心衰是可以預(yù)防的 控制高血壓和糖尿病可使新發(fā)心衰的危險(xiǎn)性 分別降低約 50%56% 有多重危險(xiǎn)因素者，可考慮應(yīng)用 ACE抑制劑（IIa類A） 階段B （Stage B） 前臨床心衰階段 (Pre-clinical HF) 患者已發(fā)展成器質(zhì)性、結(jié)構(gòu)性心臟病 但從無心衰的的癥狀和/或體癥 例如：左室肥厚、左室擴(kuò)張、收縮力低下； 無癥狀性心瓣膜病；以往有心肌梗死史者 ACE抑制劑（ARB）、-受體阻滯劑 也可應(yīng)用于射血功能低下的患者， 不論有、無心肌梗死史 Patients have the most t

3、o lose - Cardiac remodeling : is a progressive, self-perpetuating process 患者有基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)性心臟病 以往或目前有心衰的癥狀和/或體癥； 如呼吸困難、無力、液體潴留 常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用用利尿劑、ACE抑制劑、-阻滯劑 改善癥狀加用洋地黃階段C （ Stage C ） 階段D （ Stage D ） 即難治性心衰需特殊干預(yù)者 患者有進(jìn)行性結(jié)構(gòu)性心臟病 雖經(jīng)強(qiáng)力的內(nèi)科治療，但休息時(shí)仍有癥狀 以及需要特殊干預(yù)的患者 所有 Stage A、B、C 的措施，包括ACEI 可應(yīng)用以下手段：心室輔助裝置；心臟移植； 間歇性靜脈滴注正性肌力藥以

4、緩解癥狀 如果腎功能不全嚴(yán)重,水腫又變成難治性, 可應(yīng)用超濾法或血液透析 175018001850190019502000Digitalis(William Withering, 1785)飲食(Walter Kempner, 1939)60年代初 利尿劑70-80年代 血管擴(kuò)張劑 非洋地黃正性肌力藥物1987 ACEI1995 受體阻滯劑1999 醛固酮拮抗劑2003 血管緊張素受體-1(AT-1) 拮抗劑神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療血流動(dòng)力學(xué)治療 心衰治療決策的演變 90年代2001 -修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì) 阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活和 心肌重塑之間的惡性循環(huán)治療的關(guān)鍵 心衰治療概念的根

5、本性轉(zhuǎn)變： 從短期的、血液動(dòng)力學(xué)/ 藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)變?yōu)?長(zhǎng)期的、修復(fù)性策略、目的是有利地 改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì) 阻滯腎素血管緊張素系統(tǒng)的五種方式受體阻滯劑腎素抑制劑ACE抑制劑ARBALD Ant.巴西穴居毒蛇 “Bothrops jararaca”ACEI的研究和發(fā)展-心血管疾病治療領(lǐng)域的一個(gè)傳奇故事1960-70s：神經(jīng)體液因素的激活一度被誤認(rèn)為左室（ LV ）功能異?；颊叽婊畹目赡軝C(jī)制，隨后證實(shí)腎素-血管緊張素（RA）系統(tǒng)的抑制才能使之受益1977年：施貴寶公司科學(xué)家Ondetti根據(jù)ACE底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)推測(cè)設(shè)計(jì)出ACE的活性部位模型1981年, 全球第一個(gè)ACEI開博通上市并用于治療

6、高血壓80年代早期ACEI擴(kuò)展到對(duì)慢性心力衰竭（CHF）的治療80年代末與90年代初,證實(shí)ACEI改善左室重構(gòu)，提高左室功能不全患者的生存率90年代, 進(jìn)一步證實(shí)梗死后早期應(yīng)用ACEI有效改善臨床轉(zhuǎn)歸晚近的研究表明ACEI對(duì)大范圍的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益Khalil ME. JACC 2001;37(7):1757-64 1987年應(yīng)用ACE抑制劑治療心力衰竭的臨床試驗(yàn) CONSENSUS 不同于以往應(yīng)用正性肌力藥 和血管擴(kuò)張劑治療心衰的試驗(yàn)- 成功地降低了心衰的 死亡率27%ACEI與心力衰竭 是第一類藥物證明能降低心衰的死亡率 是心衰治療的基石Cornerstone (

