免疫學第6章主要組織相容性復合物ppt課件

1、第6章 主要組織相容性復合物(Major Histocompatibility Complex,MHC) 教學目的和要求：掌握主要組織相容性復合物的構(gòu)造和功能，遺傳特點 教學重點和難點：主要組織相容性復合物的構(gòu)造和功能主要內(nèi)容第一節(jié) 主要組織相容性復合物概述第二節(jié) 主要組織相容性抗原的構(gòu)造和功能第三節(jié) 主要組織相容性抗原基因構(gòu)造與遺傳第一節(jié) 主要組織相容性復合物概述一、MHC的發(fā)現(xiàn)20世紀40年代已確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個基因決議。其中第17染色體上的H-2基因是一基因復合體，它在組織不相容引起的排斥中起主要作用，故稱其為主要組織相容性復合體major h

2、istocompatibility complex, MHC)各種哺乳動物都擁有，人的MHC統(tǒng)稱為HLAhuman leukocyte antige)。MHC在啟動特異性免疫應對中起重要作用。移植排斥反響的本質(zhì)是免疫應對1st 3M 2nd3M 3rd19d9d3dA系B系C系24dd：dayM：month二、根本概念圖中實驗證明排斥反響具有以下特點： 1.識別性：B系排斥A、C系2.記憶性：移植物為同一供體，排斥反響進展性加快3.特異性：B系對A系的排斥是由于A對B的致敏，C為另一供體，反響為初次。換言之，A系對B系的致敏是品系特異性的，并不擴展到無關(guān)品系。這些特點符合免疫應對規(guī)律，提示排斥

3、反響的本質(zhì)是免疫應對。組織相容性是在個體間進展，器官或組織移植時，供體與受體雙方相互接受的程度。組織相容性抗原(Histocompatibility antigen移植抗原經(jīng)過移植鑒定與組織相容性有關(guān)的抗原移植排斥反響屬于免疫反響，它是由細胞外表的同種異型抗原誘導的。這種代表個體特異性的引起排斥反響的同種異型抗原稱為組織相容性抗原?；蛞鹌鞴僖浦才懦夥错懙目乖?，又稱移植抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)(major histocompatibility antigen system, MHS)凡能引起快而強的排斥反響的組織相容性抗原次要組織相容性抗原系統(tǒng) (minor histocompatibil

4、ity antigen system, mHS) 引起弱而慢的移植排斥反響的抗原。主要組織相容性復合體major histocompatibility complex，MHC是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細胞間相互識別、調(diào)理免疫應對的一組嚴密連鎖的基因群其編碼產(chǎn)物參與抗原遞呈和T細胞活化、在免疫應對的啟動和免疫調(diào)理中發(fā)揚重要作用。H-2復合體小鼠的主要組織相容性復合體MHC存在于17號染色體的一組嚴密連鎖的基因群編碼小鼠主要組織相容性抗原H-2抗原H-2抗原小鼠的主要組織相容性抗原MHC分子不同種類哺乳動物MHC及其編碼產(chǎn)物的稱號各異。HLA復合體人類的主要組織相容性復

5、合體MHC位于第6號染色體的一組嚴密連鎖的基因群編碼人類的主要組織相容性抗原HLAHLAhuman leukocyte antigen，人類白細胞抗原人類的主要組織相容性抗原分布在人體一切有核細胞外表首先發(fā)現(xiàn)于白細胞外表，且白細胞是進展此類抗原研討的最適宜資料來源概念區(qū)分： MHC、H-2復合體、HLA復合體-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原第二節(jié) 主要組織相容性抗原的構(gòu)造和功能一、第一類主要組織相容性抗原(MHC-I)分子二、第二類主要組織相容性抗原(MHC-II)分子三、肽與MHC分子結(jié)合的構(gòu)造根底四、MHC分子的生物學功能五、MHC與醫(yī)學1212HLA抗原的分子構(gòu)造 12

6、a2a3 a1 b1b2 b2ma1a2 抗原肽結(jié)合單位Ig樣單位跨膜單位 I和II類MHC分子均由一條a和一條b鏈非共價結(jié)合而成。a鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的b鏈是可溶性的b2m，II類分子的b鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結(jié)合單位、Ig樣單位和跨膜單位。MHC肽結(jié)合槽MHC肽結(jié)合槽胞漿區(qū)類分子類分子CD8結(jié)合部位CD4結(jié)合部位鏈細胞膜肽結(jié)合區(qū)胞外區(qū)穿膜區(qū)胞漿區(qū)HLA-類分子和類分子的構(gòu)造表示圖抗原結(jié)合槽抗原結(jié)合槽多態(tài)區(qū)肽結(jié)合區(qū)非多態(tài)區(qū)Ig樣區(qū) 同內(nèi)源性抗原肽結(jié)合 同T細胞外表CD8結(jié)合參與信號轉(zhuǎn)導 有兩條肽鏈，一為鏈重鏈，另一為2微球蛋白，構(gòu)成異二聚體。一、第一類主要組

