花生烯酸代謝物及其作用

1、花生烯酸代謝物及其作用 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件2 膜磷脂 PLA2 自體活性物質(zhì)(autacoids) 花生四烯酸(arachidonic acid，AA，二十碳四烯酸) 二十碳酸類化合物(eicosanoids) 血小板活化因子(PAF) 環(huán)氧酶 前列腺素類(prostaglandins, PGs) 血栓素類(thromboxanes, TXs) 5-脂氧酶 白三烯類(leukotrienes, LTs) 12-脂氧酶 12-過氧化羥基花生四烯酸(12-HPETE) 脂氧素類(lipoxins, LXs) 15-脂氧酶 羥基環(huán)氧素類(hepoxilins, HX

2、s) 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件3 游離花生四烯酸的量很少，絕大多數(shù)結(jié)合在細(xì)胞膜 磷脂(如肌醇磷脂、卵磷脂)的甘油第2位碳上，需要 時經(jīng)酶水解而釋放出來 花生四烯酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成各種代謝產(chǎn)物，大多數(shù) 具有很強(qiáng)的生理作用，而且作用廣泛，是細(xì)胞調(diào)節(jié)的 重要物質(zhì) 參與炎癥反應(yīng)、疼痛、發(fā)熱 免疫系統(tǒng)的調(diào)控 調(diào)節(jié)血壓，誘發(fā)血液凝固 生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng) 腎功能 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件4 第1節(jié) 前列腺素 一、前列腺素的化學(xué) 花生四烯酸通過環(huán)氧酶途徑，生成不穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)過 氧化物PGG2 和PGH2，然后在多種酶的作用下，生成 兩類化

3、合物： 前列腺素類，為前列烷酸(prostanoic acid)的衍生 物，如PGD2、PGE2 血栓素類，為血栓烷酸(thrombanoic acid)的衍生 物，如TXA2 均屬于二十碳酸代謝產(chǎn)物，統(tǒng)稱為前列腺素類化合 物，或二十碳酸類化合物 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件5 (一) 前列腺素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類 前列腺素是一族含有20個碳原子的不飽和脂肪酸，天然 的PG為前列烷酸(前列腺酸)的衍生物 前列烷酸以二十碳酸為基本骨架，由1個五碳環(huán)(環(huán)戊烷) 和2條側(cè)鏈組成，其中1條側(cè)鏈末端為羧基 根據(jù)環(huán)上取代基和雙鍵位置的不同，可分為A、B、C、D、 E、F、G、H、I等九

4、類；每類又根據(jù)側(cè)鏈上雙鍵的多少分 為3種，如PGE1、PGE2及PGE3，右下角的數(shù)字代表側(cè)鏈上 的雙鍵數(shù)；PGF第9位碳上的羥基有立體異構(gòu)體，又分為 PGF和PGF兩類 PGG2和PGH2是前列腺素合成的中間產(chǎn)物，C9、C11之間 有過氧化橋，稱為內(nèi)過氧化物 PGI2有雙環(huán)(環(huán)戊烷及含氧的五原子環(huán))，稱前列環(huán)素 TXA2分子中無前列烷酸的基本骨架 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件6 (二) 前列腺素的生物合成和分布 各組織的細(xì)胞膜磷脂 在各種刺激物對膜的作用下(如血小板膜可被膠原、ADP、 凝血酶、去甲腎上腺素等刺激，其它細(xì)胞膜可被緩激 肽、血管緊張素、組胺等刺激)，激活

5、磷脂酶C (PKC)， 促進(jìn)磷脂酰肌醇(PI)代謝，生成磷脂酸(PA) 在Ca2+的協(xié)同作用下，激活磷脂酶A2 (phospholipase A2，PLA2)，使AA游離出來 AA一旦從細(xì)胞膜磷脂釋放后，立即被代謝 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件7 AA在前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶的作用下，形成過氧 化中間體PGG2 在過氧化物酶作用下，使過氧化羥基還原成羥基化合 物PGH2 然后在各種特異性前列腺素合成酶的催化下，產(chǎn)生各 種前列腺素 在血小板與巨噬細(xì)胞內(nèi)有血栓烷合成酶(為 細(xì)胞色素P450樣血色素硫醇蛋白)，可催化 PGH2轉(zhuǎn)變成血栓烷A2 (TXA2) 在血管內(nèi)皮細(xì)胞與