7、 E. Braunwald M. Bristow 1991,2000 ) ACE 抑制劑 從此- 心肌重構(gòu)的概念 心衰治療決策的根本性轉(zhuǎn)變 神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑 開拓了生物學(xué)治療的新紀(jì)元 2001- 中國(guó)- ACC/AHA-ESC 心力衰竭指南和建議ACEI與心力衰竭大量證據(jù)表明ACEI對(duì)心衰益處明顯 迄今為止，已有39個(gè)應(yīng)用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗(yàn) （包括8308例心力衰竭患者） 所有39項(xiàng)試驗(yàn)均證實(shí)，在利尿劑基礎(chǔ)上加用ACEI， 均能改善臨床癥狀，對(duì)輕、中、重度心力衰竭均有效， 使死亡的危險(xiǎn)性平均下降24(95%可信限1333%) 亞組分析進(jìn)一步表明，ACE抑制劑能延緩心肌重構(gòu)， 防止心

8、室擴(kuò)大的發(fā)展，包括無癥狀心力衰竭患者 這些臨床試驗(yàn)奠定了ACE抑制劑作為 心力衰竭治療的基石和首選藥物的地位 慢性收縮性心力衰竭治療建議Chin J Cardiol , January 2002,Vol. 30 No. 139項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示了ACEI對(duì)心衰的顯著益處ACEI組降低24 P0.001 ACEI降低35 P 0.001因心力衰竭 住院或死亡總死亡率JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6 ACEI治療心衰的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)試驗(yàn)(發(fā)表年份）入選標(biāo)準(zhǔn) 病例數(shù) 隨訪時(shí)間主要終點(diǎn)CONSENSUSNYHA IV 253 提前結(jié)束死亡率 27% (1987

9、) 證實(shí)了ACEI是嚴(yán)重心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥SOLVD NYHA II-III 2569 41.4 月因心衰死亡(1991)EF 35% 和住院 26% 證實(shí)了ACEI是輕、中度心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥V-HeFT II NYHA II-III 804 60月 與肼屈嗪-硝酸 EF 10萬例的臨床試驗(yàn)證實(shí)了ACE-I對(duì) 心肌梗死患者的益處SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析年00.050.10.150.20.250.301230.350.44ACEI安慰劑Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581OR: 0.74 (0.660.83)ACE-I:

10、 702/2995 (23.4%)安慰劑: 866/2971 (29.1%)ACEI可以使高危心梗的總死亡率降低26%總死亡率*OR (95% CI)Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581因心衰再次住院n =460n =355(0.63 0.85)0.73*n =324n =391(0.69 0.95)0.80*安慰劑 (n = 2971)ACEI (n = 2995)心血管死亡/心肌梗死/因心衰再次住院010203040n =1049n =1244(0.67 0.83)0.75*心肌梗死復(fù)發(fā)ACEI降低心血管死亡和主要心血管事件危險(xiǎn)25%死亡

11、及主要心血管事件發(fā)生率(%)SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析*: OR(odd Ratio)ACEI的臨床實(shí)踐 ACEI 適應(yīng)證 全部階段 A、B、C、D 患者 目前尚無心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常、 但有心力衰竭高發(fā)危險(xiǎn)的患者- 階段A （IIa A） 階段B、C、D（I A） 全部 NYHA I、II、III、IV 級(jí)患者（ I A） 所有慢性收縮性心力衰竭患者； 包括無癥狀的左室收縮功能異常患者 都必須使用ACEI，而且需要無限期地終生使用 除非有禁忌證或不能耐受ACC/AHA 心衰指南-2005 ACEI用于心力衰竭 患者特征和適應(yīng)證 推薦類別 證據(jù) 水平 所有LVEF降低的有癥

12、狀心衰患者 （心功能級(jí)） A 心肌梗死后左室收縮功能異常 （有或無心力衰竭癥狀） A 左室收縮功能異常但無心衰癥狀 亦無心肌梗死病史 A 有心力衰竭高發(fā)危險(xiǎn)的患者 a A 舒張性心力衰竭 a C ESC-ACEI Consensus 2004血管緊張素II導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂的機(jī)制氧化應(yīng)激內(nèi)皮功能紊亂內(nèi)皮素兒茶酚胺 NO 局部介質(zhì)生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子基質(zhì)蛋白質(zhì)水解 炎癥VCAM/ICAM細(xì)胞因子PAI-1, 血小板聚集, 組織因子血管收縮血栓形成炎癥反應(yīng)斑塊破裂血管損傷與重塑臨床事件Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052. 組織ACE, Ang IIGFR蛋白

13、尿醛固酮釋放腎小球硬化血管緊張素 II與終末器官損害之間的關(guān)系A(chǔ)dapted from Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S19S24; Booz GW, Baker KM. Heart Fail Rev. 1998

14、;3:125130; Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999: 16821704; Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.AII AT1 receptor動(dòng)脈粥樣硬化血管收縮血管增生內(nèi)皮功能紊亂左心室肥厚纖維化重構(gòu)細(xì)胞凋亡卒中死亡高

