肝癌治療的全程管理ppt課件

1、肝癌治療全程管理策略肝癌治療全程管理策略1主要內(nèi)容主要內(nèi)容 肝癌診斷分期肝癌診斷分期 評(píng)估肝癌患者預(yù)后的影響因素評(píng)估肝癌患者預(yù)后的影響因素 肝功能肝功能 殘肝評(píng)估殘肝評(píng)估 腫瘤預(yù)后因素評(píng)估腫瘤預(yù)后因素評(píng)估 肝癌患者治療策略的選擇肝癌患者治療策略的選擇 不良反應(yīng)的管理不良反應(yīng)的管理 是實(shí)現(xiàn)肝癌患者管理的橋梁是實(shí)現(xiàn)肝癌患者管理的橋梁2肝癌診斷分期肝癌診斷分期 正確分期并根據(jù)分期治療是肝正確分期并根據(jù)分期治療是肝癌患者最大獲益的重要保證癌患者最大獲益的重要保證3Alexandre Liccioni, et al. Dig Dis 2014;32:554-563BCLC分期患者是國(guó)際公認(rèn)肝癌分期分期患

2、者是國(guó)際公認(rèn)肝癌分期45Gastroenterology. 2014Jun;146(7):1691-700以建立亞洲以建立亞洲HCC患者的分期系統(tǒng)及治療策略為目的，以香港瑪麗醫(yī)院患者的分期系統(tǒng)及治療策略為目的，以香港瑪麗醫(yī)院1995年年1月月-2008年年12月月3856例例HCC患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照回顧性分析結(jié)果為依據(jù)，患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照回顧性分析結(jié)果為依據(jù)，建立建立HKLC分期系統(tǒng)分期系統(tǒng) 預(yù)后因子預(yù)后因子分期分期 ECOG PSChild-Pugh分級(jí)分級(jí)腫瘤狀態(tài)腫瘤狀態(tài)肝外血管侵犯肝外血管侵犯/轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移I0A早期否IIa1aBa早期否IIb0-1A中期否IIIa0-1B中期否IIIb0-1A

3、/B局部晚期否IVa0-1A任何是IVb0-1B任何是Va2-4bCb早期否Vb2-4bCb中期或局部晚期是cA至少一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)至少一個(gè)標(biāo)準(zhǔn): ECOG PS 1, ChildPugh B.B至少一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)至少一個(gè)標(biāo)準(zhǔn): ECOG PS 24, ChildPugh C.C至少一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)至少一個(gè)標(biāo)準(zhǔn): 中期中期/局部晚期腫瘤局部晚期腫瘤, 肝外血管侵犯肝外血管侵犯/轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移6無(wú)肝外血管無(wú)肝外血管侵犯侵犯/轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移早期早期ECOG0-1，ChildA-BI II a IIb 中期中期 局部局部 晚期晚期 切除切除/移移植植/消融消融切除切除TACE系統(tǒng)系統(tǒng) 治療治療系統(tǒng)系統(tǒng)/支支持治持治療療移植移植支持支

4、持治療治療Child AChild B肝外血管肝外血管侵犯侵犯/轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移ECOG0Child AECOG1Child B Child AChild B IIIa IIIb Iva ECOG2-4/Child C IVb Va Vb 早期早期無(wú)肝外血管無(wú)肝外血管侵犯侵犯/轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移 其它其它肝外血管肝外血管侵犯侵犯/轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移Gastroenterology. 2014 Jun;146(7):1691-7007肝癌患者的評(píng)估對(duì)預(yù)后的影響肝癌患者的評(píng)估對(duì)預(yù)后的影響肝功能評(píng)估肝功能評(píng)估殘肝評(píng)估殘肝評(píng)估腫瘤預(yù)后因素評(píng)估腫瘤預(yù)后因素評(píng)估8肝功能評(píng)估肝功能評(píng)估肝癌預(yù)后的重要影響因素肝癌預(yù)后的重要影響因素9肝功

5、能評(píng)價(jià)常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目：肝功能（肝功能評(píng)價(jià)常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目：肝功能（ALB）、血常規(guī)、凝血功能等）、血常規(guī)、凝血功能等10GIDEON研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)R. Lencioni ,et al. Int J Clin Pract, July 2010, 64, 8, 103410413000例經(jīng)索拉非尼治療的例經(jīng)索拉非尼治療的GIDEON研究，在基線時(shí)，收集患者信息和疾病特點(diǎn)；隨研究，在基線時(shí)，收集患者信息和疾病特點(diǎn)；隨訪期間，收集結(jié)果數(shù)據(jù)：訪期間，收集結(jié)果數(shù)據(jù)：OS定義為開(kāi)始使用索拉非尼至任意原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間，定義為開(kāi)始使用索拉非尼至任意原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間，存活或失訪的患者在最后的隨訪日被刪失；疾病進(jìn)展