6、平滑肌細(xì)胞中有前列環(huán) 素合成酶(為結(jié)合于膜的細(xì)胞色素P450樣酶)， 可催化PGH2轉(zhuǎn)變成前列環(huán)素(PGI2) 20余種前列腺素已從不同組織分離得到 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件8 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件9 內(nèi)過氧化物酶為膜結(jié)合的血色素蛋白，哺乳類動物 細(xì)胞(除紅細(xì)胞和淋巴細(xì)胞外)均有此酶 內(nèi)過氧化物酶有兩種催化活性，即環(huán)加氧酶 (cycloxygenase，COX)與過氧化物酶活性 環(huán)加氧酶(cyclooxygenase)有兩種同工酶 COX-1和COX-2 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件10 COX-1為結(jié)構(gòu)型，存

7、在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，如血管、 胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃 粘膜血流、胃粘液分泌、腎功能等的調(diào)節(jié)，在體內(nèi) 以COX-1為主 COX-2為誘導(dǎo)型，在正常情況下并不存在，僅在各 種化學(xué)、物理性損傷和生物因子(細(xì)胞因子、生長 因子、內(nèi)毒素等)刺激下，PLA2激活，水解細(xì)胞膜 磷脂，生成AA，進(jìn)而經(jīng)COX-2催化加氧生成PGs 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件11 阿司匹林與吲哚美辛(消炎痛)對COX-1的抑制作用大 大強(qiáng)于COX-2 氟比洛芬對COX-1的抑制作用則稍強(qiáng)于對COX-2的抑制 作用 塞來昔布對COX-2的抑制作用大大強(qiáng)于COX-1 羅非昔布和尼美舒利是

8、高度選擇性的COX-2抑制劑 非選擇性COX抑制劑在解熱鎮(zhèn)痛抗炎時因抑制了COX-1 而有明顯副作用 選擇性COX-2抑制劑有很好的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用而不 良反應(yīng)減輕 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件12 PGs廣泛存在于哺乳動物的所有體液和組織液中，發(fā) 揮多種生理效應(yīng)，在心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系 統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)尤為明顯 (三) 前列腺素的代謝 PGs經(jīng)多種方式在體內(nèi)被代謝，主要途徑為脫氫與還 原，參與降解的脫氫酶廣泛存在于哺乳動物的各種組 織中 主要代謝方式是被前列腺素-15-脫氫酶(存在于腎、 肝、肺)代謝，將15位的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)橥?對某些PG，可將13-14位間的雙

9、鍵還原而使之失去活 性 其它：將第20位碳氧化成羥基或進(jìn)一步氧化成二羧酸、 自羧基鏈脫去2碳單位、脫氫等 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件13 肺是代謝滅活PGs的主要器官，而且是選擇性滅活(如經(jīng) 過1次肺循環(huán)分別代謝PGE2、PGE1、PGF2的95%、75%、 58%，但不代謝PGA、PGI2、6-keto-PGE1) PGI2可經(jīng)水解為無活性的6-keto-PGF1，再經(jīng)-氧化而 由尿排出；TXA2可經(jīng)水解為TXB2，也可再經(jīng)-氧化。通 常測定6-keto-PGF1和TXB2以表示PGI2和TXA2的含量或活 性 體內(nèi)各類PGs也可在各種酶的作用下相互轉(zhuǎn)化，如PGF經(jīng)

10、 9-羥基脫氫酶的作用而轉(zhuǎn)變成PGE，腎、血管中的PGE2可 經(jīng)9-酮基還原酶轉(zhuǎn)變成PGF2；PGE2可轉(zhuǎn)變成PGA2，PGA2 可轉(zhuǎn)變成PGB2 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件14 二、前列腺素受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 前列腺素效應(yīng)的多樣性是由多樣化的受體介導(dǎo)根據(jù)對 血小板聚集和血管舒張的調(diào)節(jié)將PG受體分為多種亞型， 并經(jīng)配體結(jié)合、克隆、選擇性阻斷劑等證實(shí)，包括 DP(PGD)、FP(PGF)、IP(PGI2)、TP(TXA2)、EP(PGE)等， EP分為EP1(平滑肌收縮)、EP2(平滑肌舒張)、EP3、EP4 PG受體被激動后的信號跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)皆涉及G蛋白。在血 小板和平滑肌涉

