仿制品與原研藥物的區(qū)別

1、易瑞沙：品質(zhì)決定療效,審批編號：443,388.022 有效期：年月14日年月3日,僅供醫(yī)學專業(yè)人士參考,vs. 仿制品篇,主要內(nèi)容,原研藥：藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)過程,美國哈佛大學醫(yī)學院研究人員從PDR中, 檢查了1975-1999年所有FDA批準上市的新藥共548個，其中20%藥品曾受到警告或撤出市場,Lasser KE, et al. JAMA 2002; 287(17):2215-2220.,仿制藥不等同于原研藥,國家藥品安全“十二五”規(guī)劃,生物等效并不完全等于臨床等效,黃浪等. 北方藥學 2011; 8(8):83-84. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制

2、藥人體生物等效性研究技術指導原EB/OL. (2016-03-18)2016-03-21. ,即使生物等效，不等同于臨床等效,田晶. 中國藥店 2014; (20) http:/WWW.CQVIP.COM/qk/83667X/201420/662768278.HTML:中國藥店2014年第20月12-13頁,生物等效性不等于臨床等效性：舉例,Carter BL, et al. Pharmacotherapy 1993; 13(4):359-368.,生物等效性試驗本身存在的問題,高變異藥物：如是高變異藥物則常規(guī)的試驗設計不適應，如樣本量與置信區(qū)間的設置等，需要進行相應的調(diào)整 檢視藥物測定方法的

3、驗證情況：如測定方法的特異性與敏感性如何，如方法學存在問題，考慮完善或變更藥物的測定方法 參比制劑的質(zhì)量：由于參比制劑的質(zhì)量問題而出現(xiàn)“不等效”結果，導致更換參比制劑重新進行試驗的情況也有發(fā)生 生物樣本采集點的選擇是否科學合理 統(tǒng)計分析方法錯誤,趙建中. 中國執(zhí)業(yè)藥師 2008; 5(11):33-35.,生物等效性試驗開展過程中發(fā)現(xiàn)的問題,藥物制劑體外一致性評價不充分，很多藥廠在開展體內(nèi)生物等效性試驗前未進行系統(tǒng)的溶出度試驗考察，生物等效性試驗失敗后，再進行體外溶出度的比較試驗尋找原因 由于受試者例數(shù)不夠導致無法判斷制劑是否等效，有些藥廠無法接受由于受試者例數(shù)增加所帶來的支出 參比制劑選擇的

4、困難，有些原研藥品雖然獲得了進口許可，但無法在市場買到,張逸凡，鐘大放. 中國新藥雜志 2014; 23(13):1501-1505.,原研藥和仿制藥在研發(fā)、制藥、療效等各個層面均存在較大差異,原研藥經(jīng)過對成千上萬種 化合物層層篩選和嚴格的臨床前 和臨床試驗才得以獲準上市,原研藥的制備需復雜精準的工藝， 仿制品僅復制原研藥主要成分的分子結構，其余成分的添加和生產(chǎn)工藝不盡相同,仿制藥在上市前缺乏足夠有力的臨床數(shù)據(jù)，使得大部分仿制藥與原研藥在臨床療效方面是有區(qū)別的,研發(fā),制藥,療效,原研藥在臨床上占有不可取代的重要地位,李新剛，趙志剛. 藥品評價 2013; 10(12):8-21. 安斯泰來專欄

5、.中華器官移植雜志 2009;30(1).； Fusier I, et al. Pharm World Sci 2003; 25(4):152-155.,主要內(nèi)容,影響仿制藥物臨床療效的因素,楊濤等. 中國藥學雜志 2010; 45(19):1446-1450.,仿制藥療效的影響因素：輔料與雜質(zhì),原研藥和仿制藥的非活性成分之間可能存在差異1 一些藥用輔料已知具有副作用或者禁忌1,1.Fusier I, et al. Pharm World Sci 2003; 25(4):152-155. 2. Al Ameri MN, et al. Results Pharma Sci 2011; 2:1-8

6、.,仿制藥療效的影響因素：晶型,不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、外觀以及生物有效性等方面有顯著差異，從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效的發(fā)揮1 以Fujimura等人研究美羅培南為例，仿制藥的晶體顆粒大小至少是原研藥的兩倍以上，晶體顆粒大小影響藥物的溶解度等理化性質(zhì)2,1. 楊濤等. 中國藥學雜志 2010; 45(19):1446-1450. 2. Fujimura S, Watanabe A. J Infect Chemother 2012; 18(4):421-427.,晶型的差異影響藥物的溶出時間：美羅培南為例,仿制藥的溶解時間約為原研藥的2-4倍 (82.

7、2秒 vs 20.8秒, P0.001),Fujimura S, Watanabe A. J Infect Chemother 2012; 18(4):421-427.,晶型的差異影響藥物的穩(wěn)定性：原研艾司奧美拉唑為例,原研艾司奧美拉唑鎂鹽三水合物專利藥用晶型的穩(wěn)定性高,林青等. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2014; 45(4):377-380.,晶型的差異影響藥物療效：原研伊馬替尼為例,原研伊馬替尼(晶形)換用晶型仿制品治療CML患者快速進展至晚期，且療效喪失,AP：加速期；BC：急變期；患者至少接受9個月仿制品治療 Alwan A, et al. 2011 European Hematology

