他汀類藥物降脂防治冠心病209趙水平

1、中南大學(xué)中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院湘雅二醫(yī)院趙水平趙水平l兩個(gè)基本因素：兩個(gè)基本因素：ldl巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞l炎癥介質(zhì)放大效應(yīng)炎癥介質(zhì)放大效應(yīng)as發(fā)生必備因素：發(fā)生必備因素：ldl和單核和單核/巨噬細(xì)胞（巨噬細(xì)胞（nature 2008）動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制：動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制：2008 naturelldl-c是有效的干預(yù)指標(biāo)，其與動(dòng)脈粥樣硬是有效的干預(yù)指標(biāo)，其與動(dòng)脈粥樣硬化間的關(guān)系明確且相對(duì)特異化間的關(guān)系明確且相對(duì)特異人體動(dòng)脈粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究人體動(dòng)脈粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究流行病學(xué)研究遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心病遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心病大規(guī)模臨床降脂治療試驗(yàn)大

2、規(guī)模臨床降脂治療試驗(yàn)l 他汀能強(qiáng)效降低他汀能強(qiáng)效降低ldl-c，是目前最有效的干，是目前最有效的干ldl-c預(yù)手段預(yù)手段應(yīng)用他汀類降脂藥物應(yīng)用他汀類降脂藥物追蹤觀察時(shí)間長(zhǎng)追蹤觀察時(shí)間長(zhǎng)治療后血漿治療后血漿tc和和ldl-c降低明顯降低明顯冠心病死亡率和致殘率顯著下降冠心病死亡率和致殘率顯著下降未見(jiàn)自殺、暴力、惡性腫瘤等未見(jiàn)自殺、暴力、惡性腫瘤等 非冠心病死亡率上升非冠心病死亡率上升（arterioscler thromb vasc biol 1999arterioscler thromb vasc biol 1999；1919：187187）1.1.他汀類藥物組（他汀類藥物組（1313個(gè)試驗(yàn)）

3、個(gè)試驗(yàn)）2.2.煙酸類藥物組（煙酸類藥物組（2 2個(gè)試驗(yàn)）個(gè)試驗(yàn)）3.3.貝特類藥物組（貝特類藥物組（1212個(gè)試驗(yàn)）個(gè)試驗(yàn)）4.4.膽酸鰲合劑類藥物組（膽酸鰲合劑類藥物組（8 8個(gè)試驗(yàn)）個(gè)試驗(yàn)）5.n-35.n-3脂肪酸類藥物組（脂肪酸類藥物組（3 3個(gè)試驗(yàn)）個(gè)試驗(yàn)）6.6.激素類藥物組（激素類藥物組（8 8個(gè)試驗(yàn)）個(gè)試驗(yàn)）7.7.飲食控制治療組（飲食控制治療組（1616個(gè)試驗(yàn)）個(gè)試驗(yàn)）（）他汀類干預(yù)組中具（）他汀類干預(yù)組中具有最大降膽固醇的效應(yīng)（有最大降膽固醇的效應(yīng)（平均平均22.9%,22.9%,范圍范圍12.8%-12.8%-32.0%32.0%）（）（）只有他汀類干預(yù)組冠心病死亡率只

4、有他汀類干預(yù)組冠心病死亡率明顯降低明顯降低他汀類藥物組冠心病死亡的相對(duì)危險(xiǎn)他汀類藥物組冠心病死亡的相對(duì)危險(xiǎn)比為比為0.690.69非他汀類試驗(yàn)組，冠心病死亡的危險(xiǎn)非他汀類試驗(yàn)組，冠心病死亡的危險(xiǎn)比率為比率為1.031.03（）只有他汀類組能顯著降低總（）只有他汀類組能顯著降低總死亡率死亡率他汀類藥物組各種死亡原因危險(xiǎn)比為他汀類藥物組各種死亡原因危險(xiǎn)比為0.79(95% ci0.71-0.89)0.79(95% ci0.71-0.89)非他汀類組總死亡率的危險(xiǎn)比為非他汀類組總死亡率的危險(xiǎn)比為1.031.03（95%ci95%ci值值0.86-1.250.86-1.25），二者相比較具），二者相比

