02肖志堅(jiān)骨髓增生異常綜合征的診斷和治療進(jìn)展

1、骨髓增生異常綜合征的診斷和治療進(jìn)展中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液病醫(yī)院實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室肖志堅(jiān)骨髄增生界常綜合征(myelodysplastic symdrome, mds)是一-組克隆性造血干細(xì)胞疾 病，其特征是血細(xì)胞減少，髓系細(xì)胞一系或多系發(fā)育界常(dysplasia),無(wú)效造血，以及演 變?yōu)榧毙运柘悼谘?aml)的風(fēng)險(xiǎn)增高。mds的主耍病理牛理本質(zhì)是：起源于造血干細(xì) 胞的克隆性疾病;粒系、紅系和巨核細(xì)胞系一系或多系發(fā)冇異常;無(wú)效造血(ineffective hacmatopoicsis)o臨床表現(xiàn)主要是外周血一系或多系血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少以及由此導(dǎo)致的癥狀 和體征，疾病結(jié)局是骨髄衰竭

2、或演變?yōu)閍mlo 一、mds的分型診斷1976年fab協(xié)作組在具“急性白血病分型”方案中提出了 “骨髓造血異常綜合征 (dysmyelopoietic symdromes)，包括難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多(raeb)和慢性粒單核 細(xì)胞白血病(cmml)兩個(gè)亞型。1982年fab協(xié)作組根據(jù)骨髓和外周血冇發(fā)育異常形態(tài)學(xué)改 變的基木特征、加上外周血和骨髄屮原始細(xì)胞百分率、骨髄屮環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞百分率、 外周血中單核細(xì)胞絕対數(shù)及原始細(xì)胞中auer小體提出mds的分型標(biāo)準(zhǔn)，將mds分為難治性 貧血(ra)、壞狀鐵粒幼紅細(xì)胞性難治性貧血(ras)、raeb、cmml、轉(zhuǎn)變中的raeb(raeb-t) 等五

3、個(gè)亞型。who (2001) mds分型標(biāo)準(zhǔn)與fab標(biāo)準(zhǔn)的主要不同有：明確提出ra骨髓 細(xì)胞發(fā)育異常僅限于紅系;增設(shè)rcmd,以包括同時(shí)冇粒系和(或)巨核系發(fā)育異常的難治性 貧血，rcmd包括伴有多系增生界常的rars和伴有多系增生界常的ra；將raeb再分為兩 亞型；增加5q-綜合征亞型，特指那些原發(fā)性單獨(dú)del (5q)染色體界常、難治性貧血、低 分葉巨核細(xì)胞和骨髓原始細(xì)胞0.05的患者；將cmml歸于mds/mpd;將mds和aml骨髓原始 細(xì)胞的分界降低為0. 20,取消了raeb-t型。新近修訂的who (2008) mds分型標(biāo)準(zhǔn)(表 1)主要是對(duì)原始粒細(xì)胞5%那部分患者的分型診斷

4、標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂：兒童mds提出了-個(gè) 暫定類(lèi)型"兒童難治性血細(xì)胞減少(refractory cytopenia of childhood, rcc) ” :持續(xù) 性血細(xì)胞減少，骨髓冇發(fā)育異常形態(tài)學(xué)界常，外周血原始細(xì)胞2%,骨髓原始細(xì)胞5%,大部 分rcc患兒骨髓活檢為骨髓增牛減低，應(yīng)與獲得性再牛障礙性貧血及遺傳性骨髓衰竭綜合征 相鑒別；捉出了一個(gè)新的類(lèi)型“難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育界常(rcud)”，包括mds (2001)標(biāo)準(zhǔn)中的“難治性貧血(ra)”以及新提出的“難治性中性粒細(xì)胞減少(rn)”和 “難治性血小板減少(rt)；將環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞15% rcmd-rs患者歸入rcmd

5、,取消了 rcmd-rs；重新定義了mds-u：外周血原始細(xì)胞為1%的rcud和rcmd患者或骨髓單系發(fā)育界 簾形態(tài)學(xué)異常而外周血有三系血細(xì)胞減少或外周血持續(xù)性血細(xì)胞減少且原始細(xì)胞w1%,骨 髓1系或1系以上髓系中發(fā)育界常的細(xì)胞10%但有可作為mds診斷的推定證據(jù)的細(xì)胞遺傳學(xué) 異常幾原始細(xì)胞5%；提出骨髄紅細(xì)胞比例$50%的患者英分型診斷時(shí)原始細(xì)胞比例按冇 核細(xì)胞中所占比例。who (2008) mds分型主要還存在以下兒個(gè)值得引起重視或需進(jìn)一步探討的主要問(wèn) 題：1. rcud的診斷：rn和rt的診斷需格外謹(jǐn)慎，rn和rt患者骨髓發(fā)冇異常的形態(tài)學(xué)改 變分別僅限于粒細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系，此外，其他