11、及兩類第二信使：激活或抑制腺苷酸 環(huán)化酶(使cAMP增加或減少)，激活PLC (生成IP3、DG， 而使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增高) 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件15 在血小板，前列腺素內(nèi)過氧化物及TXA2可激動TP受體， 伴隨的PLC激活則促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，引起血小板聚 集和TXA2釋放 PGI2與IP受體結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板 聚集 PGE1也可與IP受體相互作用 PGD2與DP受體相互作用后也激活腺苷酸環(huán)化酶 PGE2可激動EP受體、IP受體、DP 受體 選擇性的TP受體阻斷劑磺曲苯(Sulotroban)及伐哌前 列素(Vapiprost)口服后可使正

12、常人及動脈粥樣硬化 患者的血小板聚集被抑制 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件16 三、前列腺素的作用 前列腺素生理作用的特點(diǎn)在于多樣性與廣泛性 同一族中各種前列腺素基本上具有相同的生物學(xué)作用， 但強(qiáng)度不同 同一前列腺素對不同組織的作用不同 機(jī)體各個組織及器官均有前列腺素 (一) 對免疫系統(tǒng)的作用 單核-巨噬細(xì)胞是合成前列腺素的主要免疫細(xì)胞 淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞相互作用，可使淋巴細(xì)胞從胞膜釋 放花生四烯酸，然后生成各種代謝物 分泌前列腺素的免疫細(xì)胞具有被動附著性(豬除外) 在動物，B細(xì)胞及抑制性T細(xì)胞也能合成前列腺素 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件17 前

13、列腺素具有免疫調(diào)節(jié)作用，其作用的主要靶細(xì)胞為 淋巴細(xì)胞 1. 前列腺素對細(xì)胞免疫的作用 抑制T細(xì)胞分化和增殖 多種物質(zhì)如抗體被覆紅細(xì)胞、 內(nèi)毒素、腸毒素、免疫復(fù)合物、 絲裂原等，可刺 激外周血單核細(xì)胞增加前列腺素的分泌，抑制淋巴細(xì) 胞轉(zhuǎn)化，抑制程度與PGE2的水平有關(guān) 抑制淋巴因子的產(chǎn)生 當(dāng)T細(xì)胞對抗原或其他刺激因 子反應(yīng)時釋放許多淋巴因子，可殺傷靶細(xì)胞和調(diào)節(jié)免 疫；前列腺素可減少IL-2產(chǎn)生，抑制T細(xì)胞的有絲分 裂，抑制細(xì)胞免疫反應(yīng) 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件18 抑制細(xì)胞溶解反應(yīng) 細(xì)胞毒性T細(xì)胞具有對靶細(xì)胞的 細(xì)胞毒作用和殺傷作用，即細(xì)胞溶解反應(yīng)。前列腺素 可增加

14、細(xì)胞內(nèi)cAMP，抑制致敏淋巴細(xì)胞殺死靶細(xì)胞。 吲哚美辛能明顯增加人外周血單核細(xì)胞的細(xì)胞毒作用 抑制NK細(xì)胞活性 正常動物均有NK細(xì)胞。NK細(xì)胞對 各種腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)細(xì)胞毒作用。宿主細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞 均可產(chǎn)生前列腺素。前列腺素在體外是NK細(xì)胞活性的 強(qiáng)抑制劑 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件19 2. 前列腺素對體液免疫的作用 前列腺素對抗體形成有抑制作用，其機(jī)制可能是通過直 接作用于形成抗體的B細(xì)胞，作用于輔助性T細(xì)胞和抑制 性T細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞可分泌前列腺素而抑制體液免疫反應(yīng) 吲哚美辛可促進(jìn)小鼠B細(xì)胞在體內(nèi)和體外對SRBC刺激的 抗體應(yīng)答 前列腺素可使cAMP水平升高，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)

15、cAMP增加時，抗 體生成細(xì)胞增多，此僅限于培養(yǎng)前12-24h，這可能是由 于PGE2促使B細(xì)胞與T細(xì)胞分化所致 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件20 3. 前列腺素對巨噬細(xì)胞的作用 巨噬細(xì)胞生成前列腺素，反過來可抑制巨噬細(xì)胞自 身的增殖 PG抑制巨噬細(xì)胞的伸展、附著與移動等 PG抑制干擾素激活巨噬細(xì)胞殺腫瘤細(xì)胞活性 PGE能抑制人外周血單核細(xì)胞抗腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作 用 但PG也促進(jìn)巨噬細(xì)胞的某些功能，如增強(qiáng)巨噬細(xì)胞 的吞噬功能 4. 前列腺素及其衍生物在細(xì)胞介導(dǎo)的器官移植排斥反 應(yīng)中有重要作用。PGE2、PGI2可阻止T細(xì)胞分化，逆 轉(zhuǎn)腎移植排斥反應(yīng) 2020/12/15

