分子力學(xué)簡介

1、分子力學(xué)：基本原理及應(yīng)用簡介邵強藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計中心中科院上海藥物所2015.09.09分子模擬包括四種方法：量子力學(xué)法蒙特卡洛法分子力學(xué)法分子動力學(xué)方法1.分子模擬簡介 分子模擬法是用計算機以原子水平的分子模型來模擬分子的結(jié)構(gòu)與行為，進而模擬分子體系的各種物理與化學(xué)性質(zhì)。分子模擬不但可以模擬分子的靜態(tài)結(jié)構(gòu)，也可以模擬分子的動態(tài)行為（分子鏈的構(gòu)象、分子的吸附、分子的擴散以及相互作用）。原子結(jié)構(gòu)模擬電子云薛定諤方程能量性質(zhì),化學(xué)鍵等信息量子化學(xué)計算:一般處理幾個到幾十個原子常見軟件:GAUSSIAN, NWCHEM密度泛函(DFT):可以算到上百個原子常見軟件:VASP量子力學(xué)模擬：ab init

2、io實際上，許多希望用分子模擬方法解決的問題，對于量子力學(xué)方法來講，體系過大而無法處理。因為量子力學(xué)面對體系中的電子，即便是忽略一些電子的半經(jīng)驗方法仍然要處理大量的粒子，因而對大的體系難以實現(xiàn)。分子力學(xué)方法分子力學(xué)方法 分子力學(xué)忽略電子的運動，只計算與原子核位置相關(guān)的體系能量。分子力學(xué)認為分子體系的勢能函數(shù)是分子體系中原子位置的函數(shù)，將分子體系作為在勢能棉上運動的力學(xué)體系來處理，求解的是經(jīng)典力學(xué)方程，而不是量子力學(xué)的薛定諤方程。 分子力學(xué)可以求得分子的平衡結(jié)構(gòu)和熱力學(xué)性質(zhì)，但不能得到分子體系與電子結(jié)構(gòu)相關(guān)的其他性質(zhì)。Karplus、Levitt、Warshel工作的突破意義在于設(shè)法讓量子力學(xué)和

3、分子力學(xué)結(jié)合在化學(xué)過程的建模之中，實現(xiàn)復(fù)雜化學(xué)系統(tǒng)的多尺度模擬。量子力學(xué)/分子力學(xué)聯(lián)用方法(QM/MM)分子動力學(xué)模擬分子力學(xué)生成分子力場蒙特卡洛模擬分子對接人 類 認 識 客 觀 世 界 是 通 過 實 驗 方 法 與 理 論 方 法 來 實 現(xiàn) 的 。 而 計 算 機 模 擬 被 稱 為是人類認識客觀世界的第三種方法。 SuperComputer分子模擬的意義 實驗方法研究生物體系的動態(tài)運動實驗方法研究生物體系的動態(tài)運動X射線晶體分析（X-ray crystallography) 只能提供蛋白質(zhì)的靜態(tài)結(jié)構(gòu)時間分辨X射線方法（ Time-resolved X-ray) 對研究體系有很強的限制

4、性核磁共振（NMR） 目前只能應(yīng)用于較小的體系熒光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù)（FRET）分子模擬時間尺度2. 分子力學(xué)簡介分子力學(xué)簡介Born-Oppenheimer近似下對勢能面的經(jīng)驗性擬合。量子力學(xué)中的薛定諤方程 （非相對論和無時間依賴的情況下）：分子力學(xué)（Molecular Mechanics） ，又叫力場方法（force field method），是基于經(jīng)典力學(xué)方程的計算分子的平衡結(jié)構(gòu)和能量的方法。基本假設(shè)：基本假設(shè)：)()(n);();(e),(),(RERRrERrrRErR體系的哈密頓算符與原子核（R）和電子（r）位置相關(guān)的波函數(shù)l基于Born-Oppenheimer近似，其物理模型可描

