慢性髓性白血病中國(guó)診斷與治療指南(2020年版)

1、慢性髓性白血病中國(guó)診斷與治療指南（2020年版）慢性髓性白血?。–ML）是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15%1，全球年發(fā)病率為1.6/10萬(wàn)2/10萬(wàn)2。我國(guó)1986至1988年在全國(guó)22個(gè)?。ㄊ?、自治區(qū)）46個(gè)調(diào)查點(diǎn)進(jìn)行的全國(guó)白血病發(fā)病情況調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.36/10萬(wàn)3。此后國(guó)內(nèi)幾個(gè)地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.39/10萬(wàn)0.55/10萬(wàn)4,5,6,7。中國(guó)CML患者較西方更為年輕化，國(guó)內(nèi)幾個(gè)地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML中位發(fā)病年齡為4550歲，而西方國(guó)家CML的中位發(fā)病年齡為67歲。一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼作為一線治療藥

2、物使CML患者的10年生存率達(dá)85%90%8，尼洛替尼、達(dá)沙替尼等二代TKI一線治療CML能夠獲得更快更深的分子學(xué)反應(yīng)，逐步成為CML患者的一線治療方案之一9,10,11。目前愈來(lái)愈多的臨床研究數(shù)據(jù)表明，TKI治療獲得持續(xù)的深度分子學(xué)反應(yīng)（DMR）超過(guò)2年的患者，部分能夠獲得長(zhǎng)期的無(wú)治療緩解（treatmentfreeremission,TFR），即功能性治愈12。盡快獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）以及更深的分子學(xué)反應(yīng)是CML治療近期目標(biāo)，改善生活質(zhì)量和功能性治愈是CML治療的長(zhǎng)期目標(biāo)。功能性治愈成為越來(lái)越多CML患者追求的治療目標(biāo)。需要注意的是，亭藥對(duì)DMR水平、停藥后監(jiān)測(cè)以及隨訪具有嚴(yán)

3、格的要求，停藥的長(zhǎng)期安全性尚不明確，建議在臨床研究中進(jìn)行。有條件的中心在臨床實(shí)踐中應(yīng)謹(jǐn)慎選擇患者，應(yīng)在充分知情的情況下進(jìn)行亭藥，做好定期隨訪和監(jiān)測(cè)。異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)曾經(jīng)是CML的一線治療方案，旦有無(wú)供者、患者年齡、移植相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等多種因素限制其應(yīng)用。目前以伊馬替尼為代表的TKI已取代造血干細(xì)胞移植成為CML患者首選一線方案。在CML的治療中應(yīng)該詳細(xì)評(píng)估患者的全面情況后，向其推薦優(yōu)勢(shì)治療選擇，參考患者的治療意愿，進(jìn)行下一步治療?，F(xiàn)參照2020年慢性髓性白血病NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南NCCN2020)13、2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO2017)14,2013年及2

4、020年歐洲白血病網(wǎng)(ELN2013、2020)15,16專家組的治療推薦，并結(jié)合中國(guó)的實(shí)際情況，經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)血液學(xué)專家研究討論后制訂了本指南，為血液科醫(yī)師和腫瘤科醫(yī)師提供最新的臨床指導(dǎo)。一、診斷分期及預(yù)后分組診斷分期同中國(guó)慢性髓性白血病診斷與治療指南(2016年版)17。1診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型的臨床表現(xiàn)，合并Ph染色體和(或)BCR-ABL融合基因陽(yáng)性即可確定診斷。2CML的分期：(1)慢性期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞10%；沒有達(dá)到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)。(2)加速期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞占10%19%;外周血中嗜堿性粒細(xì)胞A20%；對(duì)治療無(wú)反應(yīng)或非治療引起的持續(xù)血小板減少(100 x109/L)

5、或增高(1000 x109/L)；治療過(guò)程中出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上的克隆演變；進(jìn)行性脾臟增大或WBC增高。(3)急變期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞20%；骨髓活檢原始細(xì)胞集聚；髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。附注：CML分期的ELN標(biāo)準(zhǔn)15:加速期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞占15%29%或原始+早幼粒細(xì)胞30%外周血中嗜堿性粒細(xì)胞20%；非治療引起的持續(xù)血小板減少(100 x109/L);治療過(guò)程中出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上的主要途徑克隆演變。急變期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞30%；髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。預(yù)后評(píng)估許多因素影響著CML的慢性期及生存期。慢性期患者目前常用的評(píng)分系統(tǒng)包括Sokal、Euro以及EUTOS(表1),均