16、花生烯酸代謝物及其作用PPT課件21 v前列腺素的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制： v抗原刺激淋巴細(xì)胞，活化分泌淋巴因子 淋巴因子一方面進(jìn)一步活化淋巴細(xì)胞，構(gòu)成 正反饋 另一方面淋巴因子激活產(chǎn)生PGE的細(xì)胞(如巨 噬細(xì)胞)分泌PGE，再抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞的功能， 構(gòu)成負(fù)反饋 前列腺素對淋巴細(xì)胞的作用一般是抑制性的， 但PG對淋巴細(xì)胞分化常具有促進(jìn)作用 v前列腺素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用: v通過抑制PG的合成，可糾正免疫抑制狀態(tài) vPG可治療某些免疫功能亢進(jìn)性疾病 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件22 (二) 心血管系統(tǒng) PGE類可使大多數(shù)動物(包括人)的大多數(shù)血管床，包 括小動脈、毛細(xì)血管前括約肌

17、、毛細(xì)血管后小靜脈， 呈現(xiàn)舒張，而對大靜脈無作用。PGE類通?？墒寡獕?下降，使大多數(shù)器官(心臟、內(nèi)臟及腎)血流量增加， 在高壓患者，這些效應(yīng)特別明顯。由于血壓下降，反 射性地引起心收縮力增強(qiáng)、心率加快而使心輸出量增 加 PGD2可產(chǎn)生血管收縮效應(yīng)及舒張效應(yīng)，在大多數(shù)血管 床(內(nèi)臟、冠脈及腎)對低濃度的PGD2呈舒張反應(yīng)，而 肺動脈對PGD2呈收縮反應(yīng) 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件23 PGF2對不同動物的不同血管床作用不同，可使人肺 動脈及肺靜脈強(qiáng)烈收縮，對人血壓無影響 前列腺素內(nèi)過氧化物對血管的作用比較復(fù)雜：它本 身的主要作用可使血管收縮，但由于被迅速轉(zhuǎn)化為PG，

18、特別是PGI2，可伴有血管舒張 PGI2是血管舒張的生理性調(diào)節(jié)劑，靜注PGI2可引起明 顯的血壓下降，作用比PGE2 強(qiáng)5倍，并伴有心率加速 TXA2是強(qiáng)烈的血管收縮劑 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件24 (三) 血小板 PG及TXA2可調(diào)節(jié)血小板功能 由血管內(nèi)皮生成的PGI2可抑制血小板聚集而呈現(xiàn)抗血栓 形成作用 TXA2是血小板中花生四烯酸的主要代謝產(chǎn)物，它具有生 理性的、強(qiáng)大的促進(jìn)血小板聚集和釋放作用，該作用可 被阿司匹林所抑制 (四) 平滑肌 1. 支氣管平滑肌 對支氣管平滑肌，PGF類、PGD2、PG內(nèi) 過氧化物和TXA2可使之收縮，而PGE類、PGI2可使之舒

19、張。 哮喘患者對PGF2特別敏感，可引起強(qiáng)烈的支氣管痙攣。 哮喘患者在噴霧吸入PGE1及PGE2可產(chǎn)生支氣管舒張，但 偶見支氣管痙攣 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件25 2. 子宮平滑肌 在未受孕者，對PGF類及TXA2均呈收縮反應(yīng)，對PGE 類呈舒張反應(yīng) 在受孕者對PGF類及低濃度的PGE2呈收縮反應(yīng)，對 PGI2和高濃度的PG E2則呈舒張反應(yīng) 3. 胃腸平滑肌 其主要的縱肌，對PGE類及PGF類均呈收縮反應(yīng)；而 其環(huán)肌，對PGE類呈舒張反應(yīng) PG內(nèi)過氧化物、TXA2及PGI2均能使胃腸道平滑肌收縮， 但均較PGE類和PGF類的為弱 2020/12/15花生烯酸代謝物

