制劑處方工藝變更研究及資料要求.ppt

制劑處方工藝變更研究及資料要求,蘇 敏 第三軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院 ,內(nèi)容,一、制劑處方工藝變更研究及資料要求 二、藥品包裝材料或容器變更的研究思路 三、變更化學(xué)藥品儲(chǔ)存條件與有效期的要求 四、藥品規(guī)格的變更研究思路,變更的基本概念,變更是指對(duì)已獲準(zhǔn)上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及來(lái)源、方法、控制條件等方面的變化，變更是上市后的變化 變更內(nèi)容涉及產(chǎn)品處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝、儲(chǔ)存條件、說(shuō)明書等變化 變更有利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制,處方工藝變更的意義和目的,處方和工藝的再優(yōu)化 提高藥物的質(zhì)量與穩(wěn)定性 工藝的簡(jiǎn)單并更加易于質(zhì)量控制,變更申請(qǐng)的技術(shù)分類, I類變更 屬于微小變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響 II類變更 屬于中度變更，需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響 III類變更 屬于較大變更，需要通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響,處方工藝變更的技術(shù)要求,已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ,制劑處方及工藝變更研究總體思路,（一）制劑處方變更情況 1、變更輔料來(lái)源、型號(hào)、級(jí)別、規(guī)格 填充劑乳糖、淀粉來(lái)源變更 粘合劑羥丙甲纖維素型號(hào)變更 崩解劑羧甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素來(lái)源變更,變更前提條件 變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致。 除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。 輔料的功能特性一致,2、變更輔料種類 用同樣功能特性的輔料代替另外一種輔料 植物源性或合成輔料代替動(dòng)物源性輔料 玉米淀粉代替小麥淀粉,一種型號(hào)輔料代替另外同一型號(hào)輔料 如定量吸入氣霧劑中將CFC變更為HFA，需要對(duì)處方、工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性、容器相容性等進(jìn)行全面的研究,變更的前提條件 變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致 除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格,3、變更輔料用量 顆粒劑中增加或減少蔗糖的用量 增加分散片或顆粒劑中矯味劑 增加片劑中崩解劑的用量 增加片劑潤(rùn)滑劑或助流劑的用量,變更的前提條件 變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致 除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格,處方變更總體研究思路,1、研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進(jìn)行 變更的具體情況 變更對(duì)藥品的影響程度 制劑的特性等,2、研究工作中重點(diǎn)關(guān)注 輔料的性質(zhì) 變更涉及的輔料是否為影響藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內(nèi)藥物吸收速度和程度的“關(guān)鍵性”輔料。輔料有時(shí)會(huì)影響藥物的吸收速度與程度,制劑的特性 對(duì)于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可能對(duì)質(zhì)量、療效和安全性造成的影響是不同的 對(duì)口服固體制劑為例，緩釋/控釋等特殊釋放制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放，生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，這些制劑處方中輔料變更對(duì)產(chǎn)品的影響可能較普通制劑大，需考慮進(jìn)行全面的研究工作,制劑生產(chǎn)工藝變更總體研究思路,制劑生產(chǎn)工藝變更 變更制劑生產(chǎn)設(shè)備 變更制劑生產(chǎn)工藝 變更制劑生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法及限度 生產(chǎn)工藝的變更通常與處方變更緊密關(guān)聯(lián),1、生產(chǎn)工藝和過(guò)程變更,增加生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格控制限度 片劑、膠囊、栓劑印記變更 普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑的形狀、尺寸變更 “I 類變更”,前提條件 藥品生產(chǎn)工藝沒(méi)有改變。 除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格 藥物的溶出或釋放行為沒(méi)有變化,研究驗(yàn)證工作 說(shuō)明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)過(guò)程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過(guò)程控制情況。 