6、以臨床特點(diǎn)以及血液學(xué)指標(biāo)作為預(yù)后評(píng)分因素。目前無(wú)明確數(shù)據(jù)判斷三種預(yù)后積分系統(tǒng)的優(yōu)劣，無(wú)論采取何種預(yù)后評(píng)估方式，建議對(duì)高危的患者采用更為積極的治療和監(jiān)測(cè)。BHtmt白制史ml陽(yáng)后坪井與eRIlLffi.QQIIM*-UW1ifl.歸誓Mfi*d-7(HJITflOI-fl5G.1MiTIWdrjft輒V1)切孑K-12*油。棲鬧當(dāng)暉診wohimtnm鼻庇丸??；.infrSfi.(當(dāng)FLniwwXiL)-*(jowi邸刪爼BtnoatrtRWIM!1IDMilFJI笊性鯊聊呢Ii.moCJK37X1衛(wèi)I4fi3|如FUJU-aA叭-牛矗EJR8圮小畑肚卩祖卑段.味lirRVL.審獨(dú)悝t：摺ML啊崔

7、墅備HIS畀W外吳7T分腔.環(huán)fMJWLIH肛ML幅矗細(xì)?芥爾“裾性表1慢性髓性白血病(CML)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)二、治療方案推薦（一）慢性期患者的初始治療1.TKI治療：慢性期患者首選治療為TKI,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)且NCCN指南、ELN指南推薦慢性期患者一線治療TKI包括伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼、博蘇替尼。我國(guó)自主研發(fā)的氟馬替尼用于新診斷CML慢性期患者一線治療獲得成功，被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)用于新診斷CML慢性期患者一線治療。表2列舉上述TKI在一線治療的療效數(shù)據(jù)。參照NCCN、ELN指南，結(jié)合藥物的可及性，本指南推薦一線治療包括8,9,10,11,12

8、,13,14,15,16,17伊馬替尼400mg，每日1次;尼洛替尼300mg，每日2次；氟馬替尼600mg，每日1次，達(dá)沙替尼100mg，每日1次（圖1）。CML基本治療目標(biāo)是阻止疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期。中高?；颊呒膊∵M(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高于低危組患者。相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼一線治療，二代TKI-線治療可減少疾病進(jìn)展，尤其是中高?；颊邿o(wú)進(jìn)展生存得以改善。不同預(yù)后分組的患者接受二代TKI一線治療時(shí)，早期治療反應(yīng)以及DMR均具有顯著優(yōu)勢(shì)。因此一線TKI選擇應(yīng)當(dāng)在明確治療目標(biāo)基礎(chǔ)上，依據(jù)患者初診預(yù)后分層、個(gè)體狀況、基礎(chǔ)疾病、合并用藥選擇恰當(dāng)?shù)囊痪€治療藥物12,13,14,15,16,17,21。目前伊馬替尼、尼洛替

9、尼及氟馬替尼均獲得CFDA批準(zhǔn)用于慢性期患者一線治療。由于缺乏中國(guó)新診斷CML慢性期患者達(dá)沙替尼、博蘇替尼一線治療相關(guān)數(shù)據(jù)，CFDA未批準(zhǔn)達(dá)沙替尼及博蘇替尼用于CML慢性期患者的一線治療。高劑量伊馬替尼不推薦用于新診斷慢性期患者一線治療，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼，高劑量伊馬替尼早期治療反應(yīng)具有一定優(yōu)勢(shì)，但長(zhǎng)期隨訪生存無(wú)獲益，長(zhǎng)期的DMR無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，且出現(xiàn)更多的治療相關(guān)不良事件，導(dǎo)致治療中斷22,23,24。TKI治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子學(xué)反應(yīng)，定期評(píng)估患者TKI治療耐受性，參照中國(guó)CML患者治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（表3）進(jìn)行治療反應(yīng)評(píng)估，結(jié)合患者耐受性，隨時(shí)調(diào)整治療方案（表4）。早期的分