15、血壓心肌梗死心衰腎衰緩激肽-NO/PGI2對(duì)內(nèi)皮功能的作用是ACEI發(fā)揮作用的第二大主要機(jī)制ACEI減少BK降解、NO/PGI2釋放、血管擴(kuò)張、BPNO/PGI2是內(nèi)皮功能的重要調(diào)節(jié)因子，ACEI通過改善內(nèi)皮功能帶來更多治療益處Ang(1-7)Ang(1-7)是RAS系統(tǒng)的活性成分之一，可由AngI、AngII或Ang(1-9)生成；起作用為AngII的反向調(diào)節(jié)激素，抑制后者的加壓、增殖及促血管生成的作用長(zhǎng)期使用RAS阻斷劑可使Ang(1-7)濃度增加5-50倍，與其受體結(jié)合促進(jìn)NO/PGI2（抗凝血的內(nèi)皮調(diào)節(jié)因子）的合成與釋放Ang(1-9)Ang(1-9)是目前了解較少的RAS系統(tǒng)的成分之

16、一，目前認(rèn)為是無活性肽；最近發(fā)現(xiàn)其可由AngI經(jīng)由一種新發(fā)現(xiàn)的酶ACE2催化生成；與Ang(1-7)類似， Ang(1-9)亦可增加NO的釋放有趣的是，只有在給予ACEI后， 才能在大鼠的血漿和腎臟中發(fā)現(xiàn)Ang(1-9)對(duì)RAS和KKS的新認(rèn)識(shí)Ferrario CM, Strawn WB. Am J Cardiol 2006;98:121-128緩激肽無活性肽ACENEPACE2ACEACEAT1-RAT2-RACE2血管緊張素原血管緊張素I 血管緊張素 AT(1-7)RMas-R血管收縮 醛固酮分泌 促纖維化 增殖 氧化應(yīng)激 炎癥反應(yīng)抗增殖效應(yīng)血管緊張素- (1-7) 血管緊張素- (1-5

17、) 血管舒張、尿鈉排泄、抗增殖效應(yīng)、抗血栓形成、抗纖維化血管緊張素- (1-9) 腎素腦啡肽酶 組織親和力ACEI在活體內(nèi)對(duì)組織ACE的抑制功能取決于:抑制物的組織親和力抑制物的游離濃度, 取決于ACEI從組織中釋放和從血液中清除的動(dòng)態(tài)平衡。 影響組織游離物濃度的關(guān)鍵因素是劑量、生物利用度，血漿半衰期、組織穿透力和組織貯留力。生物利用度和血漿半衰期可以簡(jiǎn)單的由選擇正確的初始藥物劑量決定。歐美專家ACEI共識(shí)The ACE inhibitors currently number more than a dozen different agents worldwide. The mechanism

18、 of action of the ACE inhibitors is the same, ie, competitive inhibition of ACE. Nevertheless, individual ACE inhibitors have unique pharmacokinetic properties that may result in differential clinical effects. The most important property, perhaps, is the strength of binding affinity to tissue ACE.Vi

19、ctor J. Dzau et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20L 現(xiàn)在臨床上使用的ACEI有一打之多.每個(gè)ACEI均具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性,這會(huì)產(chǎn)生不同的臨床療效,而對(duì)臨床療效起決定作用的最重要的特性可能是ACEI對(duì)組織ACE親和力的高低。 高危心血管患者 關(guān)于ACEI類效應(yīng)的研究 Hebert PL, Mary Ann McLaughlin, Anuradha Lala, Presented on ASH, Mar. 2007目的：分析不同的ACEI藥物是否對(duì)高危心血管疾病患者有同樣的益處。采用 HOPE研究的排除標(biāo)準(zhǔn)患者按使用的藥物（指定）歸入各

20、組終點(diǎn)：全因死亡率或中風(fēng)和心梗的住院率 (與HOPE相似 )高危心血管患者 關(guān)于ACEI類效應(yīng)的研究 共10,959名符合HOPE的入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，且初始治療藥物為:Ramipril 2,243例 Enalapril 4,408例Benazepril 2,839例Captopril 1,469例Ramipril 組作為對(duì)照組研究方案啟 示并非所有的ACEI都有與HOPE研究結(jié)果相似的益處。在靶器官保護(hù)方面，ACEI不具有類效應(yīng)，要以臨床證據(jù)為依據(jù)高組織親和力ACEI(貝那普利，雷米普利)優(yōu)于親和力低的ACEI(卡托普利，依那普利)。ACEI應(yīng)用中尚未解決的問題不同適應(yīng)癥相應(yīng)靶劑量？不同ACEI