對(duì)樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于制劑外觀 對(duì)至少一批樣品變更前后藥物溶出釋放行為進(jìn)行比較研究,2、生產(chǎn)設(shè)備變更,無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備 非無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)及操作原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備 改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型,“II類變更”,前提條件 藥品生產(chǎn)工藝沒(méi)有根本性改變 變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致 變更后藥品質(zhì)量沒(méi)有變化或更加嚴(yán)格,研究驗(yàn)證工作 1） 說(shuō)明變更的原因及具體變更情況。 2） 對(duì)變更后生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證研究。對(duì)于無(wú)菌制劑，工藝驗(yàn)證研究還包括對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)、滅菌過(guò)程的驗(yàn)證研究。 3） 對(duì)變更前后樣品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致 4） 樣品檢驗(yàn) 5） 對(duì)至少1-3批樣品進(jìn)行3-6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較,生產(chǎn)過(guò)程變更（II類變更）,具體變更情況 口服固體制劑 物料混合過(guò)程的混合時(shí)間及速度等變更 半固體制劑 混合過(guò)程中的混合速度、混合時(shí)間、冷卻速度等生產(chǎn)過(guò)程的變更、水相與油相混合過(guò)程的變更 無(wú)菌制劑 （1）取消生產(chǎn)中間過(guò)程的濾過(guò)環(huán)節(jié)， 只采用最終滅菌處理 （2）變更無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程的濾過(guò)參數(shù) （包括流速、壓力、時(shí)間、或體積，但濾 過(guò)材料或孔徑不變）等 前提條件和驗(yàn)證研究工作 同生產(chǎn)設(shè)備II類變更,對(duì)于變更生產(chǎn)設(shè)備，導(dǎo)致對(duì)于緩釋或控釋片劑、膠囊的形狀、尺寸發(fā)生變更，這類變更屬于II類變更 變更的前提條件 變更前后藥物溶出釋放行為一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致 除藥品外形外，變更后的藥品質(zhì)量沒(méi)有變化或更加嚴(yán)格,研究驗(yàn)證工作 說(shuō)明變更的原因及具體變更情況，詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過(guò)程控制情況 對(duì)變更前后樣品進(jìn)行比較研究 對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按照現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于制劑的外觀,2、生產(chǎn)工藝變更（III類變更）,具體變更情況 藥品生產(chǎn)過(guò)程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的 口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反；方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍?，或相?可能影響制劑控釋或緩釋特性的變更 可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的變更，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的變更,研究驗(yàn)證工作 1）說(shuō)明藥品生產(chǎn)變更的原因及詳細(xì)變更情況。進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究證明工藝變更的合理性，詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過(guò)程控制情況 2）對(duì)變更后生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證 無(wú)菌制劑注意對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)、滅菌過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證。 3）根據(jù)藥品生產(chǎn)變更的具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明生產(chǎn)工藝變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變,4）對(duì)三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn) 5）對(duì)變更后至少1-3批樣品進(jìn)行3-6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。