5、述為：原子核的質(zhì)量是電子質(zhì)量的103105倍，電子速度遠遠大于原子核的運動速度，每當核的分布形式發(fā)生微小變更，電子立刻調(diào)整其運動狀態(tài)以適應(yīng)新的核場。l這意味著，在任一確定的核分布形式下，電子都有相應(yīng)的運動狀態(tài)；同時核間的相對運動可視為所有電子運動的平均結(jié)果。所以電子的波函數(shù)只依賴于原子核的位置，而不是他們的動能。于是這個近似認為，電子的運動與原子核的運動可以分開處理，可以將上式分解為電子運動的波函數(shù)核運動的波函數(shù)電子運動方程：核運動方程：2()(,)()(,)()()(,)(,)()()(0)0e lNNeNeNe lNNekee lekee lNNTHVRrRERrRHVRrERrTERER

6、l方程中的能量Eel(勢能面)僅僅是原子核坐標有關(guān)。相應(yīng)的，方程所表示的為在核勢能面E(R)上的核運動方程。l直接求解方程，采用的是從頭算或者是半經(jīng)驗，這樣的量化計算都是把電子的波函數(shù)和能量處理成原子核坐標的函數(shù)。由于量子化學(xué)求解電子波函數(shù)和勢能面耗時巨大，常常將勢能面進行經(jīng)驗性的擬合，成為力場，由此構(gòu)成分子力學(xué)的基礎(chǔ)。l將方程用牛頓運動方程代替，勢能面采用力場擬合，就構(gòu)成了分子動力學(xué)的基礎(chǔ)。2()(,)()(,)()()(,)(,)()()(0)0e lNNeNeNe lNNekee lekee lNNTHVRrRERrRHVRrERrTERER電子運動方程：核運動方程：分子力場是分子力學(xué)的

7、核心。分子力學(xué)的基本理論就是一個分子力場由分子內(nèi)相互作用和分子間相互作用兩大部分構(gòu)成，即力場的勢能包括成鍵和非鍵相互作用，所有的勢能的總和即為分子的構(gòu)象能。簡單分子力場分子力學(xué)的基本思想分子力學(xué)的基本思想-1930, D. H. Andrews 在分子內(nèi)部，化學(xué)鍵都有“自然”的鍵長值和鍵角值。分子要調(diào)整它的幾何形狀（構(gòu)象），以使其鍵長值和鍵角值盡可能接近自然值，同時也使非鍵作用處于最小的狀態(tài)，給出原子核位置的最佳排布。u分子的經(jīng)典力學(xué)模型 - 1946，T. L. Hill T.L.Hill提出用van der Waals作用能和鍵長、鍵角的變形能來計算分子的能量，以優(yōu)化分子的空間構(gòu)型。u分子

8、力學(xué)的發(fā)展 雖然分子力學(xué)的思想和方法在雖然分子力學(xué)的思想和方法在40年代就建立起來了，年代就建立起來了，但是直到但是直到50年代以后，隨著電子計算機的發(fā)展，用分年代以后，隨著電子計算機的發(fā)展，用分子力學(xué)來確定和理解分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的研究才越來子力學(xué)來確定和理解分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的研究才越來越多。直到這時，才可以說分子力學(xué)已成為結(jié)構(gòu)化學(xué)越多。直到這時，才可以說分子力學(xué)已成為結(jié)構(gòu)化學(xué)研究的重要方法之一。研究的重要方法之一。 近幾年來，隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，特別是計算近幾年來，隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，特別是計算機技術(shù)的發(fā)展，分子力學(xué)方法已不僅能處理一般的中機技術(shù)的發(fā)展，分子力學(xué)方法已不僅能處理一

9、般的中小分子，也不僅主要應(yīng)用于有機化學(xué)領(lǐng)域，而且能處小分子，也不僅主要應(yīng)用于有機化學(xué)領(lǐng)域，而且能處理大分子體系。在其他的一些領(lǐng)域，如生物化學(xué)、藥理大分子體系。在其他的一些領(lǐng)域，如生物化學(xué)、藥物設(shè)計、配位化學(xué)中，都有了廣泛的應(yīng)用。物設(shè)計、配位化學(xué)中，都有了廣泛的應(yīng)用。目前，分子力學(xué)是模擬蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)以及配體-受體相互作用的常用方法。隨著分子圖形學(xué)的不斷發(fā)展，分子力學(xué)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于分子模型設(shè)計。當今優(yōu)秀的分子設(shè)計程序都將分子力學(xué)作為初始模型優(yōu)化的主要方法，分子模型的構(gòu)建也是分子力學(xué)為主，分子力學(xué)方法是計算機輔助分子設(shè)計中常用的方法，特別是在有無設(shè)計中，已離不開分子力學(xué)計算和模

