他汀類藥物在肺疾病治療應(yīng)用的研究進(jìn)展

1、他汀類藥物在肺疾病治療應(yīng)用的研究進(jìn)展         【摘要】近來的研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除了降脂作用外，還具有多效性,包括抗氧化，抗炎，免疫調(diào)節(jié)，降低細(xì)胞因子水平，提高內(nèi)皮細(xì)胞功能和防止血栓形成，降低炎性反應(yīng)等。他汀類藥物對肺疾病治療的作用機(jī)制尚存在爭議，但研究已經(jīng)證實(shí)可能對肺疾病有治療作用。本文綜述了他汀類藥物的多效性在放射性肺損傷、肺腫瘤、肺動脈高壓、肺纖維化、急性肺損傷、慢性肺損傷等肺疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展。  【關(guān)鍵詞】肺疾??；他汀類藥物；治療；進(jìn)展  【Abstract】Recent

2、60;study have found that statins have lipid-lowering effect, multi-effect, including antioxygen, anti-inflammatory, immunomodulatory, lower levels of cytokines, improve endothelial cell function 

3、and prevention of thrombosis, reduce inflammation reactions. Statins on the treatment of pulmonary disease mechanisms are still controversial, but studies have confirmed that it ma

4、y have therapeutic effects to pulmonary disease. In this paper, statins pleiotropism at radiation-induced lung injury, lung tumor, pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, acute lung

5、 injury, chronic lung injury and other lung diseases will be reviewed.  【Key Words】Lung disease; Statins; Treatment; Progress  有人把20世紀(jì)90年代的他汀類藥物和20世紀(jì)40年代的青霉素相媲美，稱之為他汀類藥物的新紀(jì)元。近年來大規(guī)模臨床試驗(yàn)相繼證明：他汀類藥物可顯著降低血清低密度脂蛋白膽固醇

6、(LDL-C)水平，明顯降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率，在冠心病的一級、二級預(yù)防中有著重要的作用。同時(shí)，從基礎(chǔ)研究到臨床研究，越來越多的證據(jù)表明，他汀類藥物除了降脂作用外，還具有多效性,包括抗氧化，抗炎，免疫調(diào)節(jié)，降低細(xì)胞因子水平，提高內(nèi)皮細(xì)胞功能和防止血栓形成，降低炎性反應(yīng)和內(nèi)皮素(ET) ,血管緊張素II受體1(AT1)的表達(dá)，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和金屬基質(zhì)蛋白酶活性，降低血凝和血小板活化，增加內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目和改善內(nèi)皮功能等獨(dú)立于其降脂以外的作用。他汀類藥物的多效性決定了其可能對多種疾病有益。本文對他汀類藥物多效性在肺疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行探討。  1 放射性

7、肺損傷  國內(nèi)戚好文教授的研究1證明：在放射性肺損傷 中血漿內(nèi)皮素1( endothelia 1, ET-1)、 白細(xì)胞介素8（interleukin-8, IL-8）、轉(zhuǎn)化生長因子-1（transforming growth factor-1,TGF-1）水平的變化能反映放射性肺損傷的嚴(yán)重程度，維甲酸、氟伐他汀能抑制肺組織ET-1、IL-8、TGF-1的表達(dá)，降低血漿ET-1、IL-8 、TGF-1水平，可能是維甲酸、氟伐他汀治療放射性肺損傷的一個(gè)作用機(jī)理。地塞米松在放射性肺損傷中作為常用的治

8、療藥物，研究中發(fā)現(xiàn)地塞米松治療肺泡炎癥的效果明顯較維甲酸、氟伐他汀效果差。維甲酸、氟伐他汀對放射性肺損傷的影響又以兩種藥物聯(lián)合效果更好，而且副作用小，可能與兩藥聯(lián)合時(shí)劑量減小，兩種藥具有協(xié)同作用有關(guān)。  2 肺腫瘤  他汀類藥物屬HMG-CoA還原酶抑制劑，可通過影響關(guān)鍵信號分子如GTP結(jié)合蛋白的異戊二烯化調(diào)控包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞的增殖與凋亡。Ukomadu等2 研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶，清空細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸(mevalonate, MVA，系類異戊二烯的前體)，影響ras基因翻譯后修飾,阻滯P21蛋白正確錨定于細(xì)胞