21、在藥理學(xué)上的差別？ 起始劑量 目標(biāo)劑量卡托普利 6.25 mg, tid 50 mg, tid依那普利 2.5 mg, bid 1020 mg, bid福辛普利 510 mg/d 40 mg/d賴諾普利 2.55 mg/d 3035 mg/d培多普利 2mg/d 48mg/d 喹那普利 5 mg bid 20 mg bid雷米普利 2.5 mg/d 5 mg bid 或10 mg/d群多普利 1 mg/d 4 mg/d 治療心力衰竭的ACEI及其劑量注：表中所列為被美國(guó)FDA批準(zhǔn)、ACC/AHA2005心衰指南推薦的ACEI ARB vs ACE抑制劑 ARB從未表明優(yōu)于ACE-I ARB表明

22、次于ACE-I （ ELITE II，OPTIMAL ） ARB至多不亞于ACE-I （ VALIANT ） I 類 ACE-I、 -受體阻滯劑 新列 I 類 ARB- 當(dāng)不能耐受 ACE-I 時(shí) ARB 亦 = ACE-I 一線治療亦是合理的 ( IIa) 2005 ACC/AHA神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑 2005 ACC/AHA神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用 ACE-I + -阻滯劑- 最佳，應(yīng)盡早聯(lián)合 ACE-I + -阻滯劑 + ALD Ant. ( I B ) - 警惕高鉀血癥 - ACE-I 應(yīng)減量 ARB +ACE-I 有較小效益- II b類 不推薦 ACE-I + ARB + ALD A

23、nt. 三者合用AT1AT2VasodilatationNO ReleaseAT4血管擴(kuò)張抗增殖凋亡心臟肥大AT2 和 AT4如何 ？ARB的機(jī)制受到挑戰(zhàn)血管收縮炎癥肥厚PAI 釋放AT3 受體:作用目前知之甚少。血管緊張素-II血管緊張素II2型受體對(duì)心血管疾病具有不良的作用嗎？阻滯RAS系統(tǒng)的治療意義Bernard I.Levy,MD,PhD 長(zhǎng)期的AT2聚集可能具有促進(jìn)肥大和抗血管生成的作用.因此長(zhǎng)期的ARB治療可能不如預(yù)期的那樣有益,甚至可能是有害的.潛在的臨床作用包括心臟肥大,血管纖維化,新生血管生成減少. Circulation 2004; 109:9-13 ACEI 適用于所有患

24、者ARB:低?；颊卟贿m合 AHA/ACC更新冠心病二級(jí)預(yù)防指南 Circulation 2006, 1132363 血管緊張素受體拮抗劑(ARB):有心衰或左室射血分?jǐn)?shù)40%的心梗患者,如不能耐受ACEI則可應(yīng)用ARB:(A)其他不能耐受ACEI者可考慮使用ARB:(B)收縮性心衰患者可考慮與ACEI類聯(lián)用:b(B)Blood Pressure Independent Effects of ACEI vs ARB減少腦卒中ACEI = ARB 減少充血性心衰ACEI = ARB減少心肌梗死或冠心病導(dǎo)致的死亡率ACEI 15% RRR ARB (p=.001) ACEI -9% -14% to

25、-3%; ARB +7% -7% to +24% 2005年在米蘭會(huì)議上發(fā)布ARB ARB vs 其它 臨床情況 死亡 住院Vs ACE-IELITE II 氯沙坦 /卡托普利充血性心力衰竭- -OPTIMAAL 氯沙坦 /卡托普利心梗后心室功能不全 - -VALIANT 纈沙坦/卡托普利心梗后心室功能不全 - - 或充血性心力衰竭Vs 安慰劑ValHeft 纈沙坦+ACEi /安慰劑充血性心力衰竭 - +CHARM added 坎沙坦+ACEi /安慰劑充血性心力衰竭 - + CHARM altern. 坎地沙坦 /安慰劑充血性心力衰竭 -/+ +CHARM preser. 坎地沙坦 /安慰

26、劑舒張性心力衰竭 - + 治療心力衰竭患者，是否應(yīng)該首選轉(zhuǎn)換酶抑制劑？Yes ACEI對(duì)所有心衰患者有益（I，A） ARB只用于已使用洋地黃、利尿劑和受體阻滯劑且不能耐受ACEI（雅施達(dá)）的或者(a,A) 在已經(jīng)使用ACEI（雅施達(dá)）的基礎(chǔ)上加用ARB。（b, B）2001年指南 ACEI用于LVEF降低的心衰患者。（I, A) 不能耐受ACEI的LVEF降低的心衰患者應(yīng)用ARB（I, A) ARB可替代ACEI用于輕到 中度心衰和LVEF降低的患 者(a, A ）2005年指南從ACC/AHA 2005年成人慢性心衰診療指南看ARB在心衰治療中地位的提高C階段ARB僅用于非常局限的患者ARB

