抗凝藥物合理應(yīng)用

1、精選ppt1臨床藥學(xué)科 張雅慧2015.9.19 抗凝藥物臨床合理應(yīng)用抗凝藥物臨床合理應(yīng)用精選ppt2（動(dòng)脈動(dòng)脈 - 高流速、靜脈高流速、靜脈 - 低流速低流速）血小板動(dòng)動(dòng)脈脈血小板靜靜脈脈血栓形成機(jī)制血栓形成機(jī)制精選ppt3靜脈靜脈肺動(dòng)脈栓塞肺動(dòng)脈栓塞 (PE) 血凝塊移行至肺臟并發(fā)生嵌頓血凝塊移行至肺臟并發(fā)生嵌頓 大多數(shù)血凝塊為深靜脈血栓大多數(shù)血凝塊為深靜脈血栓深靜脈血栓深靜脈血栓 (DVT) 是下肢深靜脈中形成的血栓是下肢深靜脈中形成的血栓 風(fēng)險(xiǎn)因素包括風(fēng)險(xiǎn)因素包括: 血管損傷血管損傷 血流淤滯血流淤滯 血液高凝狀態(tài)血液高凝狀態(tài)動(dòng)脈動(dòng)脈 房顫房顫(AF)可引起血栓形成，然可引起血栓形成，

2、然后移行到腦部后移行到腦部 AF 使發(fā)生中卒中的風(fēng)險(xiǎn)上升使發(fā)生中卒中的風(fēng)險(xiǎn)上升卒中卒中DVT + PE = 靜脈血栓栓塞性疾病( VTE)急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征 (ACS) 包括不穩(wěn)定包括不穩(wěn)定性心絞痛以及心梗性心絞痛以及心梗MI 凝血系統(tǒng)激活參與此過(guò)程凝血系統(tǒng)激活參與此過(guò)程急性冠脈綜合癥急性冠脈綜合癥血栓形成是很多疾病的重要環(huán)節(jié)血栓形成是很多疾病的重要環(huán)節(jié)精選ppt4傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑 Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237精選ppt5ATIII + Xa + IIa(1:1 rat

3、io)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑2008IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s1990s抗凝藥物抗凝藥物精選ppt6直接直接間接間接口服口服非口服非口服VK拮抗劑重組水蛭素比伐盧定阿加曲班肝素類低分子肝素類磺達(dá)肝癸鈉利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群酯多靶點(diǎn)單靶點(diǎn)常見抗凝藥物常見抗凝

4、藥物精選ppt7Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素肝素抗凝血酶抗凝血酶III肝素類抗凝機(jī)制肝素類抗凝機(jī)制精選ppt8Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426戊糖戊糖抗凝血酶抗凝血酶III肝素類抗凝機(jī)制肝素類抗凝機(jī)制精選ppt9肝素類抗凝藥物的作用機(jī)制示意圖肝素類抗凝藥物的作用機(jī)制示意圖ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New Eng

5、land Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175精選ppt10肝素類的藥效學(xué)特征肝素類的藥效學(xué)特征特征特征普通肝素普通肝素LMWH磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉分子量分子量15kDa46.5kDa1.7kDa抗因子抗因子a/a 1:124:1只作用于只作用于a與血小板結(jié)合能力與血小板結(jié)合能力強(qiáng)強(qiáng)弱弱極弱極弱與血漿蛋白結(jié)合能力與血漿蛋白結(jié)合能力強(qiáng)強(qiáng)弱弱極弱極弱魚精蛋白解救作用魚精蛋白解救作用顯效顯效作用不明顯作用不明顯無(wú)無(wú)臨床監(jiān)測(cè)臨床監(jiān)測(cè)需要需要一般不

6、需要一般不需要不需要不需要蘇定馮，陳豐原。心血管藥理學(xué)。北京：人民衛(wèi)生出版社，蘇定馮，陳豐原。心血管藥理學(xué)。北京：人民衛(wèi)生出版社，2010:522精選ppt11商品名商品名藥品名稱藥品名稱規(guī)格規(guī)格抗抗Xa/IIa比值比值T1/2（h）作用持續(xù)作用持續(xù)時(shí)間時(shí)間肝素鈉肝素鈉2ml:12500U1：1134克賽克賽依諾肝素鈉依諾肝素鈉0.6ml:6000AxaIU4：1351024速碧林速碧林低分子肝素鈣低分子肝素鈣0.4ml:4100AXaIU24：1341024齊征齊征低分子肝素鈉低分子肝素鈉0.4ml:5000IU24：13.51024安卓安卓磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉0.5ml2.5mg17肝素類