10、擬方法。應(yīng)用分子力學(xué)方法，可以迅速得到分子的低能構(gòu)象，通過構(gòu)象分析可以獲得合理的藥效構(gòu)象和藥效基團。如已知受體的三維結(jié)構(gòu)，可以用分析力學(xué)模擬藥物與受體的相互作用。在分子的定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究中，也需要用分子力學(xué)方法進行計算。 由于分子力學(xué)是經(jīng)驗的計算方法，不同的分子力學(xué)方法會由于分子力學(xué)是經(jīng)驗的計算方法，不同的分子力學(xué)方法會采用不同的勢能函數(shù)（采用不同的勢能函數(shù)（Potential Energy FunctionPotential Energy Function，PEFPEF）表）表達式，而且力場參數(shù)值也會不同。一般將分子的達式，而且力場參數(shù)值也會不同。一般將分子的PEFPEF分解成五分解成五

11、部分：部分：鍵伸縮能鍵彎曲能二面角扭轉(zhuǎn)能范德華作用能靜電作用能然后，將表達式中的能量使用不同的經(jīng)驗公式代替，這些經(jīng)驗公式就是力場。針對材料分子的力場主要有DREIDING, MM2，UFF，COMPASS力場等，針對蛋白質(zhì)和生物大分子的力場主要有AMBER，OPLA,VFF,CHARMM，GROMOSD力場等。)cos(1 (2)(2)(2)(20,20,nVkllkrVtorsionsniianglesiiibondsiN)4)()( 4(061211ijjiijijijijNiNijijrqqrr鍵伸縮能鍵伸縮能 Bond StretchingBond Stretching諧振子函數(shù)諧振子

12、函數(shù)鍵伸縮力常數(shù)鍵長201()2ssEk ll平衡鍵長莫斯函數(shù)（Morse Function）20exp() 1seEDA llTRIPOS, Cherm-X, CHARMM和AMBER采用諧振子函數(shù)形式CVFF, DRIEDING和UFF既支持莫斯函數(shù)也支持諧振子模型MM2和MMX用二階泰勒展開的莫斯函數(shù)MM3, CFF和MMFF94用三階泰勒展開的莫斯函數(shù)含非諧項的函數(shù)： V = (k/2)( r-r0)21-k1 (r-r0)-k2”(r-r0)2-k3”(r-r0)320exp() 1seEDA llDe：depth of the potential energy minimumA=/

13、2De ：mess ：frequency of the bond vibration (= /)l0 ：the reference value of the bond鍵角彎折能鍵角彎折能 Angle BendingAngle Bending諧振子模型201()2BbEk鍵角彎折力常數(shù)鍵角平衡鍵角l諧振子模型在偏離平衡位置不大的情況下（10以內(nèi)）可以取得很好的結(jié)果。l 采用諧振子的力場包括：TRIPOS, CHEM-X, CHARMM, AMBER以及CVFF等二面角扭轉(zhuǎn)能二面角扭轉(zhuǎn)能 Torsion RotationTorsion Rotation01 cos()2NnTnVEn 為勢壘高度（

14、barrier height），定量描述了二面角旋轉(zhuǎn)的難易程度； N 為多重度（multiplicity），指鍵從0到360旋轉(zhuǎn)過程中能量極小點的個數(shù)； 為相因子（phase factor），指單鍵旋轉(zhuǎn)通過能量極小值時二面角的數(shù)值。 為扭轉(zhuǎn)角度（torsion angle）nV 大部分力場如AMBER, TRIPOS, CHEM-X, CHARMM, COSMIC, DREIDING和CVFF采用較簡單的勢函數(shù)形式 第二代力場如MM2, MM3, CFF及MMFF94采用傅里葉級數(shù)形式由于二面角的扭轉(zhuǎn)對總能量的貢獻小于鍵長和鍵角的貢獻，一般情況下二面角的改變要比鍵長和鍵角的變化自由得多。因此在