注意考察雜質(zhì)的毒性 6）對(duì)于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑和緩釋/控釋制劑，此類變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，一般需考慮進(jìn)行人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn),3、變更的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí),處方或工藝的變更可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)于緩釋制劑，變更阻滯劑的種類和用量，可能導(dǎo)致藥物釋放行為的變化，進(jìn)而影響療效的變化 對(duì)于生產(chǎn)工藝的變化，如將濕法制粒變更為粉末直接壓片工藝，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量以及療效均產(chǎn)生影響,濕法制粒 高速攪拌制粒：干粉的混合 粘合劑加入 制備軟材 擠壓過(guò)篩 干燥（箱式或流化床干燥） 整粒 干燥后的顆粒與崩解劑，潤(rùn)滑劑等輔料混合均勻 壓片 流化床制粒：流化床內(nèi)干粉的混合 粘合劑的加入 流化造粒 流化床內(nèi)的氣流干燥干燥后的顆粒與崩解劑，潤(rùn)滑劑等輔料混合均勻 壓片,直接壓片 藥物與輔料混合均勻，加入崩解劑、潤(rùn)滑劑等輔料，壓片得到 處方和生產(chǎn)工藝的重大變更，需要進(jìn)行詳細(xì)的處方篩選、工藝研究驗(yàn)證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究和相應(yīng)的臨床研究,4、變更過(guò)程中口服制劑生物利用度,基本原則：處方與工藝的變更一般需要進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究（生物等效性）,普通口服固體制劑 原料藥屬于高溶解性，低通透性 體內(nèi)吸收主要限速步驟 藥物滲透過(guò)程 藥物溶出過(guò)程 溶出比較試驗(yàn) 首選標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查條件 標(biāo)準(zhǔn)中未收載產(chǎn)品申請(qǐng)上市時(shí)質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察中選擇的溶出度檢查方法,原料藥屬于低溶解性，高通透性的 體內(nèi)吸收主要限速步驟 藥物溶出過(guò)程 溶出比較試驗(yàn) 不同pH介質(zhì)進(jìn)行溶出比較 可選擇水、0.1M鹽酸溶液及pH4.5-7.5緩沖液 膠囊或含明膠包衣的片劑，可采用含酶的人工胃液或人工腸液 一般不使用含有機(jī)溶劑的介質(zhì) 有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑 原料藥和處方中輔料屬于pH非敏感型的，溶出曲線比較可僅采用2種緩沖體系進(jìn)行,緩釋、控釋制劑 標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查方法 至少三種不同介質(zhì)（水、0.1M 鹽酸溶液、pH4.5或pH6.8的緩沖液） 有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑。 腸溶制劑 標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查方法 0.1M鹽酸溶液（2h）pH4.5至7.5緩沖液 除標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查規(guī)定的轉(zhuǎn)速外，需考察其他兩種轉(zhuǎn)速條件下藥物釋放情況 如，轉(zhuǎn)籃法.轉(zhuǎn)速可選擇50、100、150r/min,相似因子f2的計(jì)算 f2=50log1+（1/n）t=1n（Rt-Tt）2-0.5100 n:取樣時(shí)間點(diǎn)（n3） Rt:變更前制劑藥物溶出/釋放平均百分?jǐn)?shù) Tt:變更后制劑藥物溶出/釋放平均百分?jǐn)?shù) 當(dāng)f2值在50-100范圍，可以認(rèn)為兩條溶出/釋放曲線相似,免除生物等效性試驗(yàn)的條件（FDA基本要求） 快速溶出 保證體內(nèi)溶出不會(huì)成為吸收的限速步驟 高溶解性- 保證藥物的溶解性不會(huì)限制藥物溶出,進(jìn)而影響體內(nèi)藥物吸收 高滲透性 保證藥物在一定的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間內(nèi)在小腸內(nèi)可以被完全吸收,三、相關(guān)變更的技術(shù)要求以及資料要求,片劑的處方和工藝變更 片劑的處方變更主要包括： 崩解劑用量的變化：淀粉6%(w/w),其他為2%(w/w) 潤(rùn)滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣0.5%(w/w),其他2%(w/w) 片劑填充劑：10%(w/w) 粘合劑用量變化：制粒溶液組成不變，用量變更10%(w/w),驗(yàn)證和技術(shù)資料要求 說(shuō)明變更具體情況，對(duì)新處方進(jìn)行相應(yīng)研究，包括處方的篩選優(yōu)化，輔料與主藥可能的相互作用 處方變更可能引起的制備工藝的變化，過(guò)程控制參數(shù)的調(diào)整，主要中間體的質(zhì)量控制的變化 在質(zhì)量研究中，對(duì)變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致,如研究發(fā)現(xiàn)處方變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性 需要進(jìn)行處方變更前后產(chǎn)品的加速和長(zhǎng)期留樣對(duì)比穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，以說(shuō)明處方變更后對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性的影響穩(wěn)定性,口服固體制劑工藝變更 粉碎工藝的變化 混合工藝的變化 制粒工藝的變更 壓片工藝的變化 包衣工藝的變化 ,對(duì)于口服固體制劑的工藝變化 首先應(yīng)說(shuō)明工藝變更的理由，闡述工藝變更前后對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成可能的影響 證明工藝變化對(duì)制劑中間體的質(zhì)量要求（原輔料的粒度、顆粒流動(dòng)性）、片劑溶出度、有關(guān)雜質(zhì)的變化、產(chǎn)品質(zhì)量重現(xiàn)性等的影響,在工藝研究中需要證明新工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，證明變更工藝后對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量不會(huì)降低（對(duì)于片劑，其溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻性等） 