5、較具有顯著性差異（有顯著性差異（p=0.02p=0.02）美國(guó)心臟病學(xué)雜志主編美國(guó)心臟病學(xué)雜志主編roberts教授教授對(duì)他汀類藥物評(píng)價(jià)：對(duì)他汀類藥物評(píng)價(jià)：“他汀是一類神奇他汀是一類神奇的藥物，其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的療效如同青的藥物，其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對(duì)冠心病患者要充霉素治療感染性疾病，對(duì)冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物。分應(yīng)用這類藥物。“因?yàn)樗∈悄壳敖档鸵驗(yàn)樗∈悄壳敖档蚻dlc最有效最有效的一類藥物。的一類藥物。l1868618686例糖尿病患者，來(lái)自例糖尿病患者，來(lái)自1414個(gè)他汀臨床研究，平均隨訪個(gè)他汀臨床研究，平均隨訪3.43.4年年, ,結(jié)果：結(jié)果：lldl

6、-cldl-c每降每降1mmol/l1mmol/l，全因死亡減少，全因死亡減少9%9%（p=0.02) p=0.02) 血管性死亡減少血管性死亡減少13%13%（p=0.001)p=0.001)， 非血管性死亡無(wú)顯著變化非血管性死亡無(wú)顯著變化lldl-cldl-c每降每降1mmol/l1mmol/l，主要血管事件減少，主要血管事件減少21%21% 心?；蚬诿}死亡減少心梗或冠脈死亡減少22%22% 冠脈血管重建需求減少冠脈血管重建需求減少25%25% 卒中減少卒中減少21%21%。l每治療每治療10001000例糖尿病患者，可挽救例糖尿病患者，可挽救4242個(gè)生命個(gè)生命l建議：所有糖尿病有心血管

7、事件的高?；颊呔鶓?yīng)使用他汀建議：所有糖尿病有心血管事件的高?；颊呔鶓?yīng)使用他汀lancet. 2008 jan 12;371(9607):117-25 他汀治療他汀治療5年，年，ldl-c每降低每降低1 mmol/l，可在，可在1000個(gè)患者中使個(gè)患者中使42個(gè)患者免于主要血管事件。個(gè)患者免于主要血管事件。(ctt) collaborators, et al. lancet 2008; 371: 11725無(wú)論有無(wú)心血管病史，無(wú)論有無(wú)心血管病史，dm患者均能從他汀治療中獲益患者均能從他汀治療中獲益主要心血管事件主要心血管事件事件事件%治療組治療組 對(duì)照組對(duì)照組糖尿病合并血管性疾?。禾悄虿『喜⒀?/p>

8、性疾?。汗谛牟」谛牟∑渌苄约膊∑渌苄约膊】偤涂偤吞悄虿o(wú)血管性疾?。禾悄虿o(wú)血管性疾?。焊哐獕焊哐獕簾o(wú)高血壓無(wú)高血壓總和總和所有糖尿病患者所有糖尿病患者薈萃薈萃2020項(xiàng)他汀一級(jí)預(yù)防研究，共入選項(xiàng)他汀一級(jí)預(yù)防研究，共入選6526165261例例患者患者mills ej, et al. j am coll cardiol. 2008;52(22):1769-81 2008年年12月薈萃分析二：他汀用于一級(jí)預(yù)防的月薈萃分析二：他汀用于一級(jí)預(yù)防的薈萃分析薈萃分析j am coll cardiol 2008;52:1769-81mills ej, et al. j am coll cardio

9、l. 2008;52(22):1769-81 心梗死亡率心梗死亡率卒中死亡率卒中死亡率非心血管死亡非心血管死亡主要心血管事件主要心血管事件心肌梗死心肌梗死所有卒中所有卒中血管重建術(shù)血管重建術(shù)心絞痛心絞痛無(wú)心梗、卒中、血運(yùn)重建史無(wú)心梗、卒中、血運(yùn)重建史 ldl-c 10倍倍55(0.17%)43(0.13%)肝酶升高肝酶升高3倍倍 449(1.3%)383(1.1%)l服用他汀者服用他汀者alt/astalt/ast升高常呈一過(guò)性升高常呈一過(guò)性, ,繼續(xù)用繼續(xù)用藥藥,70%,70%患者轉(zhuǎn)氨酶將自然恢復(fù)?；颊咿D(zhuǎn)氨酶將自然恢復(fù)。l單純單純alt/astalt/ast升高不是急、慢性肝損傷臨床或升高不