6、原因引起的“難治性”中性粒細(xì)胞減少和 血小板減少遠(yuǎn)比這些克隆性單系減少mds常見(jiàn)，特別值得注意的是小性粒細(xì)胞減少患者應(yīng) 常規(guī)做外周血細(xì)胞流式細(xì)胞術(shù)免疫表型分析和檢測(cè)tcr基因重排除外大顆粒淋巴細(xì)胞增多 癥。2. 細(xì)胞遺傳學(xué)在m d s診斷中的作用：克隆性染色體核型異常是最主要的克隆性造血的證 據(jù)，是mds的確診條件之一。在who (2008)標(biāo)準(zhǔn)中明確t mds的重現(xiàn)染色體異常：非 平衡異常:+8, -7 或 del (7q), -5 或 del(5q), del (20q),-y, i (17q)或 t(17p),-13 或 del (13q), del (llq), del (12p)或

7、t(12p), del (9q), idic (x) (ql3),其中+8, del (20q),和-y, 在不符合形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的情況下不能作為mds的確診依據(jù);平衡異常:t(ll;16) (q23;pl3. 3), t(3;21) (q26. 2; q22. 1), t(1;3) (p36. 3;q21. 1), t(2;ll) (p21; q23),inv(3) (q21q26.2), t(6;9) (p23;q34)。3. 意義未定的特發(fā)性血細(xì)胞減少(idiopathic cytopenia of undetermined significance, 1cus)： icus與此前人家熟悉的

8、mgus (意義未定的單克隆丙種球蛋白血癥)、mbl (單克隆b淋 巴細(xì)胞增多癥)等的主要出別是icus并不意味著是一克隆性疾病，由于icus是基于此前 的“not quite mds"、“not yes mds"等概念提出的，已冇研究證實(shí)一部分icus會(huì)演進(jìn)成mds, 應(yīng)此，這些患者需長(zhǎng)期密切監(jiān)測(cè)血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)狀況，一旦符合mds最低診斷標(biāo)準(zhǔn)則 診斷為mdso4. 低增牛性mds和伴骨髓纖維化的mds： mds患者在確診時(shí)骨髓為低增牛或有不同程度的 骨髓纖維化的比例均約10%,盡管已有研究證實(shí)骨髓低增牛性mds対免疫抑制劑atg或環(huán)保 霉素a治療療效反應(yīng)較好，但骨髓低

9、增生卻無(wú)明確的預(yù)后意義，由于已冇研究發(fā)現(xiàn)骨髄纖維 組織$2級(jí)是mds的一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因素，這些患者是否作為獨(dú)立分型有待進(jìn)-步探討。5. 其他細(xì)胞和分子牛物標(biāo)志在mds診斷的作用：在“維也納mds最低診斷標(biāo)準(zhǔn)”中“流 式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)骨髓細(xì)胞表烈，明確顯示有單克降紅系和(或)髓系細(xì)胞組群”被列為mds 診斷的一個(gè)“輔助條件”，今年發(fā)表的第一屆歐洲白血病網(wǎng)mds流式細(xì)胞術(shù)工作會(huì)議提出的 mds流式細(xì)胞術(shù)分析標(biāo)準(zhǔn)化方案(haematologica 2009;94:1124-1134)，就標(biāo)本的采集和 處理達(dá)成了共識(shí)，同吋還提出了一界常免疫表型分析的最低抗體組合，為下一步確定流式細(xì) 胞術(shù)免疫表型分析在

10、mds的診斷分型及預(yù)后中的作用奠定了基礎(chǔ)°tet2、runx1、tp53、aslx1、 csf1r、nras、jak2和mdsl-evil等基因異常在mds患者檢出率5%-20%,其在mds診斷分型 屮作用有待進(jìn)一步研究。二、mds的治療1 .支持治療(1) 祛鐵治療己冇研究證實(shí)mds患者鐵負(fù)荷過(guò)載是總體生存期和無(wú)白血病生存期的獨(dú) 立以后因素，最近leitch等的研究結(jié)果證實(shí)祛鐵治療可顯著捉高ipss低危/屮危- i mds患者 的總體生存期(接受祛鐵治療組在160月吋尚未達(dá)中位生存期，未接受祛鐵治療組中位牛:存 期為40. 1刀)，此外，已冇多個(gè)研究證實(shí)單純祛鐵治療可使mds患者造