6、時(shí)間存活或失訪的患者在最后的隨訪日被刪失；疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)定義為開(kāi)始使用索拉定義為開(kāi)始使用索拉非尼至腫瘤第一次記錄在案的影像學(xué)進(jìn)展非尼至腫瘤第一次記錄在案的影像學(xué)進(jìn)展11GIDEON研究證實(shí)研究證實(shí)肝功能是影響肝癌患者生存時(shí)間的重要因素肝功能是影響肝癌患者生存時(shí)間的重要因素自開(kāi)始治療自開(kāi)始治療(天天)生存分布函數(shù)生存分布函數(shù)Child-Pugh A, 中位數(shù)中位數(shù)(95% CI)13.6(12.8-14.7)個(gè)月個(gè)月 (n=1975)Child-Pugh B, 中位數(shù)中位數(shù)(95% CI)5.2(4.6-6.3)個(gè)月個(gè)月 (n=669)Child-Pugh C, 中位數(shù)中位數(shù)(95% C

7、I)2.6(1.5-4.0)個(gè)月個(gè)月 (n=73)Poster presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 12患者特征：患者特征：普遍接受手術(shù)、消普遍接受手術(shù)、消融、融、TACE、化療或、化療或支持治療支持治療均進(jìn)行均進(jìn)行Child-Pugh A、B、C評(píng)分評(píng)分試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)CLIP評(píng)分系統(tǒng)分析評(píng)分系統(tǒng)分析(N=722)JIS評(píng)分系統(tǒng)分析評(píng)分系統(tǒng)分析(N=722)分析分析 對(duì)生存期有影響的因素對(duì)生存期有影響的因素N=722Kudo M, et al. J Gastroenterol

8、. 2003;38:207-15.13Child-Pugh分期分期是肝癌患者是肝癌患者生存的評(píng)估預(yù)測(cè)因素生存的評(píng)估預(yù)測(cè)因素Kudo M, et al. J Gastroenterol. 2003;38:207-15.生存率生存率(%)生存期生存期(年年)14殘肝功能評(píng)估殘肝功能評(píng)估15標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積與術(shù)后肝功能密切相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積與術(shù)后肝功能密切相關(guān)四川大學(xué)華西附屬第一醫(yī)院對(duì)四川大學(xué)華西附屬第一醫(yī)院對(duì)2007-03/2008-02收治的收治的75例因肝癌行肝例因肝癌行肝切除術(shù)的患者進(jìn)行研究切除術(shù)的患者進(jìn)行研究術(shù)前采用術(shù)前采用CT測(cè)定患者的全肝體積測(cè)定患者的全肝體積, 術(shù)術(shù)中被切除的肝臟組織的體積

9、由排水中被切除的肝臟組織的體積由排水法測(cè)定法測(cè)定, 全肝體積與術(shù)中切除肝臟組全肝體積與術(shù)中切除肝臟組織體積之差除以患者的體表面積即織體積之差除以患者的體表面積即為標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積為標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積根據(jù)術(shù)后患者肝功能代償狀況進(jìn)行根據(jù)術(shù)后患者肝功能代償狀況進(jìn)行分組分組, 比較不同組間標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積均比較不同組間標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積均數(shù)的差異數(shù)的差異; 并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積再分并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積再分組組, 比較組間術(shù)后發(fā)生肝功能中、重比較組間術(shù)后發(fā)生肝功能中、重度代償不全發(fā)率的差異度代償不全發(fā)率的差異結(jié)果顯示：在中、重度代償不全組結(jié)果顯示：在中、重度代償不全組患者切除體積大于輕度代償不全組患者切除體積大于輕度代償不全組

10、, 而術(shù)后殘肝體積和標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積均而術(shù)后殘肝體積和標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積均小于輕度代償不全組小于輕度代償不全組陳陳 熙熙,文天夫文天夫,世界華人消化雜志世界華人消化雜志 2010年年6月月18日日; 18(17): 1829-183316標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積與術(shù)后肝功能代償不全標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積與術(shù)后肝功能代償不全發(fā)生率具有強(qiáng)相關(guān)性發(fā)生率具有強(qiáng)相關(guān)性四川大學(xué)華西附屬第一醫(yī)院對(duì)四川大學(xué)華西附屬第一醫(yī)院對(duì)2007-03/2008-02收治的收治的75例因肝癌行肝例因肝癌行肝切除術(shù)的患者進(jìn)行研究切除術(shù)的患者進(jìn)行研究術(shù)前采用術(shù)前采用CT測(cè)定患者的全肝體積測(cè)定患者的全肝體積, 術(shù)術(shù)中被切除的肝臟組織的體積由排水中被切除的肝臟組