7、織相容性抗原(MHC-I)分子(一) 分布廣泛分布于一切有核細胞外表，包括血小板和網(wǎng)織紅細胞。以淋巴細胞密度最高。成熟紅細胞、神經(jīng)細胞、成熟的滋養(yǎng)層細胞不表達。2. 存在方式1膜結(jié)合：有核細胞外表2可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。 一、第一類主要組織相容性抗原(MHC-I)分子(二) MHC-I類分子的根本構(gòu)造鏈和2m非共價結(jié)合的異二聚體分子。(1)鏈重鏈由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。胞外區(qū)： 1、2 和 3 抗原結(jié)合部位 封鎖的肽結(jié)合槽 非共價結(jié)合2m 包容812個aa 結(jié)合CD8分子 多態(tài)性的根底跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)：穿胞膜入胞內(nèi)，錨定類分子(2)2m由15號染色體基因編碼 無種屬特異性

8、 有助于維持類分子天然構(gòu)象的穩(wěn)定性。一、第一類主要組織相容性抗原(MHC-I)分子(三) MHC-I類分子的空間構(gòu)造與功能抗原結(jié)合槽由1和2構(gòu)造域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細胞由2個螺旋和8個片層組成兩端呈封鎖形狀包容911個氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決議HLA類分子多態(tài)性的主要部位HLA-類基因編碼第15號染色體肽溝HLA-類分子空間構(gòu)造肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)CD8TcTCR213二、第二類主要組織相容性抗原(MHC-II)分子由鏈和鏈組成異二聚體。同外源性抗原肽結(jié)合與T細胞外表CD4分子參與信號轉(zhuǎn)導(一) 分布 主要分布于單核/巨噬細胞Mon/M、樹突狀細

9、胞DC和B細胞等APC外表。 其表達程度與細胞分化及抗原刺激有關(guān)。 某些情況下，活化的T細胞、胸腺上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞等也表達。(二) MHC-II類分子的根本構(gòu)造 異二聚體分子鏈和鏈。 均由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。 1 胞外區(qū) 1、 1 2、2 開放的肽結(jié)合槽 Ig超家族 容1317個aa 結(jié)合CD4分子 多態(tài)性的根底 槽外側(cè)可結(jié)合超抗原 2 跨膜區(qū) 、胞內(nèi)區(qū) 作用似類分子。(三) MHC-II類分子的空間構(gòu)造與功能 抗原結(jié)合槽1 和1構(gòu)造域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細胞由2個螺旋和8個片層組成兩端呈開放構(gòu)造包容1030個氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決議HLA類

10、分子多態(tài)性的主要部位34HLA-分子與 HLA-分子的比較類別結(jié)構(gòu)多態(tài)區(qū)Ig樣區(qū)肽結(jié)合槽組織分布功 能HLA-鏈 2m 鏈封閉槽（容納8-10AA） 3+2m1+2有核C（淋巴C）除神經(jīng)C、滋養(yǎng)層C 外 識別和提呈內(nèi)源性抗原肽;與輔助受體CD8結(jié)合; (MHC限制)限制CTL的識別HLA- 鏈 鏈 開放槽（容納13-17AA）2 +21+1B、M、DC等APC 、腺上皮C、活化T 、血管內(nèi)皮C識別和提呈外源性抗原肽;與輔助受體CD4結(jié)合; (MHC限制)限制TH的識別35抗原肽與HLA分子相互作用的分子根底 錨定位: HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)與抗原肽特定氨基酸殘基結(jié)合的部位。 知抗原肽分子片段往往