20、及其作用PPT課件26 (五) 胃腸分泌 PGE及PGI2可抑制由飲食、組胺或胃泌素(gastrin) 所致的胃酸分泌，分泌液、酸度及胃蛋白酶含量均降 低，這可能是直接作用于分泌細(xì)胞所致 PGE可增加胃和腸的粘液分泌，PGE可作為胃粘膜的 保護(hù)物質(zhì) PGE及PGF均可增加水和電解質(zhì)向腸管的轉(zhuǎn)運(yùn)，在應(yīng)用 PG時可發(fā)生水性腹瀉；但PGI2無此作用 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件27 (六) 神經(jīng)系統(tǒng) 將PGE注入腦室可使體溫持續(xù)性地增高，解熱藥并 不能使之下降。細(xì)菌內(nèi)毒素引起體溫升高時，腦 脊液中PG的含量增加，抑制前列腺素合成的解熱 藥對此有解熱作用。內(nèi)毒素可引起PG(特別

21、是PGE) 的合成和釋放，PG可作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而使體 溫上升 將PGE作皮內(nèi)注射可引起疼痛，因?yàn)镻GE可使神經(jīng) 末梢對接受機(jī)械性或化學(xué)性刺激的刺激閾降低， 或?qū)χ峦次镔|(zhì)(如緩激肽)的敏感性增加所致 1. 刺激交感神經(jīng)后，由于組織活動的增加而引起腎 上腺素髓質(zhì)及脾的PG釋放。被釋放出來的PG可反 饋性地抑制神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì) 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件28 (七) 腎及尿液生成 PG可通過改變腎血流量及直接作用于腎小管而影 響腎排泄鹽和水 PGE2和PGI2可使腎血流增加而促進(jìn)利尿、 排鈉和排鉀，但腎小球?yàn)V過率降低 PGE類也可抑制抗利尿激素所致的水再吸 收 TX

22、A2則可使腎血流量減少及腎小球?yàn)V過率 降低 PGI2、PGE2及PGD2能直接作用于腎近球細(xì)胞而引起 腎皮質(zhì)釋放腎素 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件29 (八) 內(nèi)分泌系統(tǒng) PG可影響許多內(nèi)分泌系統(tǒng)組織的反應(yīng)，如PGE2可增 加循環(huán)中促腎上腺皮質(zhì)激素、生長激素及促性腺 激素的水平；增加腎上腺甾體激素的生成、胰島 素的分泌；有類似促甲狀腺激素及類似促黃體素 (黃體生成素, LH)的作用 (九) 代謝作用 PGE類可抑制脂肪組織的脂解率以及抑制兒茶酚胺 或其它脂解激素所致的脂解作用 具有某些類似胰島素對糖代謝的作用 有甲狀旁腺樣作用，可產(chǎn)生骨鈣動員 2020/12/15花生烯

23、酸代謝物及其作用PPT課件30 四、內(nèi)源性前列腺素和血栓素在生理功能和病理學(xué)中 的意義 (一) PGI2 - TXA2的平衡與疾病 TXA2及PGI2由同一前體PGH2經(jīng)兩種極相類似、具有 組織特異性的酶催化生成，而它們的生物學(xué)作用 完全相反，TXA2可促使血小板聚集及平滑肌收縮， PGI2具有強(qiáng)烈地抑制血小板聚集及使平滑肌松弛的 作用，它們之間的平衡起到了維持恒定的生理功 能動態(tài)平衡的作用，主要表現(xiàn)在血小板聚集、血 管舒縮、血栓形成等方面 凡傾向于血栓形成的因素均與TXA2生成增多/ PGI2 減少有關(guān)，PGI2 - TXA2的平衡失調(diào)與許多心血管疾 病有關(guān) 2020/12/15花生烯酸代謝

24、物及其作用PPT課件31 1. 動脈粥樣硬化和血栓形成 血小板聚集時釋放的-血 栓球蛋白可侵入血管壁而干擾PGI2的合成；血小板粘 附在動脈內(nèi)壁的損傷部分，它釋放出來的PGG2和PGH2 生成TXA2，又引起血小板聚集和血管收縮；損傷嚴(yán)重 時，該局部合成PGI2的功能完全消失；病變部位內(nèi)皮 細(xì)胞增生，動脈中層的平滑肌細(xì)胞移行至血管內(nèi)層， 病理性增生引起動脈粥樣硬化 2. 冠心病心絞痛和心肌梗死 冠心病患者循環(huán)血中血小 板的粘附、聚集和釋放活性均增加；急性心肌梗死發(fā) 病后存活者的循環(huán)中的血小板轉(zhuǎn)化TXA2的活性增強(qiáng) 3. 其它 動脈血栓、深靜脈血栓、多發(fā)性靜脈血栓、腎 病綜合征、糖尿病患者的血小