11、血得到改善。mds患者 接受祛鐵治療的指征是ipss低危/中危-i mds患者，每月rbc22 u且己持續(xù)超過(guò)一年，血清 鐵蛋白1000 rg/l,預(yù)計(jì)牛存期較長(zhǎng)(超過(guò)1年)和準(zhǔn)備接受造血t細(xì)胞移植。最常用的祛 鐵劑有:祛鐵胺(desferrioxamine) , 2040mg/kg,皮下輸注12h,或lg/d,皮下注射,5 7d/周，至鐵蛋口濃度1000 ug/l,當(dāng)鐵蛋口濃度2000ug/l后，祛恢胺劑量不要超過(guò)25ing/kg； 口服祛鐵劑deferasirox (icl670, ex jade ),劑量為20-30mg/d. kg。祛鐵治療的目標(biāo)是血 清鐵蛋a1000 pg/lo總之，

12、回顧性研究結(jié)果提示鐵過(guò)載mds患者應(yīng)進(jìn)行祛鐵治療，但患 者的獲益，諸如臟器功能的改善、生活質(zhì)量的提高和生存期的延長(zhǎng)等，尚需進(jìn)一步前瞻性研 究來(lái)加以明確。(2) 細(xì)胞因了治療已有|叫顧性研究證實(shí)接受細(xì)胞因了治療患者的生存期比不接受該治 療有顯著延長(zhǎng)。常用方案為用epo±g (gm) -csfo哪些每月rbc輸注量2 u且血清e(cuò)p0水 平500 u/l的患者有效率可達(dá)74%,而每月rbc輸注量2 u或血清e(cuò)p0水平500 u/l的患 者冇效率為23%,而每刀rbc輸注量2 u 血清e(cuò)p0水平500 u/l的患者冇效率僅為7%。2 .近年上市的mds治療新藥(1)雷利度胺(revlimid

13、)是沙利度胺(thalidomide)的類(lèi)似物,是在沙利度胺鄰苯二酰 環(huán)的第4位引入一個(gè)氨基并去除環(huán)上的撥基后形成的一種新的化合物。作為第二代免疫調(diào)節(jié) 藥物(tmid)，雷利度胺的化學(xué)性質(zhì)比沙利度胺更穩(wěn)定，抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用更強(qiáng)，同時(shí) 克服了沙利度胺常見(jiàn)的不良反應(yīng)。ii期臨床試驗(yàn)(mds-003)結(jié)果證實(shí)雷利度胺治療伴單純 5q31. 1-異?；?q31. 1-異常伴有額外染色體異常的mds患者脫離輸血率分別為69%和49%, 獲得血液學(xué)療效的患者屮有76%的患者同時(shí)獲得了細(xì)胞遺傳學(xué)療效(核型異常細(xì)胞比例減少 350%),其中55%的患者達(dá)完全緩解(cr)。另一臨床試驗(yàn)(mds-002)證

14、實(shí)不伴5q31. 1-異常 的mds紅系有效率為44%。最近完成的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑対照的iii期臨床試驗(yàn) (mds-004)進(jìn)一步肯定了雷利度胺在伴單純5q31. 1-異常低危和屮危- i患者的療效，并證 實(shí)l()mg/d療效好于5mg/do因此，雷利度胺于應(yīng)作為5q-伴或不伴額外細(xì)胞遺傳學(xué)異常且依 賴(lài)輸血的低危和小危-1 mds患者的首選治療，初始治療劑量為10mg/d,根據(jù)血象調(diào)整劑量。(2) 5-氮雜胞昔iii期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)calgb 9221比較了5-氮朵胞昔標(biāo)準(zhǔn)支持治療治 療mds的療效。5-氮雜胞昔治療組總有效率為60%, cr、pr和hi分別為7%、16%和37%,

15、明顯 高于支持治療組(總有效率為5%, cr、pr和hi分別為0%、0%和5%)。低危mds (ra和rars) 患者的總有效率為59% (cr、pr和hi分別是9%、18%和32%),高危mds (raeb、raeb-t)患者 的總冇效率為61%(cr、pr和hi分別是8%、15%和38%), mds低危組和高危組z間療效無(wú)顯著差 別。5-氮雜胞昔治療組開(kāi)始顯效和達(dá)到最佳療效的中位時(shí)間分別是64天和93天，中位持續(xù)緩 解時(shí)間是15個(gè)月(1120月)。新近一項(xiàng)國(guó)際性、多中心、開(kāi)放的平行對(duì)照iit期臨床試驗(yàn)(aza-0001),較高危mds患者按1:1的比例隨機(jī)分組,分別接受5-氮雜胞背(75