11、帶有兩個或以上專門與HLA分子結(jié)合的部位，稱為錨著位，該位置的氨基酸殘基稱為錨著殘基?？乖谋匦枧cHLA分子的肽結(jié)合槽在構(gòu)象上互補，互補程度越高，二者之間的親和力越強。 三、肽與MHC分子結(jié)合的構(gòu)造根底36抗原肽與MHC分子相互作用的特點1.HLA分子與抗原肽結(jié)合的相對選擇性：HLA基因及其產(chǎn)物的多樣性，呵斥不同HLA分子構(gòu)造的差別主要集中在HLA分子的肽結(jié)合區(qū)，由此決議了特定型別的HLA分子和抗原肽的結(jié)合具有一定的選擇性/特異性。2.個體差別性：不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，呵斥不同個體對同一抗原的應對在強度上出現(xiàn)差別，也即對疾病的易感性不同。3. HLA與抗原

12、肽結(jié)合具有包容性flexibility：眾多的抗原構(gòu)造不一定均一樣或類似，但通常都能被T細胞識別。只需有適宜于與特定HLA分子結(jié)合的錨著位和錨著殘基均可被識別和結(jié)合。即HLA分子識別抗原肽的共同基序而非抗原表位，一種HLA分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結(jié)合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈現(xiàn)一對一的關(guān)系，特異性不高。4.MHC分子與抗原肽結(jié)合具有低親和性： 二者結(jié)合與解離均很緩慢，一旦結(jié)合，可維持數(shù)小時甚至數(shù)天，這將確保被T細胞識別。 一、提呈抗原，參與順應性免疫應對1提呈抗原供T細胞識別，啟動特異性免疫應對；抗原被抗原呈遞細胞攝取和處置后，必需與MHC-、類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合構(gòu)成

13、抗原肽MHC分子復合體，該復合體經(jīng)轉(zhuǎn)運表達于抗原呈遞細胞的外表，才干被相應的淋巴細胞識別，從而啟動免疫應對反響。 CD4+Th-MHC類分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL-MHC類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽；構(gòu)成MHC 抗原肽- TCR免疫三分子復合體啟動特異性免疫應對。MHC分子是T細胞活化的協(xié)同刺激分子 MHC限制性：在免疫應對的過程中，只需當相互作用細胞雙方的MHC分子一致時，免疫應對才干發(fā)生。 如：T細胞與APC，T細胞與靶細胞等。四、MHC分子的生物學功能HLA類分子遞呈內(nèi)源性抗原供CD8+T細胞識別HLA類分子遞呈外源性抗原供CD4+T細胞識別MHC限制性MHC restricti

14、onT細胞與APC或靶細胞相互作用時，必需識別相應MHC分子結(jié)合遞呈的抗原肽2介導T細胞在胸腺中的分化、成熟；在T細胞的發(fā)育過程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+CD8+雙陽性細胞同胸腺皮質(zhì)上皮細胞表達的MHC-或類分子相互作用后，選擇成熟為“單陽性細胞，這種細胞又同胸腺內(nèi)巨噬細胞和樹突狀細胞表達的本身抗原肽MHC-/類分子復合物結(jié)合構(gòu)本錢身耐受細胞。其中沒有構(gòu)本錢身耐受的T細胞才干分化成熟為對非己抗原產(chǎn)生應對的免疫T細胞。3疾病易感性個體的主要決議者；4參與構(gòu)成種群基因構(gòu)造的異質(zhì)性，調(diào)控機體免疫功能。2. 作為調(diào)理分子，參與固有免疫應對 MHC免疫功能相關(guān)基因參與對非特異性免疫應對的調(diào)控。一、HLA

15、與疾病的相關(guān)性： 群體分子流行病學調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達相關(guān)，因此HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標志可用于疾病的輔助診斷、預測、分類及預后判別。 帶有某種HLA型別不代表一定會患病五、HLA與醫(yī)學 47二、 HLA分子表達異常與臨床疾?。?1、HLA-類分子表達異常： HLA-類分子的表達降低與腫瘤的發(fā)生有關(guān)；腫瘤細胞外表表達HLA類分子缺失或密度降低，或HLA型別變異，使Tc不能對其識別。以逃防止疫殺傷。如60%大腸癌細胞無HLA-類分子表達。 2、HLA-類分子表達異常： HLA-II類分子表達異常與本身免疫性某些疾病的發(fā)生有關(guān)。1 HLA類分子表達缺陷如：裸淋