9、膜上，限制P21蛋白與底物和調(diào)節(jié)分子的相互作用，影響細(xì)胞跨膜信號的正常轉(zhuǎn)導(dǎo)，改變細(xì)胞的生物學(xué)行為。他汀類藥物可以通過MVA途徑抑制P21蛋白異戊二烯化，還可通過下調(diào)生存素mRNA的表達(dá)，抑制非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡這為NSCLC的治療提供了新的思路。HMG-CoA還原酶抑制劑將細(xì)胞阻滯于G1晚期，潛在的增加了腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性，達(dá)到臨床增敏療效。Shannon3的研究表明美伐他汀可明顯增強(qiáng)放療對NSCLC的抑制作用，且抑制作用隨作用時(shí)間的延長和美伐他汀劑量的增加而增強(qiáng)，證實(shí)美伐他汀有放療增敏作用。  3 肺動脈高壓  盡管目前對他汀類藥

10、物降低肺動脈高壓的作用機(jī)制存在爭議，但大部分動物實(shí)驗(yàn)支持他汀類藥物可能通過抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)等作用降低肺動脈高壓，其確切的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。Peters4評價(jià)了肺動脈高壓患者使用辛伐他汀的安全性和有效性。辛伐他汀治療后患者的6 min步行距離、心輸出量均有提高，而右室收縮壓降低，患者生存率提高。不引起肝功能異常或明顯的肌肉炎癥。因此辛伐他汀用于治療肺動脈高壓似乎比較安全。雖然他汀類藥物不太可能成為治療肺動脈高壓的主要藥物，但可能成為目前有效治療肺動脈高壓的輔助藥物，對此還需大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床實(shí)驗(yàn)子以進(jìn)一步證實(shí)。 

11、3.1 改善肺血管血管收縮，擴(kuò)張血管 一氧化氮( nitric oxide, NO)對血管內(nèi)皮正常功能的維持有重要作用，而 PAH患者NO水低于正常。辛伐他汀可以加強(qiáng)eNOS mRNA的穩(wěn)定性，使其半衰期自13 h延長到38 h，從而直接增加NO生物合成。N ishimura等5的研究證實(shí)，在安慰劑組的PAH大鼠eNOS的基因表達(dá)降低，而辛伐他汀治療組eNOS的基因表達(dá)恢復(fù)至接近正常水平。         

12、 3.2 改善肺血管重塑 有學(xué)者的研究表明：他汀類藥物誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制可能在于其抑制RhoA/ Rho激酶途徑6。在對急性肺栓塞導(dǎo)致PAH的實(shí)驗(yàn)大鼠研究中發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀可能通過降低MMP-9信使核糖核酸的水平等途徑降低明顯升高的肺組織中具有活性的MMP-9，從而改善PAH7。  3.3 抑制炎癥 炎癥、慢性缺氧和內(nèi)皮功能失調(diào)可引起肺血管重建并致肺動脈高壓。肺血管周圍炎性浸潤的程度與內(nèi)皮舒張功能和肺動脈的結(jié)構(gòu)異常相關(guān)。Toshihiko8等的實(shí)驗(yàn)表明單核細(xì)胞引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致早期的炎癥反應(yīng)，隨后因血管內(nèi)皮增生而引起肺動脈壓增高。LE

13、E等9發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可抑制支氣管周圍和肺血管周圍的炎如細(xì)胞的滲出，并認(rèn)為他汀類藥物治療PAH的部分機(jī)制就在于抑制炎。  3.4 降低血細(xì)胞比容 血細(xì)胞比容超過0.550.60,血黏粘稠度就明顯增加，血流阻力隨之增高，進(jìn)而使肺動脈壓升高。Reda等10的實(shí)驗(yàn)顯示辛伐他汀治療的低氧組大鼠的血細(xì)胞比容降低。雖然血細(xì)胞比容降低并不能抑制肺血管重建，但紅細(xì)胞增多的確促進(jìn)慢性低氧引起的肺動脈高壓形成，這可以在一定程度上解釋他汀類藥物降低肺動脈壓的機(jī)制。他汀類藥物引起血細(xì)胞比容降低的具體機(jī)理不清楚。辛伐他汀可能具有干擾低氧反應(yīng)后的紅細(xì)胞增多的作用，這種作用通過缺氧誘導(dǎo)因子