11、織的體積由排水法測(cè)定法測(cè)定, 全肝體積與術(shù)中切除肝臟組全肝體積與術(shù)中切除肝臟組織體積之差除以患者的體表面積即織體積之差除以患者的體表面積即為標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積為標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積根據(jù)術(shù)后患者肝功能代償狀況進(jìn)行根據(jù)術(shù)后患者肝功能代償狀況進(jìn)行分組分組, 比較不同組間標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積均比較不同組間標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積均數(shù)的差異數(shù)的差異; 并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積再分并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積再分組組, 比較組間術(shù)后發(fā)生肝功能中、重比較組間術(shù)后發(fā)生肝功能中、重度代償不全發(fā)率的差異度代償不全發(fā)率的差異結(jié)果顯示：標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積結(jié)果顯示：標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積 416mL/m2組術(shù)后肝功能中、重度代組術(shù)后肝功能中、重度代償不全發(fā)生率較高償不全發(fā)生率較高陳陳

12、 熙熙,文天夫文天夫,世界華人消化雜志世界華人消化雜志 2010年年6月月18日日; 18(17): 1829-183317殘肝分?jǐn)?shù)殘肝分?jǐn)?shù)(%RLV)與肝損害呈負(fù)相關(guān)與肝損害呈負(fù)相關(guān)愛(ài)丁堡皇家醫(yī)院對(duì)愛(ài)丁堡皇家醫(yī)院對(duì)104例行肝切除術(shù)且例行肝切除術(shù)且根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)肝功能評(píng)估后的肝癌患者殘余根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)肝功能評(píng)估后的肝癌患者殘余肝臟體積應(yīng)用肝臟體積應(yīng)用CT進(jìn)行測(cè)算，分析殘肝分進(jìn)行測(cè)算，分析殘肝分?jǐn)?shù)數(shù)(%RLV)與術(shù)后肝功能之間的關(guān)系與術(shù)后肝功能之間的關(guān)系研究結(jié)果顯示：低研究結(jié)果顯示：低%RLV肝切除術(shù)肝癌肝切除術(shù)肝癌患者肝損害顯著增加，患者肝損害顯著增加，%RLV臨界值為臨界值為26.6%，與嚴(yán)重肝損害顯

13、著相關(guān)，與嚴(yán)重肝損害顯著相關(guān)(p0.0001)11. Schindl MJ, et al. Gut. 2005 Feb;54(2):289-96.2. Shoup M, et al. J Gastrointest Surg. 2003 Mar-Apr;7(3):325-30美國(guó)紀(jì)念斯隆美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心對(duì)凱特琳癌癥中心對(duì)1999年年7月月-2000年年12月間連續(xù)就診的月間連續(xù)就診的126例行肝例行肝切除術(shù)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，利用三維體積切除術(shù)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，利用三維體積CT在術(shù)前測(cè)量患者的全肝體積以及在術(shù)前測(cè)量患者的全肝體積以及腫瘤體積進(jìn)而得到殘肝體積腫瘤體積進(jìn)而得到殘肝體

14、積, 并將殘肝體積與術(shù)后結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析后并將殘肝體積與術(shù)后結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析后, 發(fā)現(xiàn)約發(fā)現(xiàn)約90%的術(shù)后殘肝體積小于的術(shù)后殘肝體積小于25%全肝體積的患者都發(fā)生了肝功能不全全肝體積的患者都發(fā)生了肝功能不全218腫瘤預(yù)后因素評(píng)估腫瘤預(yù)后因素評(píng)估19分為好(0-8分) 、中(9-15分)和差(16-39分)3個(gè)危險(xiǎn)組隨著ALCPS分值的增高，患者3個(gè)月的生存率逐漸下降，當(dāng)13分時(shí)，3個(gè)月生存率小于50%，當(dāng)23時(shí)，3個(gè)月生存率降至10%以下Yau, et al. Cancer.2008;113(10):2742-51.20SHARP研究入選602例患者隨機(jī)分組，分析生物標(biāo)志物預(yù)后價(jià)值。多因素