10、子學(xué)反應(yīng)至關(guān)重要特別是TKI治療3個(gè)月的BCR-ABL水平25,26。臨床治療反應(yīng)包括最佳反應(yīng)、治療失敗以及警告。治療失敗以及警告的患者在評(píng)價(jià)治療依從性、患者的藥物耐受性、合并用藥的基礎(chǔ)上及時(shí)行BCR-ABL激酶區(qū)突變檢測(cè)，適時(shí)更換其他TKI（表4）。伊馬替尼一線治療耐藥或不耐受患者推薦及時(shí)更換二代TKI治療，二代TKI針對(duì)T3151以外的多數(shù)伊馬替尼耐藥的ABL激酶區(qū)突變有效。表5列舉二代、三代TKI作為慢性期患者二線、三線治療的情況。高劑量伊馬替尼能夠克服部分標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼耐藥，但是往往療效短暫。與高劑量伊馬替尼相比，更換尼洛替尼或達(dá)沙替尼可獲得更佳的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)27,28,2

11、9,30。盡管缺乏長(zhǎng)期生存獲益的相關(guān)數(shù)據(jù)，二代TKI-線治療反應(yīng)不佳的患者可依照突變情況更換其他二代TKI或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。三代TKI普納替尼獲得FDA批準(zhǔn)用于既往TKI治療耐藥或不耐受患者的治療，尤其是合并T315I突變的患者，但目前并未在中國(guó)上市31。二線TKI治療失敗的患者可考慮行allo-HSCT32,33。二線TKI治療患者反應(yīng)評(píng)估參照表6。頻繁、長(zhǎng)期的TKI治療中斷以及患者服藥依從性差可能導(dǎo)致不良臨床結(jié)果，一線TKI耐受不佳的患者應(yīng)及時(shí)更換TKI34。良好的服藥依從性以及嚴(yán)密監(jiān)測(cè)對(duì)于獲得最佳臨床療效非常重要。注芒HUI克堅(jiān)扳工0W；巧七,tsu5兒,|心；kMlIM用削嘉旳卡版尼hr

12、足世iSJfc魁化釆后12；MMR,圭更片丘盤；K:|1-iPnSIE：；/AHh:Hi型世*同丸崖rtift世伴椎議測(cè)角SjltMXIKJT且川11HCX-AKr表3rfKMiUi評(píng)Jc肯型址址扣用II.IAWVPh駅也PSPItt州；KAHh也曲汕耳1杵專血冶葉才議二遼腐機(jī)逼曲滯刪辭囁令啡曲鶯1PVHhi-MnUHliX息吐ntRHSHnw-VIJ應(yīng)耗勺舒業(yè)鋼存I機(jī)II宙產(chǎn)迄曲牌見順仃鼻耳IIIfttfl瞽僭杷活庇Hili*辭盤始摘111七H購(gòu)輯惟祖9Bt比覽握aii直嶺/廿折好于J佯牛好腫初診慢性髓性白血?。–ML）慢性期患者的診斷及初始治療流程iflff*liXIMCQRM4KMR4-

13、PFXCWIftlslH4W404mgl町燼階)一$1fti：l23IfOMI.WZMti-3.31l.2Shm)P1%IT范WmjiMJfrlHJlTf-1232J+4甜3隔1和沁$|3y-iICisTiiSpi-幻&ZS血言H”KiSfryMDOrngiailWlEl3年1HrH4AllADfi2和Q處TiFlitPJlJjOOmslSJCLMl413?a.sU.ASI51O古QIF咗LWmxyHi513(1V42-59194KE4tm2)H)皿172H耶*眉對(duì)-如呼呵汕皿疋請(qǐng)汗疋MWmsl?險(xiǎn)冊(cè)1-町血67?盲別7飾.5,732&-H幗3F：KK-nrtj|t：i,IM151)疥4913