16、巴細胞綜合征患者2 HLA類分子異常表達如：某些器官特異性本身免疫病患者能夠以組織特異性方式將本身抗原遞呈給本身反響性T細胞，從而啟動致病性本身免疫應對。四、與法醫(yī)學的關(guān)系由于HLA復合體的高度多態(tài)性，個體的HLA復合體可視為伴隨個體終生的特異性遺傳標志。HLA基因型和/或表現(xiàn)型的檢測，已成為法醫(yī)學上個體識別和親子鑒定的重要手段 。 三、HLA與器官移植組織相容性實驗對供、受者HLA進展鑒定。移植成敗的關(guān)鍵是供受者之間的HLA型別能否相符。供受體間HLA的類似性越強，器官移植的成活率越高。通常最正確的移植物配對關(guān)系順序為同卵雙生同胞兄妹近親遠親無親緣者。近年發(fā)現(xiàn)，HLA類分子的配合比類分子更為

17、重要。測定血清中可溶性HLA分子含量，有助于監(jiān)測移植物的排斥危象。五、HLA與輸血反響的關(guān)系多次接納輸血者會發(fā)生非溶血性輸血反響，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、白細胞減數(shù)與蕁麻疹等，這類輸血反響大多是由于病人血液中存在抗白細胞和抗血小板HLA分子的抗體所致。因此需多次接納輸血者應選擇成分輸血。六、HLA與母胎關(guān)系成熟的胎盤滋養(yǎng)層細胞不表達經(jīng)典的HLA類分子，使母體T細胞不能識別胎兒組織中來自父方的HLA分子；滋養(yǎng)層細胞表達非經(jīng)典的類分子HLA-G、HLA-E，可與子宮蛻膜的NK細胞、CTL細胞的抑制性受體結(jié)合，構(gòu)成母體對胎兒的耐受。名詞解釋：主要組織相容性復合體簡答：1.請簡要表達抗原肽與MHC分子相互作用

18、的特點2.請簡要概括MHC分子的生物學功能 第三節(jié) 主要組織相容性抗原基因構(gòu)造與遺傳一、MHC基因構(gòu)造二、MHC的遺傳及多態(tài)性521.小鼠的MHC：H-2復合體1.定位 位于小鼠的第17對染色體短臂,約1500kb2.構(gòu)成 K、I、S、L、D等基因一、MHC基因構(gòu)造3.分區(qū) 分為、類基因區(qū)類基因區(qū)有K、D、L 3個座位。類基因區(qū)即Ir基因4個座位，組成I-A和I-E亞區(qū)。參與免疫應對的遺傳調(diào)控類基因區(qū)編碼補體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子 542.人的MHC：HLA復合體最初在人的白細胞上發(fā)現(xiàn)的1.定位第6號染色體短臂,其分布范圍大約36004000kb，占人基因組的1/3000，HLA復合體構(gòu)造非

19、常復雜，表現(xiàn)為多基因性和多態(tài)性。已鑒定出224個基因座，其中功能基因128個。2.分區(qū) 分、類基因區(qū)HLA-I類基因集中在遠離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位經(jīng)典類基因;HLAII類基因在復合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成經(jīng)典類基因; HLA類基因包括編碼補體C4、C2、B因子的基因及某些炎癥相關(guān)的基因。 DP DQ DR 補體基因 B C A著絲點 MHC 第6號染色體 HLA-II HLA-III HLA-I 1000 Kb 6001000 Kb 2000 Kb3.組成按產(chǎn)物功能分三群，即經(jīng)典HLA基因、免疫功能相關(guān)基因和免疫無關(guān)基因。1經(jīng)典的HLA基因 HLA類

20、基因：A、B、CHLA 類分子 HLA類基因：DP、DQ、DRHLA 類分子 1經(jīng)典HLA-I 類基因： HLA-A、B、C編碼產(chǎn)物的組織分布極為廣泛，并具有高度多態(tài)性，其中HLA-B是HLA復合體中等位基因數(shù)最多的一個基因座位。每個位點的基因編碼HLA類分子的重鏈鏈，而輕鏈鏈編碼基因位于第15號染色體。2經(jīng)典HLA-II 類基因： 位于HLA復合體近著絲點一端，包括數(shù)十個基因座位。普通指HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP亞區(qū)。編碼產(chǎn)物均為雙肽鏈、分子。某些HLA類基因可有2個或2個以上的鏈功能基因，但普通只需一個鏈功能基因。2免疫功能相關(guān)基因在抗原的加工和胞內(nèi)運轉(zhuǎn)、免疫應對和免疫調(diào)理中