15、分析結(jié)果顯示ECOG評(píng)分，AFP ，微癌栓，堿性磷酸酶，VEGF，Ang2是肝癌患者的預(yù)后因素基線特征基線特征對(duì)比組對(duì)比組P值值HR(95% CI)ECOG PS0分組 vs. 0分組0.0161.36(1.06-1.75)AFP200ng/ml組 vs. 200 ng/ml組0.0011.49(1.17-1.89)MVI伴MVI組 vs. 無(wú)MVI組 0. 00011.81(1.43-2.32)堿性磷酸酶中位數(shù)組 vs. 中位數(shù)組0.00031.59(1.24-2.04)VEGF101.9 ng/ml組 vs. 101.9 ng/ml組0.0151.48(1.08-2.03)Ang26043

16、.5ng/ml組 vs. 6043.5 ng/ml組0.0011.58(.20-2.07) Llovet JM, et al. Clin Cancer Res. 2012 ,18:2290-2300. 21GIDEON研究結(jié)果顯示：研究結(jié)果顯示：CLIP評(píng)分是肝癌預(yù)后有效預(yù)測(cè)因素評(píng)分是肝癌預(yù)后有效預(yù)測(cè)因素意大利肝癌項(xiàng)目意大利肝癌項(xiàng)目(CLIP)評(píng)分評(píng)分CLIP評(píng)分為評(píng)分為0或或1患者的中位患者的中位OS約是約是CLIP評(píng)分為評(píng)分為2患者的患者的2倍倍0, 中位數(shù)中位數(shù)(95% CI)21.9(20.3-NA)個(gè)月個(gè)月(n=233)1, 中位數(shù)中位數(shù)(95% CI)19.5(17.1-21.6)

17、個(gè)月個(gè)月(n=689)2, 中位數(shù)中位數(shù)(95% CI)9.8(8.7-11.2)個(gè)月個(gè)月(n=629)3, 中位數(shù)中位數(shù)(95% CI)6.9(5.8-8.4)個(gè)月個(gè)月(n=454)4-6,中位數(shù)中位數(shù)(95% CI)3.3(2.7-3.8)個(gè)月個(gè)月(n=349)生存分布函數(shù)生存分布函數(shù)自開(kāi)始治療自開(kāi)始治療(天天)2013 ESMO prognostic value of baseline characteristics and staging systems22肝癌患者治療策略的選擇肝癌患者治療策略的選擇23目前肝癌的治療方法目前肝癌的治療方法局部治療局部治療系統(tǒng)治療系統(tǒng)治療24早期外科手

18、術(shù)治療早期外科手術(shù)治療25是早期是早期(BCLC A)HCC患者的首選治療方案患者的首選治療方案中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)，原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識(shí)原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識(shí)，臨床肝膽病雜志，臨床肝膽病雜志 200 9年第年第 25 卷第卷第 2 期期26手術(shù)可提高肝癌患者生存期手術(shù)可提高肝癌患者生存期作者作者 文獻(xiàn)出處文獻(xiàn)出處入組人群入組人群療效療效YF Li,et al.Chin J Gen Surg 2001手術(shù)組手術(shù)組(n=49)1、3年生存率年生存率60.5%、45.4%對(duì)照組對(duì)照組*(n=39)32.5%、10%Chi-Leung Liu, et

19、 al.Arch Aurg 2003手術(shù)組手術(shù)組(n=15)中位中位OS19.5個(gè)月個(gè)月對(duì)照組對(duì)照組*(n=63)7.1個(gè)月個(gè)月*肝動(dòng)脈置管埋泵化療*經(jīng)動(dòng)脈碘油栓塞、系統(tǒng)性化療、口服他莫昔芬、細(xì)胞因子或最佳支持治療27Sharma R, et al.J Surg Oncol.2010;101(8):745-54.73.5%28外科手術(shù)是肝癌患者重要的治療手段，特別是早期肝癌患者的首選治療方案手術(shù)可提高肝癌患者生存期復(fù)發(fā)是術(shù)后患者生存的重要影響因素2930對(duì)于腫瘤過(guò)大或者多發(fā)病灶無(wú)法切除而無(wú)血管浸潤(rùn)或肝外播散的非對(duì)于腫瘤過(guò)大或者多發(fā)病灶無(wú)法切除而無(wú)血管浸潤(rùn)或肝外播散的非手術(shù)手術(shù)HCC患者患者，各

20、各共識(shí)共識(shí)/ /指南均推薦指南均推薦TACE作為一線非根治性治療作為一線非根治性治療中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)，原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識(shí)原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識(shí)，臨床肝膽病雜志，臨床肝膽病雜志 200 9年第年第 25 卷第卷第 2 期期31 3年總體生存率年總體生存率: 26 29% 持續(xù)客觀有效率持續(xù)客觀有效率(3-6個(gè)月個(gè)月): 35 39%巴塞羅那和香港兩項(xiàng)研究：巴塞羅那和香港兩項(xiàng)研究：奠定奠定TACE成為中期成為中期HCC標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)11. Lo CM, et al. Hepatology. 2002;35:1164-71. 2.