7、的藥動(dòng)學(xué)特征肝素類的藥動(dòng)學(xué)特征精選ppt12 不同的商品制劑其生產(chǎn)工藝不同，抗a活性特點(diǎn)及其生物利用度、t1/2等藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)不同，因此使用時(shí)劑量及療程應(yīng)參見藥品說(shuō)明書，且不同類別的低分子肝素不等效，同一療程中不能互換！精選ppt13Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426華法林華法林華法林作用機(jī)制華法林作用機(jī)制 精選ppt14華法林作用機(jī)制華法林作用機(jī)制精選ppt15達(dá)峰時(shí)間（達(dá)峰時(shí)間（h）4872血漿蛋白結(jié)合率（血漿蛋白結(jié)合率（%）9899半衰期（半衰期（h）1060代謝代謝肝臟（肝臟（CYP2C9）排泄排泄腎臟腎臟華法林藥學(xué)特征華法林藥學(xué)特征起效緩慢起效緩

8、慢 治療窗窄治療窗窄 與眾多藥物存在與眾多藥物存在相互作用；受肝相互作用；受肝臟代謝酶的基因臟代謝酶的基因多態(tài)性影響多態(tài)性影響 精選ppt16 預(yù)防及治療：口服第13天34mg（年老體弱及糖尿病患者半量即可），3天后可給維持量每天2.55mg（可參考凝血時(shí)間調(diào)整劑量使INR值達(dá)23） 華法林的用法用量華法林的用法用量對(duì)已合成的凝血因子無(wú)對(duì)抗作用，需待其耗竭后，才能發(fā)揮作用，故起效緩慢，用藥初期可與肝素類并用。精選ppt17不足：不足：需頻繁監(jiān)測(cè)需頻繁監(jiān)測(cè)INR影響因素多影響因素多依從性差依從性差.華法林臨床應(yīng)用特點(diǎn)華法林臨床應(yīng)用特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：優(yōu)勢(shì)：服用方便服用方便療效確定療效確定價(jià)格低廉價(jià)格低廉精

9、選ppt18新型口服抗凝藥新型口服抗凝藥(NOACs)作用機(jī)制作用機(jī)制XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纖維蛋白纖維蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2006口服直接口服直接Xa因子抑制劑因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）口服口服IIa因子抑制劑因子抑制劑達(dá)比加群（Dabigatran）18單靶點(diǎn)（單靶點(diǎn)（II a or Xa）精選ppt19NOCAs的藥學(xué)特征的藥學(xué)特征達(dá)比加群酯達(dá)比加群酯利伐沙班利伐沙班達(dá)峰時(shí)間（達(dá)峰時(shí)間（h）0.5224血漿蛋白結(jié)合率（血漿蛋白結(jié)合率（%）34359295半衰

10、期（半衰期（h）121459代謝代謝P-pg，酯酶，酯酶，不經(jīng)不經(jīng)P450代謝代謝肝臟：肝臟：P450、P-pg排泄排泄腎臟腎臟85%腎臟腎臟1/3，肝臟，肝臟2/3精選ppt20利伐沙班的用法用量利伐沙班的用法用量適應(yīng)證用法用量療程預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成每次10mg，一日1次膝關(guān)節(jié)12天髖關(guān)節(jié)35天治療DVT或預(yù)防復(fù)發(fā)每次15mg，一日2次前21天每次20mg，一日1次22天和以后（3個(gè)月）預(yù)防AF腦卒中和全身性栓塞每次20mg，一日1次長(zhǎng)期用藥精選ppt21達(dá)比加群酯的用法用量達(dá)比加群酯的用法用量 兩種規(guī)格：150mg，110mg成人：150mg bid存在出血風(fēng)險(xiǎn)：年齡大