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15、町從達(dá)鼻口W樂聖上弭忤州W糾坦M帕FW）=】3tR-rlBI.-AE焼衆(zhòng)帖口船血何倚阿FMHIttA咋珀占腎只住少也PllGIt,也畫tl卅Fictt.ni.:is11貝代逼舊車址Plot、見HSk叫FII-E忖十初冊(cè)-.tSLHKvR-謝堀聖=羽確）BCR-AJH.霄bCH-rUILn；.低7阪-蔵詁耳優(yōu)就IFh俎覘H-&CkvTiBlrt1龍IfHfctM恃宅戎運(yùn)憚沖MEPiffl&-9.il：-丁我珂-KrVFh1嶺斗HR眾呻耳艸底M鬧1腫馬百電起HftTKIiW已轉(zhuǎn)臭唯.HlfltlHi卓?jī)?4!I.RU.一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)*4汛

16、冊(cè)裁肚H梢日剎紳TH11if；frWV!rk11呃略1MAA件觀7尉誓丹邊評(píng)址i!K儀從忡trmaBC-ft-ABLIiWSth世攝HltTKL遼速讀腿卞nt：!-，垃怕馬皆忙諭卄生M曹也擁冉就斗馭牡対臥濟(jì)廳耗SSX評(píng)托黒盤乩站tl増沖業(yè)再牌相九出川:J；世攔廉他耳爲(wèi)I念址出干垢劇M堀IH占VII：域軌1Wd換N也TKL表4一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性髓性白血病慢性期患者治療調(diào)整朿略扯$宦性述口之姬it科生科：HtiWi衍百剛社制詰曙OTtlXECyfc.CQRX1X1RMR-I.J0&PF&UVir；HNJ|畔W.耐陌-432a軸孫11此冋wi：mi-70nrII拓iRfifWiJ

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18、造血干細(xì)胞移植以外的最佳治療選擇干擾素為基礎(chǔ)的治療方案依然是少部分患者的治療選擇。結(jié)合中國(guó)的實(shí)際情況，以下患者可考慮干擾素為基礎(chǔ)的方案：TKI耐藥、不耐受且不適合造血干細(xì)胞移植的CML慢性期患者。各種原因暫時(shí)無(wú)法應(yīng)用TKI治療或無(wú)法堅(jiān)持長(zhǎng)期使用TKI的慢性期患者。（2）allo-HSCT:在TKI治療時(shí)代，allo-HSCT作為二線TKI治療失敗后的三線的治療選擇，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。詳見后文。（二）進(jìn)展期治療1加速期治療12,13,14,15,16,17,38,39,40:參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及BCR-ABL激酶突變情況選擇適合的TKI，病情回復(fù)至慢性期者，可繼續(xù)TKI治療，如果患

19、者有合適的造血干細(xì)胞供者來(lái)源，可考慮行allo-HSCT。存在T315I突變或二代TKI不敏感突變的患者應(yīng)盡早行allo-HSCT。有條件進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的單位可行新藥試驗(yàn)。2急變期治療12,13,14,15,16,17,38,39,40:參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及突變情況選擇TKI單藥或聯(lián)合化療提高誘導(dǎo)緩解率，緩解后應(yīng)盡快行allo-HSCT。有條件進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的單位可行新藥試驗(yàn)。三、TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)CML患者接受TKI治療過(guò)程中疾病評(píng)價(jià)包括血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)分析，及時(shí)評(píng)價(jià)治療反應(yīng)以及檢測(cè)早期復(fù)發(fā)對(duì)于優(yōu)化CML治療具有重要而積極的意義。中國(guó)慢

20、性髓性白血病診療監(jiān)測(cè)規(guī)范（2014年版）41制訂了CML治療中血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子學(xué)監(jiān)測(cè)的時(shí)機(jī)和意義，是中國(guó)血液科醫(yī)師日常工作的重要參考。CML慢性期患者的血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)見表7,推薦的TKI治療過(guò)程中血液學(xué)以及遺傳學(xué)評(píng)估方式和頻率見表8。fi-Wit(血店糧性陽(yáng)rfr?a應(yīng)的韭AJS兀直獻(xiàn)沁盤FLTcllfl1.WHCIdiPIfkl.蚱璃即JHMifi不嘖那謂電丄魅性世用般斗乎陽(yáng)XBK的鈕北J*61町總爰時(shí)Fh審也巾臥HiM豊|鼻-!M專劃搖低十侶佬刨醮袒is欲r反応価山心町ITijfi電臨弟、15%*運(yùn)牛子樂圧翩刨制創(chuàng)1M胡AKL輯星注0皿的爭(zhēng)圧鷹扎卜1R知KR-