21、 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)2010年肝癌全國(guó)調(diào)研數(shù)據(jù)年肝癌全國(guó)調(diào)研數(shù)據(jù)中國(guó)一項(xiàng)治療中國(guó)一項(xiàng)治療HCC調(diào)查研究調(diào)查研究2：其他治療方法包括：其他治療方法包括：手術(shù)、全身藥物、消融、放射治療手術(shù)、全身藥物、消融、放射治療32TACE治療治療HCC同時(shí)導(dǎo)致了復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)導(dǎo)致了復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)TACE后微環(huán)境發(fā)生變化后微環(huán)境發(fā)生變化細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡抑制細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞增殖造成組織缺氧造成組織缺氧腫瘤血管生成腫瘤血管生成正向作用：正向作用：腫瘤組織死亡腫瘤組織死亡負(fù)向作用：負(fù)向作用：新生血管增生新生血管增生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率高復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率高Jia ZZ,et al. Zhonghua Yi Xue Za

22、Zhi. 2013;93(19):1472-5.33 START研究：研究：索拉非尼聯(lián)合索拉非尼聯(lián)合TACE的的II期臨床研究期臨床研究HCC 患者：患者： BCLC B ECOG PS 0,1 Child-Pugh 7 最大腫瘤最大腫瘤10cm 既往未接受過(guò)既往未接受過(guò)TACE治療治療首要終點(diǎn)首要終點(diǎn): 安全性安全性 & 耐受性耐受性 次要終點(diǎn)次要終點(diǎn): PFS TTP TACE次數(shù)次數(shù) 緩解率和疾病穩(wěn)定率緩解率和疾病穩(wěn)定率 血清血清AFP變化變化 一項(xiàng)評(píng)估索拉非尼聯(lián)合一項(xiàng)評(píng)估索拉非尼聯(lián)合TACE治療治療HCC療效及安全性的前瞻性、開(kāi)放性、療效及安全性的前瞻性、開(kāi)放性、II期臨床研究

23、。亞洲期臨床研究。亞洲共共31家中心參加，入組家中心參加，入組197例患者；中國(guó)有例患者；中國(guó)有12家中心參加，共入組家中心參加，共入組70例患者例患者天數(shù)天數(shù)第第1次次TACE1索拉非尼索拉非尼, 400mg bid-5-44 14第第2次次TACE索拉非尼，索拉非尼，400mg bid間隔間隔6-8 周周TACE最多可行最多可行6次次*選擇性對(duì)營(yíng)養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（選擇性對(duì)營(yíng)養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20 mL）及阿霉素）及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞；化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞；#安全性安全性根據(jù)根據(jù)NCI CTCAE

24、version 3.0進(jìn)行評(píng)估進(jìn)行評(píng)估TTP-至疾病進(jìn)展時(shí)間，至疾病進(jìn)展時(shí)間，PFS-無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，OS-總生存期總生存期試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)Available from START Final Statistical Analysis Report34中位中位TTP 達(dá)達(dá)13.8個(gè)月個(gè)月中位中位PFS達(dá)達(dá)12.8個(gè)月個(gè)月Available from START Final Statistical Analysis Report 索拉非尼聯(lián)合索拉非尼聯(lián)合TACE治療治療HCC患者療效及安全性的前瞻性、開(kāi)放性、患者療效及安全性的前瞻性、開(kāi)放性、II期臨床研究期臨床研究(START)

25、，納入亞洲，納入亞洲31家中心，患者家中心，患者197例，中國(guó)例，中國(guó)12家中心，患者家中心，患者70例，結(jié)果顯示，例，結(jié)果顯示，TACE+索拉非尼的中位索拉非尼的中位TTP和中位和中位PFS分別達(dá)分別達(dá)13.8個(gè)月和個(gè)月和12.8個(gè)月個(gè)月生存百分比 時(shí)間 (天) 75 150.0 50 ( 50 (中中位位) ) 384.0384.0 25 705.0生存百分比 時(shí)間 (天) 75 170.0 50 ( 50 (中中位位) ) 415 415.0.0 25 715.095%CI上限95%CI下限生存患者95%CI上限95%CI下限生存患者一個(gè)周期（天）一個(gè)周期（天）一個(gè)周期（天）一個(gè)周期（天