25、板生成TXA2增多，糖尿 病人血管生成PGI2的能力下降 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件32 (二) 生殖和分娩 在人，PG對于受精是必需的；男性不育者的精子中 PG含量較低；PG也可通過對宮頸粘液、輸卵管運(yùn)動、 卵子運(yùn)輸、囊狀卵泡的發(fā)生及排卵的作用而影響受 精 月經(jīng)期，PGE2和PGF2在血漿中的濃度升高，也出現(xiàn) 于經(jīng)血中；內(nèi)膜組織中PGF2濃度的升高引起子宮 平滑肌收縮而產(chǎn)生行經(jīng)；非甾體類抗炎藥通過抑制 PG可明顯減少經(jīng)期的不適 在妊娠期，胎膜生成PGs的能力日增；在分娩時， 血及羊水中PGs濃度增高；PGE1、PGE2及PGF2是有 效的終止早孕的藥物 2020/1

26、2/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件33 (三) 炎癥反應(yīng) 致炎部位的滲出液中含有多種PGs：PGE1、PGE2、 PGF1、PGF2 釋放的PGs可介導(dǎo)某些炎癥反應(yīng)(如舒張血管、 增加局部血流量、引起水腫、促進(jìn)白細(xì)胞游走) 具有抑制PG合成的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥有確切的抗 炎作用 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件34 五、前列腺素的治療應(yīng)用 (一) 終止妊娠 PG用于終止中期妊娠療效好，將PG與 米非司酮或甲氨蝶呤合用有效率達(dá)99%或96%；地諾 前列素及其衍生物卡前列素、地諾前列酮及其衍生 物甲烯前列素和硫前列酮、PGE1的衍生物吉美前列 素 (二) 胃細(xì)胞保護(hù)作用 某些

27、PG的衍生物具有抑制胃潰 瘍的能力，稱為胃細(xì)胞保護(hù)作用，具有重要的治療 意義。如PGE1的衍生物米索前列醇、PGE2的衍生物 阿巴前列素和恩前列素 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件35 (三) 缺血性疾病 PGI2和依洛前列素對正常人和心絞 痛患者可降低動脈壓、降低肺血管阻力、抑制血小 板聚集，但某些嚴(yán)重的冠心病患者，用藥后仍可發(fā) 生典型的心絞痛和心肌缺血癥狀，因?yàn)樗鼈兊氖鎻?血管作用使血流不能流至缺血區(qū) (四) 青光眼 PGF2可降低眼內(nèi)壓，其衍生物拉坦前列 素和烏諾前列素試用于治療青光眼 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件36 六、前列腺素類藥物 前列

28、地爾、米索前列醇、恩前列素、阿巴前列素、 地諾前列酮、依前列醇、依洛前列素等 七、前列腺素合成抑制藥及前列腺素受體阻斷藥 (一) 前列腺素合成抑制藥 1. 非甾體抗炎藥 2. 抗血小板藥：過氧苯唑、吡嗎格雷、利多格雷，其 中利多格雷既抑制血栓素合成酶，又拮抗血栓素和 前列腺素內(nèi)過氧化物受體 (二) 前列腺素受體阻斷藥 如磺曲苯、伐哌前列素 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件37 第2節(jié) 白三烯 白三烯(1eukotrienes，LTs)，也稱白細(xì)胞三烯，是 花生四烯酸經(jīng)5-脂氧酶代謝而生成的一組具有廣泛生 物學(xué)活性的脂類介質(zhì) 包括LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE

29、4及LTF4等(右下 角的數(shù)字表示雙鍵數(shù))，均為含有3個雙鍵的不飽和脂 肪酸(羥基直鏈脂肪酸) 慢反應(yīng)物質(zhì)，為LTC4、LTD4、LTE4等的總稱 白三烯在體內(nèi)分布廣，具有高度的生物活性及廣泛的 藥理作用，對許多組織和系統(tǒng)都有影響，同時參與了 多種疾病的病理過程 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件38 一、白三烯的生物合成 花生四烯酸(5，8，11，14-二十碳四烯酸)屬二十 碳四烯酸類，其結(jié)構(gòu)中含有20個碳原子并含有4個不 飽和鍵 AA存在于膜磷脂中，需要磷脂酶的作用才能從膜磷 脂中釋放出來 AA釋放僅經(jīng)一步，主要通過磷脂酶A2的酶 解 AA也可經(jīng)過兩步被釋放出來，由磷脂酶