11、于75歲，中度腎功能不全、抗血小板藥物聯(lián)合治療等：110mg bid80歲及以上老年人：110mg bid精選ppt22藥物評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)注意哪些問題？藥物評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)注意哪些問題？精選ppt23相似的藥物，不同的適應(yīng)證和推薦級(jí)別相似的藥物，不同的適應(yīng)證和推薦級(jí)別精選ppt24依諾肝素依諾肝素（克賽）（克賽）那屈肝素那屈肝素（速碧林）（速碧林）低分子肝素低分子肝素（齊征）（齊征）磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉（安卓）（安卓）預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病治療已形成的深靜脈栓塞治療不穩(wěn)定性心絞痛及非Q波心梗血液透析體外循環(huán)中STEMI肝素類藥物的適應(yīng)證肝素類藥物的適應(yīng)證精選ppt25達(dá)比加群利伐沙班NOACs(New Or

12、al anticoagulants ) 精選ppt26NOACs(New Oral anticoagulants ) 利伐沙班達(dá)比加群精選ppt27ACCP9 指南：指南：1.VTE不同抗凝治療階段與藥物選擇不同抗凝治療階段與藥物選擇Kearon C et al. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e419Se494Su對(duì)于急性對(duì)于急性DVT或或PE，推薦初始注射抗凝治療，推薦初始注射抗凝治療(1B)或利伐沙班?；蚶ド嘲唷對(duì)于近端對(duì)于近端DVT或或PE，推薦抗凝治療，推薦抗凝治療3個(gè)月優(yōu)于短期抗凝個(gè)月優(yōu)于短期抗凝(1B)u對(duì)于首發(fā)無(wú)誘因的近端對(duì)于首發(fā)無(wú)誘因的近端DVT或或

13、PE患者，如低至中出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦持患者，如低至中出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦持續(xù)抗凝續(xù)抗凝(2B)u對(duì)于活動(dòng)性癌癥患者，推薦持續(xù)抗凝對(duì)于活動(dòng)性癌癥患者，推薦持續(xù)抗凝(1B；如高出血風(fēng)險(xiǎn)；如高出血風(fēng)險(xiǎn)2B)u推薦低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉優(yōu)于靜脈滴注普通肝素推薦低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉優(yōu)于靜脈滴注普通肝素(2C)或皮下注射或皮下注射普通肝素普通肝素(2B)精選ppt28中國(guó)血管外科雜志中國(guó)血管外科雜志(電子版電子版)2013年年3月第月第5卷第卷第1期期Chin J Vasc Surg(Electronic Version)，March 2013，Vol 5，No12. DVT 治療領(lǐng)域治療領(lǐng)域 精選ppt293.

14、 房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域 European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253 與華法林相比，新型口服抗凝藥與華法林相比，新型口服抗凝藥物治療更為有效、安全，方便物治療更為有效、安全，方便 與華法林相比，與華法林相比，NOACs可減少顱可減少顱內(nèi)出血發(fā)生內(nèi)出血發(fā)生 NOACs無(wú)需監(jiān)測(cè)無(wú)需監(jiān)測(cè)INR 鑒于不同研究的異質(zhì)性，在缺少鑒于不同研究的異質(zhì)性，在缺少直接對(duì)比試驗(yàn)的情況下確定哪一直接對(duì)比試驗(yàn)的情況下確定哪一種種NOACs為最佳選擇是不合適的為最佳選擇是不合適的精選ppt30相似的藥物，特殊人群中應(yīng)用不同相似的藥物，特殊

15、人群中應(yīng)用不同精選ppt31特殊人群特殊人群-腎功能不全腎功能不全肌酐清除率（ml/min）1520 x1530 x2050 x3050達(dá)比加群酯不推薦使用無(wú)需劑量調(diào)整監(jiān)測(cè)腎功無(wú)需劑量調(diào)整利伐沙班禁用慎用無(wú)需劑量調(diào)整磺達(dá)肝癸鈉禁用預(yù)防靜脈栓塞：1.5mg qdUA/NSTEMI和STEMI：無(wú)需調(diào)整無(wú)需劑量調(diào)整低分子肝素鈣（速碧林）避免應(yīng)用，如用劑量減少25%-33%接受血栓栓塞疾病、不穩(wěn)定心絞痛以及非Q波心肌梗塞治療禁用劑量減少25%-33%無(wú)需劑量調(diào)整依諾肝素（克賽）2000 AxaIU qd無(wú)需劑量調(diào)整華法林無(wú)需調(diào)整劑量精選ppt32特殊人群中的使用特殊人群中的使用 肝功能不全 LMWH