14、0;(hypoxia inducing factor，HIF-1)的激活介導(dǎo)。在低氧環(huán)境下他汀類藥物可減少HIF-1的聚集。HIF-1導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin;hemopoietin ，EPO)的表達(dá)，而 EPO可引起紅細(xì)胞增多。此外，異戊烯化后具有活性的R ac和R as兩個(gè)小G蛋白參與EPO信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑11。  4 肺纖維化  4.1 對血管通透性的影響 血管損傷、通透性增加、粘附炎性細(xì)胞能力增強(qiáng)可能是肺纖維化（pulmonary fibrosi

15、s ,PF）所有病變的始動環(huán)節(jié)。博來霉素誘導(dǎo)的早期細(xì)胞間緊密連接增寬、間隙連接蛋白Cx43表達(dá)減少及內(nèi)皮細(xì)胞損傷后收縮使細(xì)胞間隙增寬12。在百草枯中毒的動物模型中觀察到血管內(nèi)皮細(xì)胞于染毒后6 h出現(xiàn)血管的通透性升高，而肺泡上皮細(xì)胞要12 h后才出現(xiàn)顯微鏡下的損傷變化。在實(shí)驗(yàn)小鼠預(yù)先給予辛伐他汀處理后再予氣管內(nèi)滴注LPS誘導(dǎo)急性肺損傷，支氣管肺泡灌洗液中髓過氧化物酶活性和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可減少35%60% , 而白蛋白可以減少50%，表明辛伐他汀可以降低血管通透性。  4.2 對血管新生的影響白細(xì)胞的浸潤并不能完全解釋PF發(fā)病機(jī)

16、制。在IPF和BLM誘發(fā)的鼠肺纖維化模型的肺組織病理切片內(nèi)，其纖維化灶均顯示存在廣泛的血管重塑、新生血管形成，纖維化與血管增生的部位是一致的，而與白細(xì)胞的浸潤數(shù)量沒有明顯關(guān)系。增生的血管通透性高，炎細(xì)胞滲出增加，加劇了炎性反應(yīng)的發(fā)生。所以血管新生與纖維化有密切的關(guān)系。他汀類藥物對血管新生的影響多數(shù)報(bào)道是抑制性的。也有部分結(jié)果顯示促進(jìn)血管新生。Weis13認(rèn)為這與他汀類藥物的濃度相關(guān)。高濃度條件下內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及血管新生被明顯抑制，低濃度則反之。  4.3 對成纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的影響 已知TGF- I是一種多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，它對細(xì)胞正常生長、胚胎

17、發(fā)育、腫瘤免疫等方面都有十分重要的作用。近年發(fā)現(xiàn)，在肺纖維化形成過程中，肺內(nèi)的TGF- I含量異常增高。另有研究也發(fā)現(xiàn)，肺纖維化時(shí)肺泡灌洗液細(xì)胞中TGF- I的基因表達(dá)明顯增強(qiáng)14。并認(rèn)為是重要的致肺纖維化因子之一。 孫文鑄等1的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，10 mol/L、 50 mol/L兩個(gè)濃度的辛伐他汀和10ng/mL IGF-共同作用于HFL-1細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞增殖受到抑制, 50mol/L濃度的辛伐他汀與l0ng/ml TGF-1共同作用于HFL-1細(xì)胞，細(xì)胞合成Procollagen I受到抑制。提示辛

18、伐他汀治療肺纖維化的有效性。  5 肺損傷  肺損傷（包括急性損傷和慢性損傷）與炎癥有密切關(guān)系，控制炎癥是治療的關(guān)鍵。  51 慢性肺損傷治療現(xiàn)狀 慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）是慢性肺損傷的典型代表。他汀類藥物可阻斷Rho GTP酶的作用來增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的清除能力16。可抑制肺組織的破壞，抑制肺動脈高壓的行成和右心室肥厚，抑制血管周圍炎癥細(xì)胞的遷移和增殖，升高內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endodermis n