21、犢斥冊(cè)于粗JE腹4.JCMRJI時(shí)IM：K-WLueiea佃b住可tfMjMJLlf.a-KitTTJC速的思酬MCRrAKE轉(zhuǎn)甲率表7慢性髓性白血病慢性期治療反應(yīng)的定義13,14,15,16,17,41,42,43,44表8慢性髓性白血病治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)13,14,15,16,17,41,42,43,44四、二線二代TKI的選擇目前國(guó)內(nèi)可供選擇的二代TKI為尼洛替尼和達(dá)沙替尼，二者對(duì)不同分期CML患者治療效果相似，但二者具有顯著不同的藥代動(dòng)力學(xué)、藥物相互作用以及毒性，二者的選擇可參照如下原則13,14,15,16,17,27,28,29,30,31,35,45。1應(yīng)綜合考慮患者病史、合并癥、合

22、并用藥、藥物不良反應(yīng)以及藥物說(shuō)明書并結(jié)合BCR-ABL激酶突變類型選擇。2.參照BCR-ABL激酶突變類型：目前以下7種類型突變對(duì)于達(dá)沙替尼或尼洛替尼選擇具有較為明確的指導(dǎo)意義。T315I:二者均耐藥，有條件者可進(jìn)入臨床試驗(yàn)，或選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?。F317L/V/I/C、V299L、T315A:采用尼洛替尼治療更易獲得臨床療效。Y253H、E255K/V、F359C/V/I:采用達(dá)沙替尼治療更易獲得臨床療效。五、停止TKI治療伊馬替尼為代表的TKI治療顯著改善了CML的預(yù)后，是藥物靶向治療人類惡性腫瘤的成功典范。隨著患者生存期的顯著延長(zhǎng)，越來(lái)越多的研究者開始關(guān)注長(zhǎng)期TKI治療不良反應(yīng)對(duì)患者生活

23、質(zhì)量的影響。TFR逐步成為CML治療的長(zhǎng)期目標(biāo)。近年來(lái)一系列的臨床硏究證實(shí)部分獲得持續(xù)DMR的患者能夠?qū)崿F(xiàn)相對(duì)持久的安全停藥（表9）。表9具有長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）停藥臨床試驗(yàn)總結(jié)1.TFR可能性：最早的停藥硏究是法國(guó)的pilot試驗(yàn)。12例長(zhǎng)期接受伊馬替尼治療獲得至少2年的完全分子學(xué)反應(yīng)（CMR）的患者嘗試停藥，中位隨訪7.5（4.48.4）年，50%的患者維持持續(xù)的分子學(xué)反應(yīng)。法國(guó)STIM試驗(yàn)入組100例伊馬替尼治療獲得DMR持續(xù)2年以上患者，停止伊馬替尼治療12個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)到41%，累積60個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存率高達(dá)39%46,47。澳大利亞白血病與淋巴瘤協(xié)作組的TWI

24、STER試驗(yàn)24個(gè)月TFR率為47.1%53。目前全球范圍進(jìn)行前瞻或回顧性停藥試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，伊馬替尼或二代TKI治療獲得DMR2年以上患者停止TKI治療維持分子學(xué)反應(yīng)比例為40%60%。2TFR停藥標(biāo)準(zhǔn)：目前的停藥試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示獲得持續(xù)MR4/MR4.5以上分子學(xué)反應(yīng)，并且持續(xù)超過(guò)2年是目前停藥試驗(yàn)的前提條件，又僅獲得CCyR或MMR的患者停藥后均迅速分子學(xué)復(fù)發(fā)。更多硏究結(jié)果顯示TKI服藥時(shí)間與成功停藥呈正相關(guān)46,47,48,49,50,51,52,53。3復(fù)發(fā)并啟動(dòng)再次治療標(biāo)準(zhǔn)：停藥試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示以MMR喪失作為再治療的標(biāo)準(zhǔn)，臨床操作安全、可行48,49,50,51,52。4.復(fù)發(fā)后再治療效果