15、一些處理大分子的力場中常保持鍵長、鍵角不變，只考慮二面角及其他的作用而優(yōu)化整個分子的構(gòu)象和能量。交叉相互作用項交叉相互作用項 Crossing TermsCrossing Terms鍵伸縮-鍵伸縮相互作用鍵伸縮-鍵角彎折相互作用鍵伸縮-二面角旋轉(zhuǎn)相互作用鍵角彎折-鍵角彎折相互作用鍵角彎折-二面角旋轉(zhuǎn)相互作用應(yīng)用TRIPOS, CHEM-X, DREIDING, AMBER, UFF和COSMIC力場中沒有相互作用項MM2和MMFF94只支持鍵伸縮-鍵角彎折相互作用項MM3力場支持鍵伸縮-鍵角彎折、鍵角彎折-鍵角彎折、鍵伸縮-二面角旋轉(zhuǎn)相互作用項CVFF和CFF91都支持范德華相互作用能范德華相

16、互作用能Lennard-JonesLennard-Jones勢函數(shù)勢函數(shù)00( )()() mnLJrrmErrnr r為原子對間的距離； 為勢阱深度，為勢能參數(shù)，因原子的種類各異。 正的部分為排斥勢，負的部分為吸引勢 n取6，m取12時，叫做LJ 6-12勢函數(shù)，用于AMBER, CVFF, CHARMM, DREIDING, UFF以及TRIPOS等力場靜電相互作用靜電相互作用 Electrostatic ContributionsElectrostatic Contributions 點電荷法：通過經(jīng)驗規(guī)則或者量化計算確定每個原子上的部分電荷（partial charge），兩個原子之間

17、的靜電作用用庫侖公式來計算。偶極矩法：根據(jù)某些規(guī)則計算出每個化學(xué)鍵的偶極矩，通過計算偶極-偶極相互作用來描述靜電相互作用。ijchgijq qVKr3(cos3coscos)ijdipoleijijVKr 是分子間或分子內(nèi)偶極-偶極相互作用的能量 和 是兩個偶極的偶極矩 是兩個偶極矩間的角度 和 是連接兩個偶極向量間的夾角dipoleVijijp 兩種方法在處理有機小分子體系的時候效率相似，但是當用來處理帶電生物大分子體系時，偶極矩方法顯得過于耗時。MM2, MM3和MMX用鍵偶極矩法計算靜電相互作用其它力場采用點電荷方法計算點電荷方法的問題在于如何把電荷分配到原子上量子化學(xué)計算法電荷可以由多

18、極矩、熱力學(xué)性質(zhì)、靜電勢擬合得來經(jīng)驗規(guī)則法點電荷法vs 偶極矩法v分子的力場形式-氫鍵), ()()44(222V12061220202)()()cos(1 ()()(frpCrmArqqikkArjiijjiijijijijjtorsionsVnanglesabondsbrrnrrHNOC“能量是相對的能量是相對的 由不同的方法計算得到的能量的絕對值是毫無意義的。只有當它與同體系的其他構(gòu)象計算得到的能量相比較時才有意義。比較不同程序計算得到的能量值用同一種程序時，比較不同分子的能量值無意義無意義力場參數(shù)化力場參數(shù)化分子力學(xué)勢能函數(shù)是有一系列的可調(diào)參數(shù)組成的。對可調(diào)參數(shù)進行優(yōu)化，使分子力學(xué)的計

19、算值最符合分子的某些性質(zhì)的實驗數(shù)值，得到一套力場的優(yōu)化參數(shù)，再使用這套參數(shù)去預(yù)測相同原子類型的其他分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。分子力學(xué)計算結(jié)果的精確性除了與力場勢能函數(shù)表達式有關(guān)外，還與力場參數(shù)的數(shù)值密切相關(guān)。有效的力場勢能函數(shù)和正確的力場函數(shù)可使分子力學(xué)計算達到很高的精度。一個好的力場不僅能重現(xiàn)已被研究過的實驗觀察結(jié)果，而且能有一定的廣泛性，能用于解決未被實驗測定過的分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。對于不同的力場不僅力場參數(shù)不同，函數(shù)形式也可能不同。因此，在將一個力場中的參數(shù)應(yīng)用于另一個力場時應(yīng)十分小心。實驗數(shù)據(jù)擬合力場參數(shù)化的過程要在大量的熱力學(xué)、光譜學(xué)實驗數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上參數(shù)化的過程要在大量的熱力學(xué)、光譜學(xué)實驗數(shù)據(jù)

