腫瘤的免疫逃逸機(jī)制.ppt

腫瘤的免疫逃逸機(jī)制tumorevasionoftheimmunesystem 李文衢孫冬繆祎潘永昇 引言 雖然機(jī)體的免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答 但是 許多腫瘤仍能在機(jī)體內(nèi)進(jìn)行生長 甚至導(dǎo)致宿主死亡 表明腫瘤能夠逃避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊 或是通過某種機(jī)制使機(jī)體不能產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答 假如我是腫瘤細(xì)胞 1應(yīng)對對手 避其鋒芒腫瘤細(xì)胞MHC 類分子表達(dá)低下2減少弱點(diǎn) 刀槍不入腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變3削其羽翼 獨(dú)樹難支腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號 4抵抗凋亡 防守反擊腫瘤細(xì)胞的抗凋亡作用和反凋亡作用5瘋狂繁殖 免疫漏逸腫瘤細(xì)胞的漏逸6大難不死 反守為攻腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制 相關(guān)機(jī)制 一 腫瘤細(xì)胞MHC 類分子表達(dá)低下 主要原因 腫瘤細(xì)胞MHC 類分子表達(dá)低缺陷或者低下 致使腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗原無法提呈 MHC 類分子表達(dá)低缺陷的原因 1缺失編碼MHC 重鏈基因的第六號染色體 部分缺失MHC 重鏈基因或MHC 等位基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)2LMP2 LMP7 TAP1和TAP2缺失或功能異常TAP參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn) 使其從胞質(zhì)溶膠進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 并與MHC 類分子結(jié)合 LMP表達(dá)低下導(dǎo)致泛素 蛋白酶體途徑的異常 引起靶蛋白的降解功能異常 可以引起癌蛋白聚集 抑癌蛋白異常降解 突變細(xì)胞凋亡受阻和增值加速 從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生 NK也沒用 問 若MHC 丟失 則NK來殺傷腫瘤細(xì)胞 因?yàn)镃TL比NK厲害 答 腫瘤細(xì)胞表面可以表達(dá)某些非經(jīng)典的MHC 類分子如HLA E HLA G 被NK細(xì)胞表面KIR識別 從而啟動抑制性信號 抑制NK細(xì)胞的腫瘤殺傷作用 DC也沒失效了 宿主在外周血獲得的專職性抗原提呈細(xì)胞DC往往對抗原提呈功能良好 而曲子訴諸骨髓細(xì)胞在體外與GM CSF IL 4 TNF a公共同培養(yǎng)擴(kuò)增的 抗原提呈功能良好 表明腫瘤宿主的 可能從骨髓釋放到體內(nèi)的成熟過程中收到了宿主體內(nèi)某些因素的干擾而削弱了對腫瘤抗原的提呈作用 二 腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變1 腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原與正常蛋白差別很小 免疫選擇免疫原性較強(qiáng)的腫瘤可以游到有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答 已被機(jī)體消滅 而那些免疫原性相對較弱的腫瘤則能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而選擇性的繁殖 經(jīng)過不斷的選擇 腫瘤的免疫原性越來越弱 瘤病毒誘發(fā)的腫瘤免疫最強(qiáng) 化學(xué)致癌物誘導(dǎo)的腫瘤免疫原性次之 動物自發(fā)性腫瘤的免疫原性最弱 2抗原調(diào)變 宿主對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面的抗原減少 減弱或消失 從而使免疫系統(tǒng)不能識別 還是不安全 抗原覆蓋 腫瘤細(xì)胞表面抗原被某些物質(zhì)覆蓋的現(xiàn)象 腫瘤叛亂 腫瘤細(xì)胞可高水平表達(dá)包括唾液酸在內(nèi)的粘多糖或其他腫瘤激活的凝聚系統(tǒng) 機(jī)體倒戈 血清中的封閉因子可封閉腫瘤細(xì)胞的抗原表尾貨效應(yīng)細(xì)胞的抗原識別受體 繼續(xù)不安全 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白抑制補(bǔ)體的作用多種腫瘤表面高表達(dá)一種或多種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白 從而抑制補(bǔ)體對腫瘤的細(xì)胞溶解作用 