25、：無(wú)論是硏究者還是患者均關(guān)注TKI治療停止后復(fù)發(fā)的再治療藥物選擇和療效。無(wú)論是前瞻性的法國(guó)STIM系列試驗(yàn)、TWISTER試驗(yàn)、二代TKI停藥試驗(yàn)，還是美國(guó)、日本的回顧性數(shù)據(jù)分析，結(jié)果均顯示TKI治療獲得持續(xù)DMR后停藥后復(fù)發(fā)的患者，對(duì)停藥前TKI再治療敏感，能夠再次獲得良好的分子學(xué)反應(yīng),包括MMR和DMR。不同停藥硏究顯示86%100%患者能夠再次獲得MMR,80%以上患者再次獲得DMR46,47,48,49,50,51,52,53。NCCN2020CML指南對(duì)于停止TKI治療提出明確建議。建議臨床試驗(yàn)外，滿足下列條件嘗試停藥：18歲、慢性期患者并且TKI治療3年以上；可進(jìn)行國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化定量的

26、BCR-ABL(P210)轉(zhuǎn)錄本；穩(wěn)定DMR超過(guò)2年；既往無(wú)TKI耐藥；有條件接受嚴(yán)格規(guī)范的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化的分子學(xué)監(jiān)測(cè),分子學(xué)結(jié)果解讀正確迅速;在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師的指導(dǎo)進(jìn)行TFR嘗試;能夠獲得及時(shí)再治療以及正確的再治療后分子學(xué)監(jiān)測(cè)13。6停藥后長(zhǎng)期隨訪：停藥后長(zhǎng)期隨訪顯示，盡管復(fù)發(fā)患者絕大多數(shù)于停藥后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，但仍有部分患者晚期復(fù)發(fā)。EUR0SKI51硏究中位隨訪27（2134）個(gè)月，結(jié)果顯示停藥后復(fù)發(fā)尚未達(dá)到平臺(tái)期。2019美國(guó)血液學(xué)年會(huì)更新STIM155和ASTIM56的長(zhǎng)期隨訪硏究。STIM中100例停藥患者，隨訪10.2年，37例保持TFR,1例停藥82個(gè)月復(fù)發(fā)。ASTIM試驗(yàn)中128

27、例停藥患者，1年TFR率為57.6%,7年TFR率為44.5%。9例患者停藥2年后復(fù)發(fā)，其中4例為停藥5年后復(fù)發(fā)。因此停藥后需要長(zhǎng)期規(guī)律的監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)并再治療。停藥后疾病進(jìn)展罕見且無(wú)法預(yù)期。目前報(bào)道4例停藥后進(jìn)展患者，3例停藥再治療獲得MMR以上反應(yīng)后突發(fā)急變，1例再治療1個(gè)月后突發(fā)急變55,56,57。從目前停藥的臨床試驗(yàn)和實(shí)踐數(shù)據(jù)看，長(zhǎng)期TKI治療獲得穩(wěn)定DMR是停藥基礎(chǔ)，及時(shí)準(zhǔn)確的分子學(xué)檢測(cè)是及早發(fā)現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā)患者的保證，因此停藥操作中分子學(xué)監(jiān)測(cè)需要及時(shí)、準(zhǔn)確、穩(wěn)定，建議有條件的中心開展停藥硏究。allo-HSCT依然是CML治療的重要手段，尤其是TKI耐藥以及進(jìn)展期患者。在TKI

28、治療時(shí)代移植不再是CML慢性期患者的一線治療選擇，原則上至少二線TKI治療（兩種以上TKI）不耐受或耐藥的患者考慮allo-HSCT。因此allo-HSCT作為二線TKI治療失敗后的三線的治療選擇，目標(biāo)人群包括：二線TKI治療失敗的慢性期患者。治療任何時(shí)間出現(xiàn)ABL基因T3151突變的患者。對(duì)多種TKI治療不耐受的患者。加速期或急變期的患者，尤其是TKI治療期間疾病進(jìn)展的患者13,14,15,16,17,32,33。既往硏究顯示allo-HSCT后612個(gè)月轉(zhuǎn)錄本持續(xù)陽(yáng)性的患者復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于移植后18個(gè)月檢測(cè)陽(yáng)性的患者，因此移植后應(yīng)常規(guī)進(jìn)行殘留病的監(jiān)測(cè)。allo-HSCT后疾病評(píng)價(jià)包括血液學(xué)、骨