26、）無(wú)疾病進(jìn)展率無(wú)疾病進(jìn)展率無(wú)疾病進(jìn)展率無(wú)疾病進(jìn)展率352年觀察期時(shí)，年觀察期時(shí)，73.5%的患者只接受了的患者只接受了1-2次次TACEChao Y, et al. Int. J.Cancer:132,24482458 (2013)患者比例患者比例(%)TACE次數(shù)次數(shù)36*疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) = (1-HR)100% *死亡風(fēng)險(xiǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn) = (1-HR) 100%Available from 2012 Gastrointestinal Cancers SymposiumOS:亞洲死亡風(fēng)險(xiǎn)亞洲死亡風(fēng)險(xiǎn)*降低降低33%索拉非尼索拉非尼中位中位OS：NR95%CI：500天，天，NR安慰劑安

27、慰劑中位中位OS：NR95%CI：366天，天，NRHR:0.67795% CI:0.355, 1.29P = 0.117索拉非尼索拉非尼中位中位TTP：168天天95%CI：164天天,179天天安慰劑安慰劑中位中位TTP：113天天95%CI：111天天,171天天HR:0.72095% CI:0.456, 1.135P = 0.078TTP:亞洲疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)亞洲疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)*降低降低28%生存率生存率無(wú)疾病進(jìn)展率無(wú)疾病進(jìn)展率天天天天37TACE是中期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)是TACE治療肝癌患者生存期的影響因素TACE聯(lián)合索拉菲尼可有效延長(zhǎng)肝癌患者生存期38晚期全身治療方案晚期全身治療方案3

28、9有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移Child-Pugh A-B級(jí)PS評(píng)分為1-2分腫瘤侵犯門靜脈Forner A, et al. Lancet.2012;379:1245-55.40美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)HCC臨床實(shí)踐指南巴塞羅那(BCLC)HCC分期和治療策略亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)HCC治療指南日本肝臟病學(xué)會(huì)(JSH) HCC臨床實(shí)踐指南原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)HCC臨床治療指南EASL/EORTC HCC診療指南索拉非尼指南證據(jù)充足EMSO/ESDO治療、診斷及隨訪臨床實(shí)踐指南注：ESMO：歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)；ESDO：歐洲消化道腫瘤學(xué)會(huì)；EAS

29、L：歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)；EORTC：歐洲癌癥研究與治療組織41靶向藥物靶向藥物臨床研究臨床研究狀態(tài)狀態(tài)結(jié)果結(jié)果例數(shù)例數(shù)OS (m)Sorafenib期陽(yáng)性60210.7 vs.7.9（對(duì)照組）期陽(yáng)性2266.5 vs. 4.2（對(duì)照組）Sunitinib期 一線研究陰性因嚴(yán)重不良事件及療效未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)而失敗BrivanibBRISK PS 期 二線研究陰性跟安慰劑相比不能顯著延長(zhǎng)OSBRISK FL 期 一線研究陰性跟索拉非尼相比不能顯著延長(zhǎng)OS BRISK TA 期 TACE后輔助治療進(jìn)行中870BRISK APS 期 亞太二線研究進(jìn)行中252Linifanib期 一線研究進(jìn)行中1100Ev

30、erolimus期 二線研究進(jìn)行中53142研究顯示，在肝癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移時(shí)，采用綜合治療，其生存獲益優(yōu)于單一治療以及不治療，中位OS分別為18.6個(gè)月、6.3個(gè)月及4.1個(gè)月，P0.001生存率%時(shí)間(月)綜合治療組單一治療組不治療組患者例數(shù)綜合治療不治療 總計(jì)單一治療：?jiǎn)我恢委煟焊吻谐⑺骼悄帷⒎暖?、TACE綜合治療：綜合治療：肝切除+索拉非尼肝切除+TACE+放療肝切除+放療肝切除+TACE+放療+索拉非尼肝切除+放療+索拉非尼TACE+放療TACE+放療+索拉非尼TACE+索拉非尼放療+索拉非尼不治療不治療：僅接受保守治療對(duì)76例晚期肝癌伴肺轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行研究，35例采用綜合治療、19例采