20、的基礎(chǔ)上進行，有時也需要由量子化學(xué)計算的結(jié)果提供數(shù)據(jù)。進行，有時也需要由量子化學(xué)計算的結(jié)果提供數(shù)據(jù)。傳統(tǒng)的傳統(tǒng)的 分子力學(xué)參數(shù)化方法是通過擬合實驗數(shù)據(jù)（幾何構(gòu)分子力學(xué)參數(shù)化方法是通過擬合實驗數(shù)據(jù)（幾何構(gòu)型、構(gòu)象能、生成熱、光譜數(shù)據(jù)等）來優(yōu)化參數(shù)。型、構(gòu)象能、生成熱、光譜數(shù)據(jù)等）來優(yōu)化參數(shù)。 - - 鍵伸縮振動常數(shù)可直接由振動光譜獲得。鍵伸縮振動常數(shù)可直接由振動光譜獲得。 - - 平衡鍵長、平衡鍵角和角彎曲常數(shù)可由平衡鍵長、平衡鍵角和角彎曲常數(shù)可由X X射線衍射、射線衍射、中子衍射、電子衍射等方法測定。中子衍射、電子衍射等方法測定。 - - 扭轉(zhuǎn)力常數(shù)來自于扭轉(zhuǎn)力常數(shù)來自于NMRNMR譜帶和弛豫

21、時間。譜帶和弛豫時間。 - - 構(gòu)象能可從光譜和熱化學(xué)數(shù)據(jù)得到。構(gòu)象能可從光譜和熱化學(xué)數(shù)據(jù)得到。 - - 非鍵參數(shù)可從晶格參數(shù)和液體的物理性質(zhì)數(shù)據(jù)獲得。非鍵參數(shù)可從晶格參數(shù)和液體的物理性質(zhì)數(shù)據(jù)獲得。量化計算擬合力場在分子力場發(fā)展的過程中面臨的最大困難在于實驗數(shù)據(jù)的缺乏。這樣就會在位能函數(shù)的參數(shù)化時遇到麻煩。原則上可以用量子化學(xué)從頭計算法來確定力場參數(shù)。過去僅僅是利用了坐標和能量的關(guān)系。很顯然,要準確地擬合位能面,就需要有足夠多的計算點分布在整個位能面上。結(jié)果就會使得計算量變得非常大。但我們注意到從頭計算不僅可以得到能量,原子電荷,還可以得到能量對坐標的一階導(dǎo)數(shù)(即原子所受的力),能量對坐標的二

22、階導(dǎo)數(shù)(Hessian矩陣元)。這些結(jié)果和構(gòu)成力場的基本要素力常數(shù),電荷等是密切相關(guān)的。這樣我們通過一次計算就可以得到用于擬合位能面的多個數(shù)據(jù)。常見的力場及程序1. MM形態(tài)力場（Allinger等 1989）按發(fā)展先后順序有MM、MM2、MM3、MM4等特點：將原子細分，如C原子分為sp3、sp2、sp、酮基碳、環(huán)丙烷碳、碳自由基、碳陽離子等在MM形式的力場中仔細考慮了許多交叉作用項，其結(jié)果往往優(yōu)于其他形式的力場。相對的，其力場形式較為復(fù)雜，比較不易程序化，計算耗時。MM力場適用于各種有機化合物、自由基、離子。可得到精確的構(gòu)型、構(gòu)型能、各種熱力學(xué)性質(zhì)、振動光譜、晶體能量等。sBTOOPSBV

23、QEEEEEEEEE2. AMBER力場（加州大學(xué)Peter Kollman等 1984）特點：力場參數(shù)全部來自計算結(jié)果與實驗結(jié)果的對比。AMBER力場適用于較小的蛋白質(zhì)、核酸、多糖等生化分子。可得到合理的氣態(tài)分子幾何結(jié)構(gòu)、構(gòu)型能、振動頻率及溶劑化自由能。22001260()()1 cos()22244nbondsanglestorsionsijijijijijijijijVkkEllnq qrrr3. CHARMM力場 （哈佛大學(xué)Martin Karplus等, 1983）力場參數(shù)除來自計算結(jié)果與實驗值的對比外，并引用了大量地量子計算結(jié)果為依據(jù)。此力場適用于小的有機分子、溶液、聚合物、生化分