19、itricoxide synthase,eNOS）mRNA的表達(dá)，抗氧化，減少白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞黏附促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，提高內(nèi)皮功能，防止血管重建；同時(shí)還可以降低C-反應(yīng)蛋白的水平17。Floyd等報(bào)道采用隊(duì)列研究來評估他汀是否能降低COPD的病死率。在對列研究中，將連續(xù)用他汀藥物90 d以上者為暴露組（4mg/d ）和小劑量暴露組組（4mg/d ），并根據(jù)年齡、性別、及有無心血管事件與非暴露組進(jìn)行匹配。COPD的臨床診斷均按照ICD-9標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。結(jié)果示中等劑量的他汀類藥物可顯著降低COPD的病死率（OR，0.17;95%CI,0.07-0.42）18

20、。  52 急性肺損傷 急性肺損傷包括急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）也包括流行性感冒和急性肺炎。  521 ARDS ARDS的病因各異，但是病理、病理生理和臨床過程基本上并不依賴于特定病因，共同基礎(chǔ)是肺泡-毛細(xì)血管的急性損傷。在肺泡毛細(xì)血管水平由細(xì)胞和體液介導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)，涉及兩個(gè)主要過程即炎癥細(xì)胞的遷移與聚集，以及炎癥介質(zhì)的釋放，它們相輔相成，作用于肺泡毛細(xì)血管膜的特定成分，從而導(dǎo)致通透性增高。幾乎所有肺內(nèi)細(xì)胞都不同程度地參與ARDS的發(fā)病，而作為ARDS急性炎癥最重要的效應(yīng)細(xì)胞之一的則是多形核白細(xì)胞（PMNs）。健康人肺間質(zhì)中

21、僅有少量PMNs，約占16。在創(chuàng)傷、膿毒血癥、急性胰腺炎、理化刺激或體外循環(huán)等情況下，由于內(nèi)毒素脂多糖（LPS）、C5a、白細(xì)胞介素-8（IL-8）等因子作用，PMNs在肺毛細(xì)血管內(nèi)大量聚集，首先是附壁流動并黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，再經(jīng)跨內(nèi)皮移行到肺間質(zhì)，然后藉肺泡上皮脫屑而移至肺泡腔。這一過程有各種黏附分子的參與和調(diào)控。PMNs呼吸暴發(fā)和釋放其產(chǎn)物是肺損傷的重要環(huán)節(jié)。肺泡巨噬細(xì)胞（AMs）除作為吞噬細(xì)胞和免疫反應(yīng)的抗原遞呈細(xì)胞外，也是炎癥反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞，參與ARDS的發(fā)病，經(jīng)刺激而激活的AMS釋放IL-1、腫瘤壞死因子-（TNF-）和IL-8等促使PMNs在肺內(nèi)趨化和聚集很可能是ALI的啟動因子

22、。血小板聚集和微栓塞是ARDS常見病理改變，推測血小板及其產(chǎn)物在ARDS的發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用。Fessler等19報(bào)道，他汀類可減少PMN（LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型）向肺泡腔聚集和微血管的損傷，并可減少TNF-的釋放。Jacobson等20報(bào)道，他汀藥物可以減少肺血滲出和炎癥反應(yīng)，顯著減低LPS誘導(dǎo)的多個(gè)炎癥相關(guān)基因表達(dá)（IL-6，TOLL-like receptor）;增加細(xì)胞骨架蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)和延長血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障         522 流行性感冒和急性肺炎 感冒

23、及流行性感冒都是由病毒感染引起的。由于病毒是經(jīng)由空氣傳播，因此首當(dāng)其沖的是鼻子。病毒首先感染鼻黏膜，然后不斷繁殖，引致鼻黏膜發(fā)炎，出現(xiàn)打噴嚏、流鼻水、鼻塞等不適。一項(xiàng)最新研究21發(fā)現(xiàn)，H5N1高致病性禽流感的死亡和快速擴(kuò)大的免疫反應(yīng)有關(guān)，他汀類藥物能在分子水平阻斷免疫應(yīng)答，減少細(xì)胞因子和細(xì)胞破壞。當(dāng)今抗生素時(shí)代，社區(qū)獲得性肺炎(CAP)仍然是威脅人群健康的重要疾病，特別是由于社會人口老齡化、免疫損害宿主增加、病原體變遷和抗生素耐藥率上升，CAP面臨許多新問題。他汀類藥物具有抗氧化，抗炎，免疫調(diào)節(jié)，降低細(xì)胞因子水平，提高內(nèi)皮細(xì)胞功能和防止血栓形成的作用22。Wu 等23報(bào)道，他汀類藥物