27、的適應(yīng)癥擴(kuò)大非常明顯血管緊張素受體拮抗劑使用強(qiáng)適應(yīng)癥2型糖尿病所致糖尿病腎病左心室肥厚心衰患者不能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑WHO/ISH 2007藥物獲益委員會(huì)瑞典, 2008年9月1日 對(duì)于高血壓的初始治療, 只有在試用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑后才考慮對(duì)患者使用血管緊張素受體拮抗劑 Lindholm LH, 2008 ACEI在藥理上與ARB是有明顯的不同，而且它們不應(yīng)該互相替代使用,除非患者確實(shí)不能耐受前者。世界上大多數(shù)的指南都認(rèn)可這一點(diǎn)。今日觀點(diǎn)ACEI分類：根據(jù)活性部分化學(xué)結(jié)構(gòu)巰基類：卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐芬普利、阿拉普利。巰基可清除自由基 / 影響前列腺素代謝根據(jù)巰基耗盡假

28、說，巰基類ACEI 似乎還有可能防止硝酸鹽耐藥性的產(chǎn)生膦酸基類：福辛普利、塞拉普利羧基類：依那普利、賴諾普利、雷米普利、貝那普利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪達(dá)普利、螺普利、地拉普利ACEI分類：根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)卡托普利類：本身是活性藥物，進(jìn)入人體后又經(jīng)歷進(jìn)一步代謝，產(chǎn)生有藥理活性的二硫化物前體藥物：本身無活性，須在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)變成有活性的二酸化合物（如依那普利依那普利拉）水溶性、不經(jīng)歷代謝的化合物：不須經(jīng)過代謝即有活性，循環(huán)時(shí)不與血漿蛋白結(jié)合，以原形經(jīng)腎臟排泄（賴諾普利、塞拉普利）ACE抑制劑治療慢性心力衰竭的劑量及用法藥物 起始量及用法 目標(biāo)劑量及用法卡托普利6.25mg3次/

29、d50mg3次/d依那普利2.5mg2次/d10-20mg2次/d福辛普利5-10mg1次/d40mg1次/d賴諾普利2.5-5mg1次/d20-40mg1次/d喹那普利2mg2次/d4-8mg2次/d雷米普利1.5-2.5mg1次/d10mg1次/d西拉普利0.5mg1次/d1-2.5mg1次/d貝那普利2.5mg1次/d2-10mg1次/dACEI治療心力衰竭：開始和維持小劑量開始在患者能很好耐受情況下，逐漸增大劑量，直至目標(biāo)劑量劑量上調(diào)速度視各例患者具體情況決定，有低血壓史、糖尿病、氮質(zhì)血癥以及服用 保鉀利尿劑者宜慢開始ACEI 治療前，利尿劑劑量調(diào)至最佳狀態(tài)開始治療后12周內(nèi)檢查腎功能

30、和血鉀，定期復(fù)查ACE抑制劑的禁忌證絕對(duì)禁忌證： 對(duì)ACEI曾有致命性不良反應(yīng)（如血管性水腫導(dǎo)致喉頭水腫或無尿性腎功能衰竭）孕婦相對(duì)禁忌證：有癥狀低血壓血壓很低（收縮壓 3mg/dl）雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄/ 孤立腎伴腎動(dòng)脈狹窄血鉀高（5.5 mmol/L） 左室流出道梗阻（如主動(dòng)脈瓣狹窄、梗阻性肥厚性心肌?。〢CE抑制劑的副作用與血管緊張素系統(tǒng)被抑制有關(guān)的副作用，如低血壓、腎功能惡化和鉀潴留與激肽系統(tǒng)被強(qiáng)化有關(guān)的副作用，如咳嗽和血管性水腫其他類型副作用包括皮疹和味覺障礙等 Packer M, et al. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A-38AACEI副作用：低血壓(1)A

31、CEI治療的心力衰竭患者幾乎都有不同程度的血壓下降，通常不伴癥狀 ，大多數(shù)患者能很好耐受 無癥狀收縮壓降低（甚至90 mmHg）不是停藥指征伴腎功能惡化、視力模糊或暈厥的低血壓最常發(fā)生在開始治療或調(diào)高劑量的最初幾天內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活最顯著的患者（臨床特點(diǎn)為存在明顯低鈉血癥，或最近快速利尿）易發(fā)生早期低血壓反應(yīng)先用小劑量短效制劑如卡托普利 6.25mg，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓。暫停利尿劑12天，有可能增加安全性 ACEI副作用：低血壓(2)初次給藥時(shí)發(fā)生有癥狀低血壓的患者重復(fù)給予同等劑量該藥時(shí)并不一定會(huì)引起低血壓復(fù)發(fā)最好通過暫時(shí)減少利尿劑劑量或放寬鈉鹽攝入限制減少患者對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的依賴