24、子等。特點：除有機金屬分子外，此力場可得到與實驗結(jié)果相近的結(jié)構(gòu)、作用能、構(gòu)型能、轉(zhuǎn)動能障、振動頻率、自由能和許多與時間相關(guān)的物理量。2200222201260()()cos()()(,)4bbijijijijonoffijijijijijEk rrkkknq qABksw rrrrrr4. CVFF力場 （Consistent Valence Force Field）Dauber-Osguthorpe group, 1988適用范圍包括有機小分子和蛋白質(zhì)體系擴展后可用于某些無機體系的模擬，如硅酸鹽、鋁硅酸鹽、磷鋁化合物主要用于預(yù)測分子的結(jié)構(gòu)和結(jié)合自由能0()220000000001261()1

25、cos()()()()()()()cos ()()2jb bbbbbbbbbijijEDeHHnHFbbbbFFbFFrrrr ijijijijq qr5 第二代力場 （DFF91 、CFF95 、PCFF 、MMFF93)特點：形式上較上述經(jīng)典力場復(fù)雜，需要大量地力常數(shù)。其力常數(shù)的推導(dǎo)除引用大量的實驗數(shù)據(jù)外，還參照了精確的量子計算結(jié)果。能精確計算分子的各種性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、光譜、熱力學(xué)性質(zhì)、晶體特性等。適用于有機分子和不含過渡金屬元素的分子系統(tǒng)。AMBER 蛋白質(zhì)力場列表AMBER FF94Connell et al., 1995AMBER FF96Kollman et al., 1995,修正了

26、關(guān)于二面角的描述AMBER FF99Wang et al., 2000,修改二面角參數(shù)AMBER FF99SBHornak et al., 2006,修改主鏈二面角參數(shù)AMBER FF02，F(xiàn)F02ERCieplak et al., 2001,Wang et al. 2006 極化力場AMBER FF03Duan et al., 2003,量子力學(xué)計算獲得電荷值，采用連續(xù)電介模型處理溶劑極化效應(yīng)，修正二面角參數(shù)AMBER FF99SB-ILDNLindorff-Larsen et al., 2010,修正支鏈二面角參數(shù)AMBER FF99SB-NMRLi et al., 2010,修正二面角參

27、數(shù)AMBER FF14SB、FF14SBonlyscMaier et al.,修正二面角參數(shù)分子力場的選擇分子力場的選擇蛋白質(zhì)分子的模擬：首選AMBER力場、 CHARMM力場、 GROMCS力場，也可用CFF力場、CVFF力場和MMFF94力場核酸分子的模擬：采用AMBER力場、CHARMM力場、GROMCS力場、 MMFF94力場或用戶自定義的力場小分子-蛋白質(zhì)復(fù)合物體系的模擬：首選CHARMM力場和MMFF94力場，也可用CVFF力場和CFF力場高分子的模擬：首選COMPASS力場，也可用PCFF力場和CFF95力場v力場所存在的問題兩個相互作用原子間的誘導(dǎo)偶極的作用會受到其它原子的兩個

28、相互作用原子間的誘導(dǎo)偶極的作用會受到其它原子的影響；影響；非鍵作用勢中假定原子為球形，實際上非鍵作用受原子形非鍵作用勢中假定原子為球形，實際上非鍵作用受原子形狀影響，還需考慮孤對電子；狀影響，還需考慮孤對電子；諧振勢函數(shù)不能精確擬合實驗數(shù)據(jù)諧振勢函數(shù)不能精確擬合實驗數(shù)據(jù)對于靜電作用的處理過于簡化。對于靜電作用的處理過于簡化。v力場的發(fā)展趨勢考慮原子極化率考慮原子極化率取用高次項取用高次項發(fā)展含金屬的力場發(fā)展含金屬的力場E分子力學(xué)的應(yīng)用分子力學(xué)的應(yīng)用l分子力學(xué)最重要的內(nèi)容是根據(jù)適合的力場計算分子各種可能構(gòu)象的勢能，勢能最低的構(gòu)象為最為穩(wěn)定的構(gòu)象。尋找勢能最低點的過程稱為能量最小化，所得到的構(gòu)象稱