8、Association, Annual Meeting Abstract 1219.,仿制藥療效的影響因素：制劑,藥物制劑的穩(wěn)定性是評價藥物有效性和安全性的重要指標之一，也是核定藥物保質(zhì)時間的重要指標，直接關系到藥品的質(zhì)量和臨床療效 對藥物制劑的質(zhì)量要求，首先是能夠保證藥物以有效濃度到達作用部位發(fā)揮作用，而且還要保證藥物在有效期內(nèi)可以穩(wěn)定的發(fā)揮作用 藥物制劑不穩(wěn)定可能會引起藥物化學成分含量下降，使藥物有效性降低，而且還可能產(chǎn)生毒性或不良反應，導致藥物安全性下降。由此可見，制劑的穩(wěn)定性對藥物的有效性與安全性也尤為重要 影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素眾多，如溫度、濕度、光照、包裝材料等，許多仿制藥物在制

9、劑穩(wěn)定性方面達不到專利藥物水平，從而致使藥物的臨床療效與安全性產(chǎn)生差異。因此,藥物制劑的穩(wěn)定性也成為了影響仿制藥物療效的因素之一,楊濤等. 中國藥學雜志 2010; 45(19):1446-1450.,主要內(nèi)容,易瑞沙：靶向治療經(jīng)典載入福布斯雜志,易瑞沙：開創(chuàng)肺癌靶向治療，驅動精準醫(yī)學發(fā)展,Tan CS, et al. Lancet Oncol 2015; 16:e447-e459.,易瑞沙：一馬當先，造福中國晚期肺癌患者,1. 石遠凱, 孫燕. 中華醫(yī)學雜志 2015; 95(8):564-569. 2. 中華慈善年鑒. 3. Mok TS et al. N Engl J Med 2009,

10、 361:947-957. 4. 易瑞沙中國產(chǎn)品說明書 2015.5. Shi YK, et. al. J Thorac Oncol 2014; 9(2):154-162.6. 國家醫(yī)保文件,易瑞沙在中國上市后的OS是上市前的2.37倍,Liu YT, et al. Thorac Cancer 2015; 6(5):636-642.,易瑞沙符合各類GMP標準，品質(zhì)全球領先,以易瑞沙為例： 原料生廠企業(yè)在英國，每月英國工廠質(zhì)控實驗室進行上萬次分析；在生廠區(qū)域，每年監(jiān)控的空氣與表面微生物標本達幾十萬份,易瑞沙專利保護,化合物專利有效期：2016年4月23日 制劑專利有效期：2023年2月24日,不

11、是所有的吉非替尼都是易瑞沙！,總 結,仿制藥無論在研發(fā)周期、臨床評價方法、質(zhì)量和應用上都與原研藥不同 影響仿制藥質(zhì)量和療效的因素包括化合物、藥物制劑、處方輔料、晶型等，決定了仿制藥與原研藥之間的療效差距 原研吉非替尼的研發(fā)過程及優(yōu)勢：易瑞沙造就多個肺癌靶向藥物第一，療效和品質(zhì)都值得信賴,適應癥 本品單藥適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療(見【注意事項】)。 本品單藥適用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。 用法用量 本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如

12、果漏服本品一次，應在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時間不足12小時，則患者不應再服用漏服的藥物?；颊卟豢蔀榱藦浹a漏服的劑量而服用加倍的劑量(一次服用兩倍劑量)。 當不能整個片劑給藥時，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)無需壓碎，攪拌至完全分散(約需15分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管給予該藥液。 無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉移而引起的中至重度肝功能損害。 劑量調(diào)整：當患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復每天250mg的劑

13、量 (見不良反應)。 不良反應 最常見(發(fā)生率20%以上)的藥物不良反應(ADRs)為腹瀉和皮膚反應(包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢)，一般見于服藥后的第一個月內(nèi)，通常是可逆性的。大約10% 的患者出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應(按照美國國立癌癥研究所NCI通用毒性評價標準CTC3或4級)。因ADR停止治療的患者有約3%。詳見產(chǎn)品說明書。,易瑞沙簡明處方,禁忌 己知對該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴重過敏反應者。 注意事項 當考慮本品用于晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療時，推薦對所有患者的腫瘤組織進行EGFR突變檢測。如果腫瘤標本不可評估，則可使用從血液(血漿)標本中獲得的循環(huán)腫瘤DNA(ctDN

14、A)。 只能使用經(jīng)論證可用于測定腫瘤或ctDNA的EGFR突變狀態(tài)的檢測方法，檢測方法須穩(wěn)定、可靠并且靈敏，以避免出現(xiàn)假陰性或假陽性的測定結果。 非吸煙、組織學類型為腺癌、女性或亞裔更可能從本品的治療中獲益。這些臨床特點也和較高的腫瘤EGFR突變陽性率相關。 觀察到接受本品治療的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，可急性發(fā)作，有死亡病例報告(見不良反應)。如果患者呼吸道癥狀惡化，如呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱，應中斷本品治療，立即進行檢查。當證實有間質(zhì)性肺病時，應停止使用本品，并對患者進行相應的治療。 已觀察到肝功能檢查異常(包括丙氨酸轉氨酶升高，天門冬氨酸氨基轉移酶升高，膽紅素升高)(見不良反應), 偶見有表現(xiàn)為肝炎。已有肝衰竭的個例報告，其中某些是致死性病例。因此，建議定期檢查肝功能。 肝轉氨酶輕中度升高的患者應慎用本品。如果肝轉氨酶升高加重，應考慮停藥。 已報道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR (International Normalised Ratio, 國際標準化比率)升高及/或出血事件(見不良反應)。服用華法林的患者應定期監(jiān)測凝血酶原時間或INR 的改變。能顯著而持續(xù)升高胃pH的藥物，可能降低吉非替尼的平均血漿濃度從而可能降低吉非替尼療效(見藥物相互作用)。 僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考