16、、磺達(dá)肝癸鈉無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整 利伐沙班 禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者 達(dá)比加群酯 房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗(yàn)中派出了肝酶增高大于2ULN的患者，不推薦這部分人群應(yīng)用 華法林 禁用于嚴(yán)重肝功能不足及肝硬化精選ppt33 既往有HIT病史患者 禁用肝素及LMWH 可以選用利伐沙班、磺達(dá)肝癸鈉 不能與血小板因子4結(jié)合 不與來(lái)自型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的血清發(fā)生交叉反應(yīng)特殊人群中的使用特殊人群中的使用精選ppt34品名品名注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)依諾肝素依諾肝素75歲老年人需在用藥前評(píng)價(jià)腎功能低分子肝素鈣低分子肝素鈣磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉接受重大手術(shù)時(shí)，75歲老年人應(yīng)嚴(yán)格遵守首次給

17、藥時(shí)間（術(shù)后624小時(shí)）華法林華法林80歲、體型較瘦、聯(lián)用多種藥物的老年患者應(yīng)根據(jù)INR值減量使用利伐沙班利伐沙班劑量根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)、腎功能及全身狀態(tài)決定，大多數(shù)情況下無(wú)需調(diào)整特殊人群中的使用特殊人群中的使用精選ppt35相似的藥物，用藥過(guò)量時(shí)處理方式不同相似的藥物，用藥過(guò)量時(shí)處理方式不同精選ppt36 肝素&LMWH魚精蛋白 肝素：1mg硫酸魚精蛋白可中和100U肝素 依諾肝素（克賽） 8小時(shí)內(nèi)，魚精蛋白100抗肝素單位可中和低分子肝素100 AxaIU 8小時(shí)以上或需要再次注射魚精蛋白時(shí)，則每100 AxaIU的依諾肝素鈉需給予魚精蛋白50抗肝素單位 后12小時(shí)以上，則不需要注射魚精

18、蛋白 低分子肝素（速碧林） 0.6ml硫酸魚精蛋白能中和大約950IU抗a活性的低分子肝素 低分子肝素（齊征）：1IU鹽酸魚精蛋白可中和1.6IU的本品藥物過(guò)量時(shí)的解救魚精蛋白：1mg：0.1ml：100抗肝素單位精選ppt37商品名商品名藥品名稱藥品名稱規(guī)格規(guī)格中和比例中和比例（魚精蛋白：肝素類藥物）（魚精蛋白：肝素類藥物）1支藥物所需中支藥物所需中和用魚精蛋白量和用魚精蛋白量肝素鈉注射液肝素鈉注射液2ml:12500U 1mg：150U肝素肝素83.3mg（8.3ml）克賽克賽依諾肝素鈉依諾肝素鈉0.6ml:6000AxaIU 少于少于8h：100抗肝素單位抗肝素單位: 100AxaIU；

19、8-12h:50抗肝素單位抗肝素單位: 100AxaIU12h以上無(wú)需中和以上無(wú)需中和少于少于8h：60mg（6ml）8-12h:30mg（3ml）速碧林速碧林那曲肝素鈣那曲肝素鈣0.4ml:4100AXaIU 0.6ml硫酸魚精蛋白能中和大約硫酸魚精蛋白能中和大約950IU抗抗a活性的低分子肝素活性的低分子肝素26mg（2.6ml）齊征齊征低分子量肝素低分子量肝素鈉鈉0.4ml:5000IU 1IU鹽酸魚精蛋白可中和鹽酸魚精蛋白可中和1.6IU的的本品本品31mg（3.1ml）精選ppt38 華法林 Vit k1 磺達(dá)肝癸鈉(安卓) 外科止血、血液置換，輸注新鮮血漿以及血漿置換 利伐沙班 用藥過(guò)量：活性炭； 出血：停藥，對(duì)癥處理，重組因子a 利伐沙班 停藥，對(duì)癥處理，重組因子a、凝血因子、藥物過(guò)量時(shí)的解救精選ppt39可能的藥物相互作用可能的藥物相互作用精選ppt40藥物相互作用藥物相互作用品名品名注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)肝素類肝素類NSAIDs、右旋糖酐40、糖皮質(zhì)激素利伐沙班利伐沙班CYP3A4和P-gp