在工藝驗(yàn)證中，應(yīng)針對(duì)變更工藝的具體情況，提供工藝優(yōu)化參數(shù)、過(guò)程控制參數(shù),在質(zhì)量研究中，對(duì)變更前后的產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，重點(diǎn)考察溶出釋放度，有關(guān)物質(zhì)，含量等的變化情況 在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，對(duì)變更前后的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，工藝的變更不影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性,注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求,注射劑處方工藝變更研究的目的 -用研究和驗(yàn)證結(jié)果說(shuō)明擬進(jìn)行的處方工藝變更對(duì)產(chǎn) 品的質(zhì)量、無(wú)菌保證水平、安全性和有效性不產(chǎn)生 負(fù)面的影響 分析評(píng)估擬進(jìn)行的處方工藝的變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、無(wú)菌保證水平、安全性和有效性產(chǎn)生的影響,針對(duì)這種變更（包括關(guān)聯(lián)變更）可能產(chǎn)生的影響進(jìn)行相應(yīng) 的研究和驗(yàn)證 -對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響 -變更前后質(zhì)量對(duì)比研究（內(nèi)容、方法、針對(duì)性） -對(duì)無(wú)菌保證水平的影響 -比較無(wú)菌保證水平并進(jìn)行無(wú)菌工藝驗(yàn)證 -對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響 -進(jìn)行局部安全性研究、進(jìn)行臨床研究,全面評(píng)估處方工藝變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、無(wú)菌保證水平、安全性和有效性可能產(chǎn)生的影響，并針對(duì)這種變更可能產(chǎn)生的影響進(jìn)行研究與驗(yàn)證，確保變更后產(chǎn)品的質(zhì)量、無(wú)菌保證水平、安全性和有效性不降低 將針對(duì)變更進(jìn)行的相關(guān)研究過(guò)程及結(jié)果（結(jié)論）作為申報(bào)資料進(jìn)行申報(bào),注射劑處方變更研究的技術(shù)要求,處方變更包括： 變更輔料種類 變更輔料用量 變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別 變更原料藥來(lái)源,（一）輔料種類變更 注射劑中的輔料可分為以下幾類： 滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、助溶劑、支架劑 抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等 變更輔料種類包括：增加、替換或刪除處方中一種或幾種輔料 輔料種類的變更對(duì)藥物質(zhì)量、安全性和有效性通常會(huì)產(chǎn)生較大的影響，需要進(jìn)行較為全面的研究工作,輔料選用的原則： （1）應(yīng)采用符合注射用要求的輔料 （2）在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類和用量應(yīng)盡可能少 （3）應(yīng)盡可能采用常用的注射用輔料 使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，應(yīng)提供輔料來(lái)源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、購(gòu)買發(fā)票、供貨協(xié)議等，有批準(zhǔn)文號(hào)的還應(yīng)提供批準(zhǔn)文號(hào)，或進(jìn)口注冊(cè)證,注射劑中有使用依據(jù)，但尚無(wú)符合注射用標(biāo)準(zhǔn)的輔料： 可對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)；必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究 新輔料、首次用于注射途徑的輔料： 應(yīng)按相關(guān)要求同時(shí)進(jìn)行輔料注冊(cè)，提供相應(yīng)的試驗(yàn)和/或文獻(xiàn)資料，以保證該輔料使用的安全性,輔料用量變更 包括處方中一種或幾種輔料的用量增加或減少 如輔料用量增加，應(yīng)關(guān)注用量是否在合理的用量范圍 一般可結(jié)合已有制劑的人體用量情況進(jìn)行判斷，如超出常用范圍，則應(yīng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品安全性的影響 如輔料用量減少，則應(yīng)關(guān)注其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、特別是產(chǎn)品的有效期等的影響,輔料用量增加和減少均可能影響藥品的質(zhì)量或安全性（吸收的影響） 需要進(jìn)行較為全面的研究工作，證明變更后的產(chǎn)品質(zhì)量和安全有效性不低于原批準(zhǔn)的要求,輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別變更 輔料來(lái)源的變更是指變更輔料的生產(chǎn)商 注射劑中所用輔料種類復(fù)雜，結(jié)構(gòu)差別和質(zhì)控差別較大，不同生產(chǎn)商的輔料的生產(chǎn)工藝、設(shè)備、質(zhì)控方法、環(huán)境均可能不同，輔料質(zhì)量可能存在差別 評(píng)估因生產(chǎn)商的不同是否導(dǎo)致輔料的型號(hào)、結(jié)構(gòu)、純度等質(zhì)量的變化,不同型號(hào)、級(jí)別的注射劑輔料會(huì)有不同的理化性質(zhì)，與此相對(duì)應(yīng)的可能具有不同的質(zhì)量和安全性 輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別的變更仍可能需要進(jìn)行全面的質(zhì)量控制、安全性或有效性研究,原料藥來(lái)源變更 首先應(yīng)符合注射要求(注射用/非注射用) 不同生產(chǎn)商生產(chǎn)同一原料藥的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)環(huán)境（溫度和濕度）、生產(chǎn)設(shè)備、技術(shù)人員情況等可能不同，會(huì)對(duì)原料藥的質(zhì)量產(chǎn)生影響 一般要進(jìn)行比較全面的質(zhì)量控制驗(yàn)證工作，更要關(guān)注研究的針對(duì)性,注射劑處方變更可能涉及到多個(gè)變更，也可能存在由一個(gè)變更導(dǎo)致的關(guān)聯(lián)變更 企業(yè)要深入分析變更的程度，進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，全面評(píng)估處方變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響，評(píng)估對(duì)產(chǎn)品安全有效性的影響,注射劑工藝變更研究的技術(shù)要求,注射劑生產(chǎn)工藝一般包括：配制（濃配法、稀配法）、溶解、混合、除熱原、濾過(guò)、灌裝、滅菌或凍干等步驟 注射劑生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需根據(jù)生產(chǎn)工藝的變更是否涉及藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)或重要參數(shù)，評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，評(píng)估對(duì)產(chǎn)品安全有效性的影響,注射劑生產(chǎn)工藝變更一般包括： 變更生產(chǎn)設(shè)備 藥品生產(chǎn)過(guò)程變更 增加生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格控制限度,變更生產(chǎn)設(shè)備,1簡(jiǎn)單的設(shè)備變更 如運(yùn)送輔料的非自動(dòng)或非機(jī)械性設(shè)備變更為自動(dòng)或機(jī)械性設(shè)備 2復(fù)雜的設(shè)備變更 如：（1）不同操作原理的滅菌設(shè)備替代原滅菌設(shè)備 （2）在原無(wú)菌生產(chǎn)線中增加可以接觸到無(wú)菌中間體溶液的新設(shè)備 （3）變更除菌過(guò)濾器的濾材種類或孔徑 （4）使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總生產(chǎn)時(shí)間不同等,上述第（1）（4）項(xiàng)涉及到無(wú)菌操作步驟，可能導(dǎo)致無(wú)菌保證水平的變化，需要進(jìn)行相關(guān)研究，以保證生產(chǎn)設(shè)備的變更不影響產(chǎn)品的無(wú)菌質(zhì)量要求，需進(jìn)行驗(yàn)證的工作還包括對(duì)質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性等方面的影響,藥品生產(chǎn)過(guò)程變更,1藥品生產(chǎn)過(guò)程或生產(chǎn)工藝發(fā)生了重大變化 如：（1）變更滅菌工藝 -除菌過(guò)濾改為最終滅菌 -殘存概率改為過(guò)度殺滅 -凍干工藝改為無(wú)菌分裝 （2）除菌工藝過(guò)程的變更 -增加除菌過(guò)濾步驟 -變更濾過(guò)參數(shù)（如流速、壓力、時(shí)間、或體積，但濾過(guò)材料或孔徑不變）等 （3）變更滅菌柜中藥品的裝載量和裝載方式，且超過(guò)原驗(yàn)證范疇,上述變更對(duì)藥品的雜質(zhì)水平、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、安全 有效性可能會(huì)產(chǎn)生顯著的影響 如滅菌工藝的變化（如滅菌溫度提高、時(shí)間延長(zhǎng)）可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)導(dǎo)致安全性擔(dān)憂 工藝變更應(yīng)充分考慮對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，保證臨床使用安全,工藝變更通常還會(huì)引起生產(chǎn)設(shè)備和工藝控制方法限度的變更，需要進(jìn)行相關(guān)的研究和驗(yàn)證工作 滅菌或除菌工藝的變更不能降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平，并應(yīng)進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證,注射劑滅菌工藝選擇的原則： （1）大容量注射劑應(yīng)采用最終滅菌工藝 首選過(guò)度殺滅法（F012），如產(chǎn)品不能耐受過(guò)度殺滅，可考慮采用殘存概率法(8F012)，SAL大于6 采用F0值小于8的滅菌工藝，原則上不予認(rèn)可 如產(chǎn)品不能耐受最終滅菌工藝，應(yīng)優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性 如通過(guò)優(yōu)化處方工藝確實(shí)無(wú)法耐受最終滅菌工藝，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑,（2）凍干粉針劑、無(wú)菌原料藥直接分裝，采用符合相關(guān)GMP條件的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，SAL大于3 （3）小容量注射劑，原則上與大容量注射劑相同 首選最終滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑 如有充分的依據(jù)證明不能采用最終滅菌工藝，且為臨床必需的品種，可考慮采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝 對(duì)于過(guò)濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為最終滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