31、用單一治療、22例不治療，探討晚期HCC伴肺轉(zhuǎn)移患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后單一治療Yang T,et al. World J Gastroenterol 2012 May 28; 18(20): 2533-2539.43納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn) BCLC B-C期期HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)TACE+索拉非尼索拉非尼(N=45)終點(diǎn)指標(biāo)終點(diǎn)指標(biāo) OSN=222索拉非尼索拉非尼400mg/bid所有患者每所有患者每6-8周隨訪一次，每次隨訪內(nèi)容都包括詳細(xì)的病史和體格檢查、周隨訪一次，每次隨訪內(nèi)容都包括詳細(xì)的病史和體格檢查、ECOG體能狀態(tài)體能狀態(tài)評(píng)分、評(píng)分、C

32、hild-Pugh評(píng)估和腹部評(píng)估和腹部CT /MRI掃描掃描TACE前后持續(xù)服用前后持續(xù)服用索拉非尼治療索拉非尼治療Zhao Y, et al.Ann Oncol. 2013;24(7):1786-92.晚期患者占晚期患者占80%晚期肝癌使用索拉非尼聯(lián)合晚期肝癌使用索拉非尼聯(lián)合TACE治療：一個(gè)治療：一個(gè)222例患者的大規(guī)模多中心研究例患者的大規(guī)模多中心研究44全體患者中位OS為12個(gè)月C1組晚期HCC患者采用索拉非尼聯(lián)合TACE治療，中位OS為17個(gè)月，經(jīng)過(guò)優(yōu)選患者，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間Zhao Y, et al.Ann Oncol. 2013;24(7):1786-92.月月生存率生存率生存

33、率生存率月月C1: 17月月C2: 7.7月月45納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn) BCLC B-C期期HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)TACE+索拉非尼索拉非尼(N=45)TACE(N=45)終點(diǎn)指標(biāo)終點(diǎn)指標(biāo) OSN=90索拉非尼索拉非尼400mg/bid所有患者每6-8周隨訪一次，每次隨訪內(nèi)容都包括詳細(xì)的病史和體格檢查、ECOG體能狀態(tài)評(píng)分、Child-Pugh評(píng)估和腹部CT /MRI掃描TACE前前3天中斷和天中斷和TACE后至少后至少3天天中斷索拉非尼治療中斷索拉非尼治療Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:26

34、3.晚期患者占62%晚期患者占64%* Overall Survival(OS)，總生存期The efficacy of TACE combined sorafenib in advanced stages hepatocellullar carcinoma晚期肝癌使用索拉非尼聯(lián)合晚期肝癌使用索拉非尼聯(lián)合TACE的療效研究的療效研究46聯(lián)合組中位OS 27個(gè)月, 單用TACE組中位OS 17個(gè)月Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263.P = 0.001累計(jì)生存率累計(jì)生存率(%)總生存時(shí)間總生存時(shí)間(月月)TACETACE+SorafenibT

35、ACE-censoredTACE+Sorafenib-censored47索拉非尼是晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療；目前尚無(wú)其他有效的系統(tǒng)治療手段在患者情況允許的情況下，以索拉非尼治療為基礎(chǔ)，考慮索拉非尼聯(lián)合其他治療，以提高療效優(yōu)選患者BCLC C1期可TACE聯(lián)合索拉非尼治療，非優(yōu)選BCLC C2期可單用索拉非尼臨床上，以索拉非尼聯(lián)合TACE治療最為常用，其安全性和療效已被多個(gè)研究所證實(shí)48HBV相關(guān)性相關(guān)性HCC的治療的治療49抗病毒治療有可能減少HCC 復(fù)發(fā)，提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT) 研究也提示NAs *改善HBV 相關(guān)性HCC 患者的肝功能，提高生存率在HBV/H

36、CV 相關(guān)性肝硬化基礎(chǔ)上，病毒活躍復(fù)制不僅導(dǎo)致HCC 的發(fā)生/復(fù)發(fā)，同時(shí)也是各種終末期肝病事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素* *Nas = Nas = 核苷核苷( ( 酸酸) ) 類似物類似物1 1、HBV/HCV HBV/HCV 相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家建議相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家建議501、Wong JS, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 May;33(10):1104-12.511、Wong JS, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 May;33(10):1104-12.521、Wong JS, et al. Ali

37、ment Pharmacol Ther. 2011 May;33(10):1104-12.5354靶向藥物靶向藥物臨床研究臨床研究狀態(tài)狀態(tài)結(jié)果結(jié)果例數(shù)例數(shù)OS (m)BrivanibBRISK PS 期 二線研究陰性2011年底宣布結(jié)果為陰性：跟安慰劑相比不能顯著延長(zhǎng)OSBRISK TA 期 TACE后輔助治療進(jìn)行中870BRISK APS 期 亞太二線研究進(jìn)行中252Linifanib期 一線研究進(jìn)行中1100Everolimus(依維莫司)III期 EVOLVE-1試驗(yàn)索拉非尼治療進(jìn)站后失敗5312013年8月7日宣布研究失敗 55 101例患者在索拉非尼治療例患者在索拉非尼治療HCC常規(guī)