21、發(fā)揚重要作用。一血清補體成分編碼基因：編碼C2、C4a、C4b、Bf，位于 HLA 類基因 二抗原加工提呈相關(guān)基因：位于HLA 類基因區(qū)域 低分子量多肽LMP基因 抗原肽轉(zhuǎn)運體TAP基因HLA-DMHLA-DO基因TAP相關(guān)蛋白基因非經(jīng)典類基因1抗原處置相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白transporter associated with antigen processing, TAP或抗原肽轉(zhuǎn)運蛋白基因(transporter of antigen peptide, TAP:包括TAP1和TAP2兩個基因座位。位于HLA-II 類基因區(qū)。2宏大多功能蛋白酶體large multifunctional prote

22、asome或低分子量多肽low molecular weight polypeptide， LMP基因：包括LMP2和LMP7座位，位于HLA-II 類基因區(qū)。3HLA-DM基因：包括DMA和DMB基因，位于類基因區(qū)，已檢出多個等位基因，編碼DM分子的和鏈。DM分子并不表達于細胞外表，但DM基因缺失導致DP、DQ和DR分子不能表達。在HLA類分子與抗原肽裝配過程中起重要作用。 4HLA-DO基因：包括DOA和DOB兩個座位，其產(chǎn)物分別為DO分子的和鏈，參與對DM功能的負調(diào)理。5TAP相關(guān)蛋白基因：位于HLA復合體近著絲點處，其產(chǎn)物為TAP相關(guān)蛋白TAP-associated protein，又

23、稱tapasin。參與內(nèi)源性抗原的加工提呈，主要對HLA類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配起關(guān)鍵作用。 三非經(jīng)典I類基因： non-classical classgene又稱HLAb基因，包括許多基因位點，如HLA-E、F、G、X、H、J、L等和鋅指基因ZNF173位點 。 1 HLA-E基因(位于HLA-C和HLA-A座位之間)編碼HLA-E分子構(gòu)造與經(jīng)典I類分子類似。HLA-E分子作用： 與維持母胎界面穩(wěn)定有關(guān)逃防止疫監(jiān)視病毒感染細胞、腫瘤細胞為NK細胞的KIR提呈本身抗原肽，抑制NK細胞和部分T細胞的殺傷活性，屬于具有抗原提呈功能的免疫功能相關(guān)基因。2HLA-G基因 (HLA-H和HLA-F座位之間

24、)編碼HLA-G分子構(gòu)造與經(jīng)典I類分子類似。HLA-G分子生物學功能：維護胚胎能夠參與妊娠期血管生成。能夠參與胸腺細胞選擇的某些過程。有調(diào)控HLA-E表達的作用一定條件。其產(chǎn)物作為一種配體分子與殺傷細胞的KIR結(jié)合而發(fā)揚抑制活性。 四炎癥相關(guān)基因：位于HLA類基因區(qū)內(nèi)接近類基因區(qū)的一側(cè)。新檢出多個免疫功能相關(guān)基因座位，多數(shù)涉及炎癥反響，分屬以下四個家族：1腫瘤壞死因子基因家族tumor necrosis factor，TNF：包括TNFTNF、LTA和LTBTNF三個座位。TNF基因家族的產(chǎn)物為TNF-和TNF-，前者由單核-巨噬細胞產(chǎn)生，后者由T細胞產(chǎn)生。參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應對。2

25、熱休克蛋白基因家族heat shock protein，HSP：HSP基因家族有3個基因，HSP70-1、HSP70-2和HSP70-HOM，均位于類基因區(qū)內(nèi)。其產(chǎn)物參與炎癥和應激反響，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原加工提呈中起作用。 3MHC類相關(guān)基因家族 4轉(zhuǎn)錄調(diào)理基因或類轉(zhuǎn)錄基因家族3免疫無關(guān)基因如位于類基因區(qū)參與類固醇合成的21羥化酶CYP21基因和位于HLA-類基因區(qū)的HLA-H基因與鐵代謝有關(guān)等。二、MHC的遺傳及多態(tài)性(一) 單元型遺傳(二) 共顯性遺傳(三) 高度多態(tài)性(四) 連鎖不平衡一、單元型遺傳HLA單元型作為一個單位遺傳給下一代單元型連鎖在一條染色體上的一切HLA基因組合構(gòu)

26、成一個單元型。HLA復合體是一嚴密連鎖的基因群，同一染色體的HLA等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換。一個單元型在遺傳過程中作為一個完好的遺傳單位由親代傳給子代?；蛐蛢蓚€同源單元型構(gòu)成Inheritance of MHC haplotypes BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren二、共顯性遺傳兩條同源染色體上的一對等位基因共顯性表達，都能編碼相應的分子(三)、高度多態(tài)性 Polym