10、是急、慢性肝損傷臨床或組織學(xué)上的證據(jù)，并非表明發(fā)生肝損傷或肝功組織學(xué)上的證據(jù)，并非表明發(fā)生肝損傷或肝功能不全。能不全。l同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，提示示肝臟毒性發(fā)生。血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，提示示肝臟毒性發(fā)生。迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見(jiàn)迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見(jiàn). .約約1 1例例/ /百萬(wàn)人百萬(wàn)人年年偶有因肝功能衰竭住院的報(bào)道，但未引起偶有因肝功能衰竭住院的報(bào)道，但未引起死亡死亡. 51741. 51741例移植病例中例移植病例中3 3例與他汀導(dǎo)致例與他汀導(dǎo)致的的ahfahf相關(guān)相關(guān). .特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)l

11、他汀治療期間，大多數(shù)他汀治療期間，大多數(shù)ckck升高屬于良升高屬于良性，有重要臨床意義的性，有重要臨床意義的ckck增高罕見(jiàn)增高罕見(jiàn)lckck增加但不伴隨肌無(wú)力等其他肌損害增加但不伴隨肌無(wú)力等其他肌損害證據(jù)并不說(shuō)明他汀引起了肌損害證據(jù)并不說(shuō)明他汀引起了肌損害l出現(xiàn)肌無(wú)力或肌痛時(shí)出現(xiàn)肌無(wú)力或肌痛時(shí), ,即使即使ckck正常也提正常也提示他汀誘發(fā)肌損傷示他汀誘發(fā)肌損傷l慎用于肌病易感性患者慎用于肌病易感性患者l對(duì)具有肌病易感性患者應(yīng)用他汀時(shí)強(qiáng)烈對(duì)具有肌病易感性患者應(yīng)用他汀時(shí)強(qiáng)烈推薦行基線推薦行基線ckck測(cè)定測(cè)定l用藥過(guò)程中警惕肌肉癥狀用藥過(guò)程中警惕肌肉癥狀, ,及時(shí)復(fù)查及時(shí)復(fù)查ck,ck,作出判

12、斷作出判斷l(xiāng)不提倡對(duì)于無(wú)癥狀患者常規(guī)監(jiān)測(cè)不提倡對(duì)于無(wú)癥狀患者常規(guī)監(jiān)測(cè)ckckl注意肌肉癥狀注意肌肉癥狀(疼痛疼痛/疲乏疲乏/無(wú)力等無(wú)力等)l伴肌肉癥狀患者測(cè)定伴肌肉癥狀患者測(cè)定ck，并測(cè)定甲狀腺功能以鑒別，并測(cè)定甲狀腺功能以鑒別是否存在甲狀腺機(jī)能低下是否存在甲狀腺機(jī)能低下l無(wú)加重因素情況下，若患者肌肉癥狀不可耐受，不無(wú)加重因素情況下，若患者肌肉癥狀不可耐受，不管管ck水平如何，應(yīng)停用他汀，直到癥狀消失后再重水平如何，應(yīng)停用他汀，直到癥狀消失后再重新啟用新啟用l若癥狀可以耐受，若癥狀可以耐受，ck正?；蜉p度升高（正?；蜉p度升高（10uln），），可繼續(xù)他汀治療（維持原劑量或減）?？衫^續(xù)他汀治療（

13、維持原劑量或減）。l如如ck中度或明顯升高，則停用他汀。中度或明顯升高，則停用他汀。l停止他汀治療停止他汀治療l觀察癥狀變化及觀察癥狀變化及ck變化變化l再次應(yīng)用他汀以判定癥狀是否出現(xiàn)再次應(yīng)用他汀以判定癥狀是否出現(xiàn)l停用他汀后肌病持久存在者可行肌停用他汀后肌病持久存在者可行肌肉活檢。肉活檢。 slco1b1變異與他汀介導(dǎo)的肌病基因組的研究變異與他汀介導(dǎo)的肌病基因組的研究探索他汀類藥物肌肉損傷的分子遺傳學(xué)機(jī)制探索他汀類藥物肌肉損傷的分子遺傳學(xué)機(jī)制search collaborative group, et al. n engl j med. 2008;359(8):789-99他汀介導(dǎo)的肌病同他

14、汀介導(dǎo)的肌病同slco1b1變異是密切相關(guān)的，明確變異是密切相關(guān)的，明確該變異的將使他汀治療的肌病增加。該變異的將使他汀治療的肌病增加。slco1b1編碼轉(zhuǎn)運(yùn)多肽編碼轉(zhuǎn)運(yùn)多肽oatt1b1，后者調(diào)節(jié)肝臟對(duì)他汀的攝取，后者調(diào)節(jié)肝臟對(duì)他汀的攝取search collaborative group, et al. n engl j med. 2008;359(8):789-99l 1997年年 血脂異常防治建議血脂異常防治建議l 2007年年 中國(guó)成人血脂異常防治指中國(guó)成人血脂異常防治指南南血脂異常發(fā)病率增高，血脂異常發(fā)病率增高，as增多增多20年流行病學(xué)資料年流行病學(xué)資料有借鑒國(guó)際上的防治經(jīng)驗(yàn)有借