29、為幾何優(yōu)化構(gòu)象。分子的幾何優(yōu)化構(gòu)象是計算分子性能的基礎(chǔ)。局部極小值:鞍點粗結(jié)構(gòu)能量極小構(gòu)象分子幾何優(yōu)化0; 022xiifFxfr分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化v分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化 用于描述分子初始結(jié)用于描述分子初始結(jié)構(gòu)的原子坐標可以使用分子構(gòu)的原子坐標可以使用分子內(nèi)坐標、直角坐標或晶體坐內(nèi)坐標、直角坐標或晶體坐標。從晶體數(shù)據(jù)得到初始結(jié)標。從晶體數(shù)據(jù)得到初始結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)往往是比較方便的，構(gòu)數(shù)據(jù)往往是比較方便的，若沒有晶體數(shù)據(jù)，則可用若沒有晶體數(shù)據(jù)，則可用DreidingDreiding模型來估計。模型來估計。 輸入坐標及連接關(guān)系輸入坐標及連接關(guān)系力場選擇、作用項、參數(shù)力場選擇、作用項、參數(shù)

30、能量極小化能量極小化最終結(jié)構(gòu)與能量最終結(jié)構(gòu)與能量其它信息其它信息v分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化 除了初始坐標外，還除了初始坐標外，還要提供分子中所有原子的聯(lián)接要提供分子中所有原子的聯(lián)接關(guān)系，以便自動搜索任何兩個關(guān)系，以便自動搜索任何兩個原子之間的作用，按不同的聯(lián)原子之間的作用，按不同的聯(lián)接關(guān)系以不同的能量函數(shù)形式接關(guān)系以不同的能量函數(shù)形式計算對總能量的貢獻。計算中計算對總能量的貢獻。計算中所用的能量參數(shù)大部分已在程所用的能量參數(shù)大部分已在程序中準備好，有時，要對某些序中準備好，有時，要對某些參數(shù)進行修改或增補。參數(shù)進行修改或增補。 輸入坐標及連接關(guān)系輸入坐標及連接關(guān)系力場選擇、作用項、參數(shù)力場

31、選擇、作用項、參數(shù)能量極小化能量極小化最終結(jié)構(gòu)與能量最終結(jié)構(gòu)與能量其它信息其它信息v分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化 分子總能量是原子三維坐分子總能量是原子三維坐標的函數(shù)，在計算完初始構(gòu)象標的函數(shù)，在計算完初始構(gòu)象的分子能量后，要進行能量極的分子能量后，要進行能量極小化的迭代，直到達到收斂標小化的迭代，直到達到收斂標準為止。最終給出分子體系優(yōu)準為止。最終給出分子體系優(yōu)化的原子坐標，總空間能及各化的原子坐標，總空間能及各能量項的貢獻。能量項的貢獻。輸入坐標及連接關(guān)系輸入坐標及連接關(guān)系力場選擇、作用項、參數(shù)力場選擇、作用項、參數(shù)能量極小化能量極小化最終結(jié)構(gòu)與能量最終結(jié)構(gòu)與能量其它信息其它信息v分子結(jié)構(gòu)

32、的優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化由于一般只是局部優(yōu)化，這樣的計算只能找到所用的初始由于一般只是局部優(yōu)化，這樣的計算只能找到所用的初始構(gòu)象附近的構(gòu)象附近的“最優(yōu)構(gòu)象最優(yōu)構(gòu)象”。所以，選擇初始構(gòu)象是非常關(guān)。所以，選擇初始構(gòu)象是非常關(guān)鍵的。鍵的。若為了找到全局能量最低構(gòu)象，須將所有可能的初始構(gòu)象若為了找到全局能量最低構(gòu)象，須將所有可能的初始構(gòu)象分別進行優(yōu)化，最后進行比較，從而確定分子體系的最優(yōu)分別進行優(yōu)化，最后進行比較，從而確定分子體系的最優(yōu)構(gòu)象。構(gòu)象。對于較大的分子，可能的初始構(gòu)象的數(shù)目會隨原子數(shù)目的對于較大的分子，可能的初始構(gòu)象的數(shù)目會隨原子數(shù)目的增加而急劇增加。在選擇初始構(gòu)象時，應(yīng)把從基本的化學(xué)增加而急劇