16、mg/m2/d, 連用7天，每28天為-個(gè)周期)或常規(guī)方案(最住支持療法、低劑量阿糖胞昔或山研究者 在隨機(jī)化分組前所選擇的大劑量化療方案)，中位隨訪(fǎng)期21.1個(gè)刀，5-氮雜胞昔組的中位 總體生存期為24. 5個(gè)月顯著長(zhǎng)于常規(guī)治療組(僅為15.0個(gè)月)，從而進(jìn)一步5-氮雜胞廿在 mds患者治療中的作用和地位。(3) 地西他濱iii期臨床試驗(yàn)證實(shí)地西他濱治療組(地西他濱45mg/m2d,分三次靜脈 滴注，連用3天，每6周為1療程)緩解率和血液學(xué)進(jìn)步分別為17% (其屮cr率為9%) 和13%,明顯高于支持治療組(分別為0%和7%),前者的中位持續(xù)緩解時(shí)間為10. 3刀。 在地西他濱治療組中，對(duì)地西

17、他濱治療有效的患者屮位生存期明顯高于地西他濱治療無(wú)效的 患者，分別為23.5月和13. 7月。美國(guó)fda已正式批準(zhǔn)地西他濱用于治療mds患者，包括 初治和治療過(guò)的mds、所有fab亞型的原發(fā)或繼發(fā)mds及ipss積分為屮危-1,屮危-2和 高危mds患者。單屮心id03-0180試驗(yàn)證明20 mg/m2曠，靜脈滴注，連續(xù)治療5天(總 劑量為100 mg/nf )方案可明顯提高療效，cr率34%, cr+pr+h1為73%。隨后多中心dac0-020 adopt試驗(yàn)證實(shí)該方案的cr率17%, cr+pr+hi為43%?，F(xiàn)今臨床已基本采用地西他濱20 mg/ nf，靜脈滴注，連續(xù)治療5天方案。3.

18、造血干細(xì)胞移卅i (hsct) 關(guān)于hsct治療mds現(xiàn)今的認(rèn)識(shí)為：高危和低危預(yù)后差 的患者應(yīng)盡早進(jìn)行hsct；不推薦hsct的誘導(dǎo)化療；同胞供體與無(wú)關(guān)供體療效無(wú)差別； 減低劑量預(yù)處理方案與清髓性預(yù)處理方案療效無(wú)差別;低危祖同胞供體采用周血來(lái)源的 干細(xì)胞療效好于骨髄來(lái)源的干細(xì)胞，無(wú)關(guān)供體二者無(wú)明顯差別。4 一些尚處于臨床試驗(yàn)階段的新藥(1) romiplostim romiplostim為tpo受體激動(dòng)劑,是一 fc肽融合蛋白。i /ii期臨床試 驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果表明82%的患者血小板有效，61%有效患者療效持續(xù)時(shí)間超過(guò)8周。(2) alemtuzumab為抗cd52單克隆抗體。一前瞻性非隨機(jī)i

19、i期試驗(yàn),31例入組,這些患 者符合:中危-i或ii;至少符合以下一項(xiàng):輸血依賴(lài)性貧血，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)0. 5 x 107l或血小板計(jì)數(shù)50x 109/l;(3)hla-dr15陰性患者年齡小于58歲,hla-dr15陽(yáng)性患者 年齡小于72歲。alemtuzumab, 10mg/d,靜脈輸注,連用10天。24例可評(píng)價(jià)療效，總有效 率(cr+pr)為83%,中位起效時(shí)間為96天，16例依賴(lài)輸血患者中12 (75%)例脫離輸血， 5例患者獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。(2)具他：口服劑型5-氮雜胞佯和氯法拉濱(clofarabine)初步結(jié)果亦顯示有定比例 的患者有效。表1 who的mds分型標(biāo)準(zhǔn)(2008)疾病類(lèi)型外周血骨髓難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育異單系細(xì)胞減少或兩系細(xì)胞減少i單系別發(fā)育界常：一個(gè)髓系細(xì)胞中常(rcud)難治性貧血(ra)無(wú)原始細(xì)胞或罕見(jiàn)(vl%) 2發(fā)育弄常的細(xì)胞10%難治性屮性粒細(xì)胞減少(rn) 難治性血小板減少(rt)原始細(xì)胞5%環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞15%難治性貧血伴有