29、髓細(xì)胞染色體核型分析或者FISH、分子學(xué)分析。達(dá)到CCyR且分子學(xué)檢測(cè)結(jié)果為陰性患者：進(jìn)行骨髓和（或）外周血PCR監(jiān)測(cè)，每3個(gè)月1次，共2年，隨后每6個(gè)月1次，共3年。獲得CCyR但分子學(xué)檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性患者：檢測(cè)ABL激酶是否存在突變，依照檢測(cè)結(jié)果挑選TKI治療；或調(diào)整免疫抑制劑、供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）、干擾素、高三尖杉酯堿等治療；有條件進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的單位可行新藥試驗(yàn)。未獲得CCyR或復(fù)發(fā)的患者：停止免疫抑制治療并監(jiān)測(cè)，按照前述分子學(xué)監(jiān)測(cè)陽(yáng)性患者處理；或考慮二次移植。有報(bào)道在CML患者移植后3個(gè)月起繼續(xù)使用TKI治療1年，作為預(yù)防復(fù)發(fā)的措施，取得較好的療效。因此，對(duì)于有條件的患者，尤其

30、是移植前為進(jìn)展期的患者可以考慮采用預(yù)防性TKI治療。七、TKI治療期間的妊娠管理動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，伊馬替尼、尼洛替尼以及達(dá)沙替尼具有生殖毒性，而無(wú)遺傳毒性?，F(xiàn)有的臨床資料顯示，TKI治療可能一過(guò)性影響雄性激素，但對(duì)男性患者生育能力無(wú)顯著影響，男性CML患者服用TKI期間配偶受孕所生子女無(wú)增加先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)，女性配偶的流產(chǎn)率亦無(wú)明顯增加。女性患者妊娠情況較為復(fù)雜女性妊娠期間服用TKI增加流產(chǎn)率和致畸風(fēng)險(xiǎn)。女性患者服用TKI期間意外妊娠者絕大部分在發(fā)現(xiàn)懷孕后停藥，多數(shù)妊娠結(jié)果良好，但大宗病例的報(bào)道顯示，有近10%的畸胎率58,59,60,61。伊馬替尼可以通過(guò)血胎盤屏障，并分泌入乳汁。羥基脲等細(xì)胞毒藥

31、物具有潛在的致畸作用。分子量較大（相對(duì)分子質(zhì)量19300）、不易透過(guò)血胎盤屏障的干擾素a已被較多文獻(xiàn)確認(rèn)為各期妊娠患者的安全選擇17,62,63,64。1計(jì)劃妊娠：女性患者不建議在TKI治療期間計(jì)劃妊娠，育齡期女性開始TKI治療前可考慮進(jìn)行卵子凍存。由于流產(chǎn)率增高和畸形的可能，女性在備孕及妊娠期間應(yīng)停止TKI的治療。因此，CML女性患者未獲MMR者應(yīng)避免計(jì)劃妊娠。分娩后可恢復(fù)TKI治療，TKI治療期間避免哺乳。GIMEMACMLWP建議部分女性患者可計(jì)劃妊娠，患者應(yīng)獲得穩(wěn)定MMR以上反應(yīng)至少2年，計(jì)劃妊娠前應(yīng)停止TKI治療65。采用伊馬替尼、尼洛替尼或達(dá)沙替尼治療的男性患者通常不需要停用TKI

32、，但對(duì)博蘇替尼或普那替尼經(jīng)驗(yàn)有限。男性開始TKI治療前可考慮進(jìn)行精子凍存。（1）妊娠期間確診CML的患者：處于加速期或急變期的患者，建議立即終止妊娠，并立即開始TKI和（或）化療。對(duì)于處于慢性期的患者，盡可能避免應(yīng)用TKI、羥基脲和白消安等具有致畸可能的藥物，可定期采用血細(xì)胞分離術(shù)維持血液學(xué)相對(duì)穩(wěn)定，尤其在妊娠的前3個(gè)月；當(dāng)白細(xì)胞分離術(shù)不能滿意地控制血小板計(jì)數(shù)時(shí)，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；若上述方法不耐受或療效不佳，建議在妊娠的后6個(gè)月內(nèi)加用干擾素a。(2)TKI治療中女性患者妊娠的處理：多數(shù)專家認(rèn)為，女性患者在TKI治療期間應(yīng)該避孕并避免哺乳。在發(fā)現(xiàn)意外妊娠后，需要權(quán)衡藥物對(duì)胎兒的潛在