32、性。早期曾出現(xiàn)有癥狀性低血壓的患者仍然可以是長(zhǎng)期ACE抑制劑治療的很好的對(duì)象“首劑低血壓”常無法預(yù)測(cè)抬高患者下肢有助于控制這種低血壓嚴(yán)重持續(xù)的低血壓可靜脈輸液增加血管內(nèi)容量ACEI副作用：腎功能惡化(1)以腎灌流量降低為特征的狀況下（嚴(yán)重心力衰竭或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄），腎小球入球小動(dòng)脈壓力降低，腎小球?yàn)V過率依賴由A調(diào)節(jié)的出球小動(dòng)脈收縮狀況ACEI 減少A、增加緩激肽，可引起選擇性出球小動(dòng)脈擴(kuò)張腎小球?yàn)V過率降低 / 可逆性腎功能不全用藥后肌酐水平增高0.51.0 mg /dl時(shí)，可能腎小球出球小動(dòng)脈擴(kuò)張而不是腎臟損害最依賴腎素-血管緊張素系統(tǒng)來支持其腎內(nèi)穩(wěn)態(tài)的患者（心功能IV級(jí)或低鈉血癥），發(fā)生氮血

33、癥危險(xiǎn)最大 ACEI副作用：腎功能惡化(2)減少利尿劑劑量和暫時(shí)放松鈉鹽攝入量限制，使體內(nèi)鈉儲(chǔ)備量增加后，腎功能通常能夠改善，一般不須停止ACEI 的治療如患者因嚴(yán)重液體潴留無法減少利尿劑劑量，則應(yīng)征得患者同意，在忍受輕、中度氮血癥的的情況下維持ACE抑制劑治療為了保持無充血癥狀，某些嚴(yán)重心力衰竭患者可能不得不在血尿素氮50mg/dl 和肌酐3mg/dl的腎前性氮血癥情況下繼續(xù)使用ACEIACEI副作用：腎功能惡化(3)血清肌酐水平輕度增高不是停用ACEI 的指征，特別是如果尿素或肌酐清除率的下降并未引起癥狀、尿鈉排泄量并未減少（用或不用利尿劑時(shí)）動(dòng)脈灌注壓維持適當(dāng)情況下，血清肌酐增高1倍以上

34、時(shí)可考慮減少ACEI 劑量，或用其他血管擴(kuò)張劑代替 ACEI副作用：腎功能惡化(4)血尿素氮或肌酐水平增高本身不是禁用ACEI指征。原有腎功能不全患者雖然更容易發(fā)生腎功能惡化或高血鉀，但仍有必要試用小劑量的ACEI。此時(shí)福辛普利可能較合適，其他制劑須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。在很多原發(fā)性腎臟疾病的患者中，ACEI 能改善腎功能或減慢腎功能惡化的進(jìn)程ACEI副作用：咳嗽無痰陣發(fā)性干咳，常伴咽后壁發(fā)癢感通常在治療最初幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生若不停藥，持續(xù)存在，鎮(zhèn)咳藥無效停藥后114天內(nèi)消失，少數(shù)患者 4 周才停止再次給予同一或另一種ACEI 后咳嗽通常復(fù)發(fā)停藥后咳嗽消失，無長(zhǎng)期不良后果不會(huì)導(dǎo)致肺功能異常哮喘患者

35、并不特別容易發(fā)生ACEI 有關(guān)的咳嗽ACEI副作用：咳嗽(2)考慮其他咳嗽原因(如肺充血)并予以排除由于長(zhǎng)期ACEI 治療給心力衰竭患者帶來明確益處，故若咳嗽不很嚴(yán)重，應(yīng)鼓勵(lì)堅(jiān)持服藥部分患者在堅(jiān)持服用依那普利的過程中，隨著臨床充血癥狀的改善，干咳趨向于減輕持續(xù)咳嗽、影響生活者可改用ARBACEI副作用：血管性水腫(1)發(fā)生率0.1%0.2%，黑人發(fā)生率較高通常在開始治療后數(shù)小時(shí)1 周內(nèi)、也可數(shù)年后發(fā)生嘴唇、舌、口腔、咽喉、鼻或其他臉面部位的局限性腫脹為特征發(fā)病機(jī)制涉及免疫過程、介質(zhì)系統(tǒng)（如緩激肽、組胺、P物質(zhì)和前列腺素）、ACE基因多態(tài)性和酶缺陷少見，但可威脅生命，臨床上必須提高警惕發(fā)生血管性