38、劑量失敗后隨常規(guī)劑量失敗后隨機(jī)分為兩組，一組將索拉非尼加量至機(jī)分為兩組，一組將索拉非尼加量至600mgBid，一，一組對(duì)癥支持治療組對(duì)癥支持治療(2011ASCO年會(huì)年會(huì)) 兩組療效未見(jiàn)顯著差異兩組療效未見(jiàn)顯著差異 ( P0.05 )，但疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降了下降了33%，且安全性良好，且安全性良好Rimassa L，Pressiani T，Boni C，et al. A phase II randomized dose escalation trial of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma.

39、Oncologist.2013;18(4):379-80.組別組別nmTTPmPFSmOS安全性安全性S+BSC493.973.917.55兩組相似BSC522.02.695.8956正確認(rèn)識(shí)不良反應(yīng)正確認(rèn)識(shí)不良反應(yīng)57藥藥 物物作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)不良反應(yīng)不良反應(yīng)索拉非尼索拉非尼EGFRFLT3手足綜合癥手足綜合癥EGFR皮疹、瘙癢皮疹、瘙癢C-KIT脫發(fā)、毛發(fā)褪色脫發(fā)、毛發(fā)褪色EGFR腹瀉腹瀉VEGF血壓升高血壓升高陳喆，梅丹，湯致強(qiáng)陳喆，梅丹，湯致強(qiáng). .中國(guó)新藥雜志中國(guó)新藥雜志.2009,18(18).2009,18(18)：1807-111807-1158索拉非尼相關(guān)的藥物不良反應(yīng)，可以

40、在早期預(yù)測(cè)患者的療效出現(xiàn)不良反應(yīng)者，中位生存時(shí)間更長(zhǎng)Zhao Y, Yang M, Qi X, et al. Hepatology, 2012, 56(2):790-791.Bettinger D, Schultheiss M, Kunppel E, et al. Hepatology, 2012,56(2):789-790.59中位生存期中位生存期(月月)P0.01P0.01P=0.090P=0.020P=0.358P=0.346P=0.351安林靜安林靜,解放軍護(hù)理雜志，解放軍護(hù)理雜志，2011年年9月，月，2B（9A）60一項(xiàng)匯總分析對(duì)毒性反應(yīng)與疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)的關(guān)系進(jìn)行了研究D.

41、Strumberg, et al. Euro J Cancer ( 2006); 42:548-556.索拉非尼在達(dá)到或接索拉非尼在達(dá)到或接近臨床試驗(yàn)推薦劑量近臨床試驗(yàn)推薦劑量400mg bid水平水平(即即300mg-600mg bid)時(shí)，時(shí)，出現(xiàn)皮膚毒性出現(xiàn)皮膚毒性/腹瀉患腹瀉患者的者的TTP較那些未出較那些未出現(xiàn)毒性反應(yīng)的患者顯現(xiàn)毒性反應(yīng)的患者顯著延長(zhǎng)，著延長(zhǎng)，p0.0561早期皮膚毒性有無(wú)P腫瘤控制率（PR+CR)48.3%19.4%0.028Bruno Vincenzi, et al. The Oncologist 2010;15:8592.早期皮膚反應(yīng)：開(kāi)始治療1月內(nèi)發(fā)生的皮疹和

42、/或手足反應(yīng)無(wú)早期皮膚反應(yīng)有早期皮膚反應(yīng)至疾病進(jìn)展時(shí)間（月）累積生存率N=65P=0.006中位TTP：8.1月中位TTP： 4.0 月62Estfan B, et al. Am J Clin Oncol. 2012 Apr 27. Epub ahead of print一項(xiàng)回顧性分析納入41例HCC患者，分析高血壓與臨床結(jié)局的關(guān)系結(jié)果：當(dāng)患者治療過(guò)程中出現(xiàn)高血壓時(shí)，生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)（4.5個(gè)月 vs 18.2個(gè)月，P=0.016）63DOMINIK BETTINGER, et al. HEPATOLOGY, 2012;56(2):789 64索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)通常是可控制和可逆的索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)通常是可控制和可逆的多數(shù)不良反應(yīng)不需要中斷治療多數(shù)不良反應(yīng)不需要中斷治療積極與患者溝通可能的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施積極與患者溝通