33、增加。在選擇初始構(gòu)象時，應(yīng)把從基本的化學(xué)知識方面考慮是不可能的構(gòu)象略去。知識方面考慮是不可能的構(gòu)象略去。 v能量極小化算法能量極小化算法一級微商算法一級微商算法最陡下降算法最陡下降算法 Steepest Descents - SDSteepest Descents - SD共軛梯度算法共軛梯度算法 Conjugate Gradients Conjugate Gradients CONJ CONJ二級微商算法二級微商算法牛頓牛頓- -拉深法拉深法 Newton-Raphson Method Newton-Raphson Method v能量極小化算法能量極小化算法- -最陡下降法（SD）v能量極

34、小化算法-共軛梯度法（CONJ） 共軛梯度法是一個典型的共軛方向法，它的每一個搜索方向是互相共軛的，而這些搜索方向d僅僅是負梯度方向與上一次迭代的搜索方向的組合，因此，存儲量少，計算方便。分子動力學(xué)模擬的基本步驟分子動力學(xué)模擬的基本步驟讀入模型參數(shù)、模擬控制參數(shù)初始化能量優(yōu)化升溫長時間平衡模擬數(shù)據(jù)分析避免局部分子重疊根據(jù)所有分子的當前坐標計算分子的受力根據(jù)受力更新分子的坐標在此過程中收據(jù)用于計算宏觀性質(zhì)的有關(guān)信息SD+CONJv能量極小化算法能量極小化算法- - Newton-Raphson 法222),(yxyxf以函數(shù) 為例，v能量極小化算法比較能量極小化算法比較最陡下降法： 計算簡單，需

35、記憶的容量??；遠離極小點時收斂快，常作為計算簡單，需記憶的容量??；遠離極小點時收斂快，常作為其他方法的第一步。其他方法的第一步。收斂速度較慢。原因是最陡下降方向只有在該點附近有意義收斂速度較慢。原因是最陡下降方向只有在該點附近有意義。共軛梯度法共軛梯度法收斂快，易陷入局部勢阱，對初始結(jié)構(gòu)偏離不大收斂快，易陷入局部勢阱，對初始結(jié)構(gòu)偏離不大 Newton-RaphsonNewton-Raphson法法計算量較大，當微商小時收斂快計算量較大，當微商小時收斂快v概念清楚，便于理解及應(yīng)用概念清楚，便于理解及應(yīng)用分子力學(xué)應(yīng)用范例：分子力學(xué)應(yīng)用范例：QM/MMQM/MMQM/MM方法發(fā)展來源于可以將比較大的

36、化學(xué)體系劃分為需要利用QM處理的發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的電子重要區(qū)域和只是作為環(huán)境的用MM處理的部分 QM/MM 哈密頓如下：其中MM為常規(guī)的分子力場，如 AMBER力場有如下函數(shù)表達式: nucleiiatomsMMjijijijijnucleiiatomsMMjijjielectronsiatomsMMjijjMMQMRBRARQZrQH612/MMMMQMQMHHHH/22001260()()1 cos()22244nbondsanglestorsionsijijijijijijijijVkkEllnq qrrrQM/MM使用QM方法的選擇QM/MM成鍵部分的處理需要在計算效率及計算精度上取得一個較好的平衡（一般精度越高，計算量越大）一般計算速度 從頭算方法DFT半經(jīng)驗量化方法OPOOONOOOFFFNOOCalculation times (in time unitsHF/6-31G*PM3AMBER自帶的可用的半經(jīng)驗量化方法有自帶的可用的半經(jīng)驗量化方法有：PM3, AM1, MNDO, PDDG/PM3, PDDG/MNDO，DFTB及及SCC-DFTB;其中其中DFTB及及SCC-DFTB需要到需要到dftb網(wǎng)站去下載網(wǎng)站去下載相應(yīng)的參數(shù)；相應(yīng)的