30、C 及二酰甘油脂肪酶(DG lipase)參與 也可由磷脂酶D及磷脂酶A2參與 磷脂酶D存在于吞噬細(xì)胞內(nèi) 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件39 由AA經(jīng)5-LO合成白三烯的途徑： 經(jīng)5-LO氧化為5-羥基過氧化廿碳四烯酸(5-HPETE)，繼 由白三烯A4合成酶轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的白三烯A4(LTA4)， LTA4由兩條途徑代謝： LTA4與谷胱甘肽(GSH)通過谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶 (GSTase)催化生成白三烯C4(LTC4)，再經(jīng)-谷 ?；D(zhuǎn)移酶(-GluTase)脫去一分子谷氨酸形 成白三烯D4(LTD4)，進(jìn)而由二肽酶代謝為白三 烯E4(LTE4) LTA4還可經(jīng)水解酶水解

31、為白三烯B4(LTB4) LTE4經(jīng)-谷?；D(zhuǎn)移酶合成白三烯F4(LTF4) 5-HPETE很不穩(wěn)定，可不經(jīng)酶促脫氧形成5-羥基廿碳四 烯酸(5-HETE) 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件40 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件41 白三烯可根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為兩大類： 含硫肽白三烯(SP-LTs)，包括LTC4、LTD4、LTE4、 LTF4等 不含硫肽白三烯，包括LTB4、LTA4等 二、白三烯的分布及其生物效應(yīng) (一) 白三烯的分布 白三烯在體內(nèi)廣泛存在，并在多種細(xì)胞合成，如中性 和嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮 細(xì)胞、氣管上皮細(xì)胞、星形神

32、經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等 一些組織和細(xì)胞存在白三烯受體 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件42 表1 從不同來源組織得到的白三烯 來源 LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 兔腹腔白細(xì)胞 + + 人血白細(xì)胞 + + + 小鼠肥大細(xì)胞瘤細(xì)胞 + + 大鼠嗜堿粒細(xì)胞 + + 大鼠腹腔白細(xì)胞 + + + 大鼠白細(xì)胞 + 大鼠吞噬細(xì)胞 + 小鼠吞噬細(xì)胞 + 人肺 + 豚鼠肺 + 貓腳爪 + + 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件43 表2 具有白三烯受體的細(xì)胞及組織 動物及人 細(xì)胞及組織 豚鼠 小腸、肺、子宮平滑肌、心臟、腦組織等 大鼠 血白細(xì)胞、腹腔白細(xì)胞、嗜堿粒

33、細(xì)胞、肥大細(xì) 胞、吞噬細(xì)胞、肺、腦、腎小球等 小鼠 肥大細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞 腦組織等 貓 腳爪 小牛 腦血管平滑肌及微血管平滑肌 人 肺、支氣管、巨噬細(xì)胞、血白細(xì)胞、腎小球等 胎兒 肺 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件44 (二) 白三烯的生物效應(yīng) 使平滑肌收縮 對心臟的作用 對白細(xì)胞的作用 增加毛細(xì)血管滲透性 LTB4與第二信使 對痛覺的作用 1. 對粘液分泌的影響 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件45 表3 LTs生物作用比較 生物學(xué)作用 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 白細(xì)胞趨化 + 支氣管收縮 + + 血管收縮 + + + 毛細(xì)血管 通透性增加 + + + 2020/12/15花生烯酸代謝物及其作用PPT課件46 1. 使平滑肌收縮 LTs對離體豚鼠氣管收縮作用為組胺的1001000倍， 收縮強(qiáng)度順序?yàn)長TD4 LTC4LTE4，LTB4作用最弱 對豚鼠肺條的收縮作用，LTD4的作用較組胺、乙酰 膽堿、P物質(zhì)強(qiáng)25個數(shù)量級；LTB4作用稍弱，但 亦比組胺強(qiáng)至少1個數(shù)量級 對人氣管和肺實(shí)質(zhì)組織的收縮作用較組