15、鑒國(guó)際上的防治經(jīng)驗(yàn)專業(yè)人員和群眾對(duì)血脂異常認(rèn)識(shí)專業(yè)人員和群眾對(duì)血脂異常認(rèn)識(shí)2007年5月公布 心血管危險(xiǎn)因素心血管危險(xiǎn)因素 血脂水平血脂水平危險(xiǎn)評(píng)估危險(xiǎn)評(píng)估決定決定治療治療確定目標(biāo)值確定目標(biāo)值達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)ldl-c 80(2.07)ldl-c 80(2.07)ldl-c 80(2.07)tc 120(3.11)tc 160(4.14)tc 120(3.11)極高危：急性冠脈綜極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血合征，或缺血性心血管病合并糖尿病管病合并糖尿病ldl-c 100(2.59)ldl-c 100(2.59)ldl-c 100(2.6)tc 160(4.14)tc 160(4.14)tc 1

16、60(4.14)高危：高危：chd或或chd等危癥，或等危癥，或10年危年危險(xiǎn)性險(xiǎn)性1015ldl-c 130(3.37)ldl-c160(4.14)ldl-c 130(3.37)tc 200(5.18)tc 240（6.22）tc 200(5.18)中危中危：(10年危險(xiǎn)性年危險(xiǎn)性5-10)ldl-c 160(4.14)ldl-c 190(4.92)ldl-c 160(4.14)tc240(6.22)tc270(6.99)tc240(6.22)低危：低危：(10年危險(xiǎn)性年危險(xiǎn)性5%)治療目標(biāo)值治療目標(biāo)值藥物治療開(kāi)始藥物治療開(kāi)始tlc開(kāi)始開(kāi)始危險(xiǎn)等級(jí)危險(xiǎn)等級(jí)同期發(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權(quán)威雜

17、志：同期發(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權(quán)威雜志：jacc和和diabetes care危險(xiǎn)程度危險(xiǎn)程度極高?；颊邩O高?；颊甙ǎ喊ǎ?)已知已知cvd；2)糖尿病，合并糖尿病，合并至少一個(gè)其它主要至少一個(gè)其它主要cvd危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素高危患者高?；颊甙ǎ喊ǎ?)無(wú)糖尿病或已知的臨床無(wú)糖尿病或已知的臨床cvd，但至少有兩個(gè)其它主要但至少有兩個(gè)其它主要cvd危險(xiǎn)因素；危險(xiǎn)因素；2)糖尿病，但無(wú)其它主要糖尿病，但無(wú)其它主要cvd危險(xiǎn)因危險(xiǎn)因素素目標(biāo)值目標(biāo)值ldl-c70mg/dl(1.8mmol/l)100mg/dl(2.6mmol/l)non-hdl-c(mg/dl)100130apob(mg/

18、dl)8090對(duì)有心血管代謝危險(xiǎn)因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標(biāo)值：對(duì)有心血管代謝危險(xiǎn)因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標(biāo)值：其它主要其它主要cvd危險(xiǎn)因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、危險(xiǎn)因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、cad早發(fā)的家族史早發(fā)的家族史jacc 2008;51(15):1512-1524 動(dòng)物和人體的飲食和藥物干預(yù)動(dòng)物和人體的飲食和藥物干預(yù)試驗(yàn)顯示，試驗(yàn)顯示，ldl-c降低的幅度與動(dòng)降低的幅度與動(dòng)脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有關(guān)，脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有關(guān)，這進(jìn)一步支持了這進(jìn)一步支持了ldl-c“低一點(diǎn)，低一點(diǎn)，好一些好一些”的觀點(diǎn)，特別是在已經(jīng)明的觀點(diǎn)，特別是在已經(jīng)明確確cvd的患者中。的患者中。 理論上，所有人都應(yīng)該將理論上，所有人都應(yīng)該將ldl-c維持在維持在50mg/dl的的“新生兒新生兒”水水平，以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，平，以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，cvd患患者也應(yīng)該控制