24、能降低LPS誘導(dǎo)的人肺上皮細(xì)胞因子PGF2和IL-6的分泌，并且能減少COX-2的表達(dá)。  6 展望  綜上所述，盡管目前對他汀類藥物在肺疾病治療的作用機(jī)制存在爭議，但大部分動物實(shí)驗(yàn)和少量的臨床實(shí)驗(yàn)支持他汀類藥物可能對放射性肺損傷、肺腫瘤、PAH、PF、肺損傷有治療作用，部分機(jī)制有所突破，但其確切的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。雖然他汀類藥物不太可能成為治療肺疾病主要藥物，但可能成為目前有效治療肺疾病輔助藥物，特別是與其他藥物和其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮聯(lián)合協(xié)同作用也是以后研究的方向，對此還需大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床實(shí)驗(yàn)予以進(jìn)一步證實(shí)。  參 

25、考 文 獻(xiàn)  1 葉江楓，戚好文.ET-1在放射性肺損傷中的改變及維甲酸、氟伐他汀的治療作用J.中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志,200,24(l).2 Ukomadu C ,Dutta A . p21-dependentinhibition of colon cancer cell growthby mevastatin isindepentof inhibitionofG1cyclindependent kina

26、sesJ. J Biol Chem, 2003, 278(44):43586.  3 Shannon J,Tewoderos S,Grazotto M,etal.Statins and prostatecanc risk:a case control studyJ.Am J Epidemio1,2005,162(4):31-35.  4 PeterNK. Simvast at&

27、#160;intreatment of puLmonarv hypertension: an observational case series J.chest,2005, 127: 1446- 1452.  5 PlanavilaA，Laguna JC, Vazquz-CarreraM .Atorvastatin improves peroxisome proliferator acaivate

28、receptor signaling incardiac hypertrophy by preventing nuclear factorkappa B activationJ. Biochim BiophysActaa,2005, 1687(7-3):76- 83.  6 Xing XQ, Can Y, Wu SJ,et al.Statins mayamelioratepuL

29、monarvhypertensionviaRhoA/Rho-kinasc signalingpathwayJ. MedHypolhcses, 2007,68(5):1108-1113.  7 Turner NA,O ReganDJ, Ball SG, et al.Simvastatininhibits MMP-9secretionfromhumansaphenousveinsmooth muscle cells by inhibitin

30、g the RhoA/ROCK pathway andreducingMMP-9 Mrnalevels J.FASEB J, 2005, 19(7):804-806.  8 Toshiko N, JohnLF,Gerald JB, et al. Simvastalin attenuates smooth muscle neoitimal proliferalionandpulm

31、onary hypertension in ratsJ. AmJRespir CrilCare2002, 166: 1403-1408.  9 Lee,J H，Lee DS, kim EK ,et al.Simvastatininhibits cigarette smoking-induced emphysema and pulmonanyhypertension in rat

32、 lungs J.AM J Respir crit careMed , 2005, 172(8) :987-993.  10 Reda EG, Dechun L, Xinhua Zh, et al. Attennationof chronic hypoxic pulmonarv hypertension by simvastatinJ.&

33、#160;AmJPhysiol HeartCirc Physiol, 2003, 285: 938-945.  11 Arai A, Kanda E,Miura O. Rac is activatedby erythropoietinorinterleukin-3 and is involvedin activation of the Erk signalingPat

34、hawayJ. Oncogene , 2002, 21: 2641-2651.  12 崔光彬，魏經(jīng)國，王瑋，等.博來霉素對大鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接改變及Cx表達(dá)變化的影響J.中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志，2006, 24( 2):99-102.  13 Weis M, Heeschen C,Classford AJ,et al. Statins have biphasic ffects 

35、on angiogenesisJ.Circulation, 2002, 105(6):739-745 .  14 ZuoF, KaminskiN, EuguiE, et          17 Nissen SE Tuzcu EM Schoenhagen P,et al .stain therapy, LDL 

36、;cholesterol ,C-reactive protein ,and coronary artery disease.N Engl Med,2005,352:29-38.  18 Frost FJ,Petersen H ,Tolllestrup K ,et al .Influenza and COPD mortality protection as pleiotropion ,dose-dependent effects of stains .chest,2007,131:1006-1012.  19 fessler MB,Young SK,Jeyaseelan S,et al.A role for hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase in pulmonary infla