36、水腫的患者，終生避免使用任何ACEI有血管性水腫病史的患者，不得嘗試ACEI 治療ACEI副作用：血管性水腫(2)一旦發(fā)生，立即停藥。保護(hù)呼吸道，并酌情使用腎上腺素、抗組胺藥或皮質(zhì)激素。停用ACEI 后，應(yīng)立即考慮替代治療高血壓長(zhǎng)期治療的替代藥物較多：阻滯劑、鈣拮抗劑、利尿劑、 A受體拮抗劑心力衰竭長(zhǎng)期治療的替代藥物缺少：肼屈嗪+硝酸異山梨酯。A受體拮抗劑？文獻(xiàn)已報(bào)道A受體拮抗劑可引起血管性水腫ACEI治心衰：臨床應(yīng)用現(xiàn)狀(1)治療心力衰竭/左室收縮功能異常，效益公認(rèn)醫(yī)療中心/教學(xué)醫(yī)院中，心力衰竭患者的ACEI使用率及其推薦劑量使用率已明顯增加總體而言，ACEI使用率仍然太低在美國(guó)，應(yīng)使用AC

37、EI 的患者僅3050%正在使用ACEI 所用劑量常常明顯低于目前推薦劑量ACEI 使用不足的原因大多數(shù)并非耐受性問題 ACEI治心衰：臨床應(yīng)用現(xiàn)狀(2)缺乏證據(jù)的想法/做法某些患者（如血壓偏低或輕度腎功能不全）副作用危險(xiǎn)太大，應(yīng)常規(guī)避免使用ACEIACEI治療過程中發(fā)生輕度無癥狀性血壓降低或腎功能異常的患者，應(yīng)立即停藥小劑量和大劑量同樣有效，可減少副作用剝奪患者通過ACEI 治療得益的機(jī)會(huì) ACEI治心衰：臨床應(yīng)用現(xiàn)狀(3)基線血壓偏低或治療后血壓降低的患者，對(duì)ACEI治療的反應(yīng)，同基線血壓不低或治療后不降低的患者一樣好治療前腎功能不全或在治療過程中腎功能一度惡化者，ACEI治療后的死亡率降

38、低幅度，與治療前腎功能正?；蛟谥委熯^程中腎功能維持正常的患者一樣大 ACEI 與 阻滯劑 孰先孰后？ ACE抑制劑治療心衰 每治療74例可防止1例死亡 相對(duì)危險(xiǎn)24% ACE抑制劑合并 阻滯劑治療心衰 每治療21例可防止1例死亡 相對(duì)危險(xiǎn)36 % CIBIS III n=1010 NYHA class II or III LVEF 35% 單藥治療: 比索洛爾 靶劑量 10mg qd x6月 n=505 或: 依那普利 靶劑量 10mgbidx6月 n=505 繼以: 上述二藥合用x624月 結(jié)果: 二組間無論療效或耐受性, 均無差別 提示: ACE-I 或 -blockers 均可作為首選藥

39、物 用于心衰患者2005 ESC ACC/AHA 2005 應(yīng)用中等劑量ACEI 加受體阻滯劑的患者 較之增加ACEI劑量者- 對(duì)改善癥狀和降低死亡的危險(xiǎn)性更為有益 患者在應(yīng)用受體阻滯劑前 ACEI并不需要用足至高劑量 因?yàn)槭荏w阻滯劑的臨床試驗(yàn)中 大多數(shù)患者并未用高劑量ACEI 患者已在應(yīng)用中等劑量ACEI者，加用阻滯劑 即可使死亡 RR ESC 2005 應(yīng)用 阻滯劑，應(yīng)有應(yīng)用ACEI的背景 應(yīng)用中等劑量 ACE I 及早加用 受體阻滯劑 既易于使臨床穩(wěn)定 又能早期發(fā)揮 阻滯劑 降低猝死的作用 和兩者的協(xié)同作用ACEI與受體阻滯劑，孰先孰后并不重要 關(guān)鍵是:二藥合用才能發(fā)揮最大的益處 200