33、風(fēng)險(xiǎn)(特別是在妊娠的前3個(gè)月內(nèi))和停藥對(duì)母親疾病的不利影響。在充分知情下，患者選擇保留胎兒應(yīng)立即中斷TKI治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)疾病狀況，必要時(shí)采取白細(xì)胞分離術(shù)、干擾素a等治療，直至分娩。生產(chǎn)后依照疾病狀態(tài)明確何時(shí)開始TKI再治療。TKI再治療后避免哺乳。八、TKI不良反應(yīng)的處理(參考NCCN202013)(一)伊馬替尼不良反應(yīng)的處理1血液學(xué)不良反應(yīng)：(1)慢性期：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)1.0 x109/L或PLT1.5x109/LsPLT75x109/L，恢復(fù)伊馬替尼400mg/d;若反復(fù)發(fā)作ANC1.0 x109/L或PLT1.0 x109/L，且PLT20 x109/L，然后重新以300m

34、g/d開始伊馬替尼治療。如果患者存在頑固性中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，可以采用生長(zhǎng)因子聯(lián)合伊馬替尼治療。建議：第一個(gè)月內(nèi)盡量不要停用伊馬替尼，劑量至少300mg/d，同時(shí)加強(qiáng)輸注紅細(xì)胞、血小板和細(xì)胞因子等支持治療。2非他液學(xué)不良反應(yīng)：（1）3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)處理：采取相應(yīng)具體治療措施，如果對(duì)癥處理無(wú)效，按4級(jí)不良反應(yīng)處理。（2）4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)處理：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至1級(jí)或更好，然后考慮減量25%33%（不少于300mg/d）重新開始治療；亦可考慮換用二代TKI或者參加新藥臨床試驗(yàn)。（3）具體措施：2級(jí)肝臟不良反應(yīng)：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至S1級(jí)，減量25%33%（不少于300mg）重

35、新開始治療。評(píng)價(jià)其他可能具有肝毒性的藥物，包括對(duì)乙酰氨基酚?？梢钥紤]換用尼洛替尼、達(dá)沙替尼或者參加臨床試驗(yàn)。腹瀉：對(duì)癥支持治療。水腫：利尿劑，支持治療。體液潴留：利尿劑，支持治療，藥物減量、中斷用藥或停藥?？紤]超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。胃腸道反應(yīng)：餐中服藥并飲一大杯水送下。肌肉痙攣：補(bǔ)鈣，運(yùn)動(dòng)飲料。皮疹：局部或全身應(yīng)用類固醇激素，藥物減量、暫時(shí)中斷用藥或停藥。（二）尼洛替尼不良反應(yīng)的處理尼洛替尼初始以及調(diào)整劑量參見表10。Al*出帚蹴也恫卅肚角幣弼H:溝卯慮ntHiSFlt4Mn.UIft逬低斟牴博住罰囘樣甘適軒9(岬HMM；珂HE対404轉(zhuǎn).叫由1出表10尼洛替尼初始及調(diào)整劑量1血液學(xué)不良反應(yīng)：ANC1.0 x109/L或PLT1x109/L、PLT50 x109/L恢復(fù)用藥。如在2周內(nèi)ANC恢復(fù)，以原劑量重新開始治療。如停藥后血細(xì)胞減少持續(xù)超過(guò)2周劑量需減少至400mg/d重新開始治療。如果患者存在持續(xù)中性粒細(xì)胞減少，可采用生長(zhǎng)因子聯(lián)合尼洛替尼治療。34級(jí)貧血盡管EPO治療有效，但近來(lái)各種指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子，建議輸注紅細(xì)胞。2非購(gòu)液學(xué)不良反應(yīng)：(1)QT間期延長(zhǎng)：QT間期大于480ms,暫停用藥，同時(shí)保證血鉀、鎂在正常范圍。如在2周內(nèi)QT間期