使腫瘤逃避免疫攻擊 其中CD35 CD46 CD55 CD59是最主要的CRP補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白 CD35 CD46能參與C3b和C4b的降解 CD55與C3b和C4b結(jié)合 可加速C3和C5的降解 而CD59則可與C8 C9結(jié)合 組織膜攻擊復(fù)合物MAC的作用 三 腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號CD28B7LFA 1ICAM 1LFA 2LFA 3B7主要表達(dá)在激活的B細(xì)胞表面 樹突狀細(xì)胞 及活動巨噬細(xì)胞也有B7分子表達(dá) 而在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)缺如 由于缺乏共刺激信號 不能激活T細(xì)胞 相反卻誘導(dǎo)了T細(xì)胞耐受 四 腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗和反凋亡 1正常情況下 腫瘤細(xì)胞表達(dá)Fas 活化的腫瘤特異性T系報告表達(dá)FasL 兩者結(jié)合介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 在人類多種腫瘤細(xì)胞有Fas的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào) 有些腫瘤還發(fā)生FasL基因突變 從而抑制FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 使得腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊 2Fas FasL反擊導(dǎo)致腫瘤特異性CTL細(xì)胞的凋亡T細(xì)胞表面一般都表達(dá)Fas分子 某些腫瘤細(xì)胞高表達(dá)FasL 他們與浸潤到腫瘤周圍的T細(xì)胞上的Fas結(jié)合 導(dǎo)致這些T細(xì)胞凋亡 腫瘤細(xì)胞抵抗Fas接到凋亡敏感性的可能機(jī)制 1Fas基因突變2凋亡抑制基因的高表達(dá) 如bcl 2家族 Fas相關(guān)的磷酸酶1 FAP 1 表達(dá)上調(diào)3啟動子區(qū)的甲基化使Caspase 8表達(dá)下調(diào)4血清sFas soluableFas 水平升高 其中兩種治療方法 1阻斷Fas介導(dǎo)的對抗腫瘤T細(xì)胞的殺傷作用 2增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞表達(dá)Fas分子 回復(fù)腫瘤細(xì)胞對Fas的敏感性 五 腫瘤細(xì)胞的漏逸 太多 主要原因是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的大量生長 導(dǎo)致宿主無法有效的清除 太少免疫刺激 少量腫瘤細(xì)胞不能引起訴諸足夠的免疫應(yīng)答 反而可能刺激瘤細(xì)胞不斷生長 存在于某些腫瘤組織內(nèi)的淋巴細(xì)胞能為腫瘤細(xì)胞提供某些腫瘤營養(yǎng)因子并刺激腫瘤細(xì)胞生長 六 腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制1 腫瘤細(xì)胞分泌TGF IL 10等抑制性細(xì)胞因子2 某些腫瘤細(xì)胞表面可表達(dá)FasL和抑制性分子3 還可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和抑制性細(xì)胞從而抑制免疫應(yīng)答 在單核細(xì)胞存在的前提下 可直接抑制 細(xì)胞的增值和細(xì)胞因子的產(chǎn)生通過抑制 的產(chǎn)生來干擾 對巨噬細(xì)胞的活化要通過抑制 變成 細(xì)胞 細(xì)胞產(chǎn)生 來間接抑制 細(xì)胞的活性 是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫抑制因子 拮抗 和 等細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用 抑制 和單核細(xì)胞的殺傷活性 抑制抗原特異性 的誘導(dǎo)活化劑 細(xì)胞的增殖 前列腺素E2 PGE2 活化的巨噬細(xì)胞和許多腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素 它能引起免疫抑制他能誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制性T細(xì)胞和抑制性巨噬細(xì)胞 降低 細(xì)胞的活性 抑制 單抗誘導(dǎo)的 細(xì)胞增殖等 抑制性 細(xì)胞 是活化 細(xì)胞的不同亞型 既可以來自CD8 T細(xì)胞也可來自CD4 T細(xì)胞 具有免疫抑制功能 一些Ts作用是抗原非特異性的 腫瘤宿主可增強(qiáng)這種非特異性免疫抑制 Ts還可通過釋放的可溶性 可溶性IL 2受體及免疫抑制因子 如 等 抑制抗腫瘤免疫 Ts細(xì)胞也可以是高度抗原特異性的