40、5 ACC/AHA神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用 ACE-I + -阻滯劑- 最佳，應(yīng)盡早聯(lián)合 ACE-I + -阻滯劑 + ALD Ant. ( I B ) - 警惕高鉀血癥 - ACE-I 應(yīng)減量 ARB +ACE-I 有較小效益- II b類 不推薦 ACE-I + ARB + ALD Ant. 三者合用ACEI不利的相互作用抗酸藥物降低ACEI的生物利用度ACEI可增加血漿地高辛的水平心力衰竭時(shí)水楊酸鹽會(huì)降低ACEI的有效性用利尿劑患者對(duì)ACEI的低血壓作用特別敏感非類固醇類抗炎藥可減弱ACEI的抗高血壓、抗心力衰竭效益；阿斯匹林還通過阻斷由激肽調(diào)節(jié)的前列腺素合成，減弱ACEI 治療心衰時(shí)

41、的血流動(dòng)力學(xué)作用多數(shù)專家認(rèn)為，阿斯匹林與ACEI 存在不利相互作用的資料尚不充分，目前沒有必要改變這兩類藥物經(jīng)常同時(shí)使用的臨床做法與鉀鹽或保鉀利尿劑同用，引起高鉀血癥ACEI的最佳選擇：3RD原則合適的種類(Right Drug)：藥代動(dòng)力學(xué)、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、組織親和力、排泄途徑等不同(須認(rèn)真考慮）合適的劑量(Right Dosage) ：起始劑量、目標(biāo)劑量（降壓常用起始劑量，抑制循環(huán)中過于激活的RASS，保護(hù)器官抑制組織中過于激活的RASS，一般為降壓常用起始劑量的2-4倍，甚至更高。）合適的療程(Right Duration)：降壓，一般3-4周即能多數(shù)降低血壓，（保護(hù)器官減少心血管事件需幾

42、年，Euorpa中為兩年，其他試驗(yàn)中也相似，）總結(jié) ACEI的諸多有益作用是由Ang-(1-7)和 緩激肽（BK）介導(dǎo)的 ACEI 抑制ACE后： 減少Ang的生成；提高Ang-(1-7)水平 ( 作用于RAS系統(tǒng)） 減少緩激肽的降解，提高緩激肽的水平（作用于KKS系統(tǒng)） ACEI抑制RAS系統(tǒng)，激活KKS系統(tǒng)， 其在降低血壓、保護(hù)靶器官的作用中 起著同等重要的作用 ACE-I對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心肌重構(gòu)和生存的有益影響優(yōu)于ARBACEI治療慢性心力衰竭：總結(jié)減輕癥狀、改善運(yùn)動(dòng)、降低住院率 / 死亡率左室收縮功能異?；颊撸悍佬乃?、降死亡率死亡率為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，涵蓋無癥狀左室收縮功能異常到心功能IV級(jí)心

43、力衰竭患者左室收縮功能異常(LVEF35%或40%)患者，無禁忌癥且能耐受，常規(guī)接受ACEI 治療 小劑量開始，逐漸上調(diào)劑量，力爭(zhēng)達(dá)到在臨床試驗(yàn)中證實(shí)有效的目標(biāo)劑量，維持長(zhǎng)期治療 舒張性心力衰竭是由于左心室舒張期 主動(dòng)松弛能力受損和心肌僵硬度增加 （心肌細(xì)胞肥大伴間質(zhì)纖維化） 致左心室在舒張期的充盈受損 而使心搏量（即每搏量）減少， 左室舒張末期壓增高而發(fā)生心力衰竭 多見于老年女性、有高血壓、糖尿病、左室肥厚者 舒張性心力衰竭可與收縮功能障礙同時(shí)出現(xiàn)， 亦可單獨(dú)存在 單純性舒張性心力衰竭的預(yù)后優(yōu)于收縮性心力衰竭舒張性心力衰竭的診斷依據(jù)： 有典型心衰的癥狀和體癥 但左室射血分?jǐn)?shù)正常 超聲心動(dòng)圖檢查無瓣膜異常 積極控制血壓 控制心率和心律： 心動(dòng)過速時(shí)，舒張期充盈時(shí)間縮短，心搏量降低 慢性房顫應(yīng)控制室率( I C ) 房顫轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律,可能有助( IIb C) 應(yīng)用利尿劑。緩解肺淤血和外周水腫，但不宜過度 逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善舒張功能：可用ACE抑制劑等 如同時(shí)有收縮性心力衰竭，則以治療后者為主 單純性舒張性心力衰竭的治療PEP-CHF850例70歲的舒張性心力衰竭患者隨機(jī)分組接受培哚普利或常規(guī)治療平均隨訪2.1年結(jié)果：培哚普利治療未能顯著減少主要終點(diǎn)事件（死亡或與心力衰竭相關(guān)的住院）但心功能顯著改善、6分鐘步行距離顯著增加、最初1年治療期間的主要終點(diǎn)事件傾向于減