藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系課件

6應(yīng)用藥物化學(xué)第五章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系6應(yīng)用藥物化學(xué)【教學(xué)目標(biāo)與要求】通過本章教學(xué)，使學(xué)生掌握藥效團和藥動團定義和范圍、藥效團的基本結(jié)構(gòu)；基本掌握常見藥物的藥動團、毒性基團、藥效構(gòu)象?！局攸c難點】藥效團和藥動團定義；藥效團的基本結(jié)構(gòu)；基本掌握常見藥物的藥動團。6應(yīng)用藥物化學(xué)第一節(jié)概述構(gòu)效關(guān)系是藥物研究的重要課題，是藥物化學(xué)的核心議題。構(gòu)效關(guān)系反映藥物的特異性。6應(yīng)用藥物化學(xué)

第二節(jié)藥效團和基本結(jié)構(gòu)藥效團是指藥物的藥理作用或毒性歸咎于某些特定的化學(xué)活性基團，或稱毒性團。6應(yīng)用藥物化學(xué)第三節(jié)

藥動團藥效團是指與特異的受體結(jié)合并啟動生物效應(yīng)的基團或亞結(jié)構(gòu)。藥動團是指決定藥代動力學(xué)性質(zhì)，影響藥物的吸收、分布、代謝與血清或組織蛋白結(jié)合和排泄的過程。6應(yīng)用藥物化學(xué)藥動團可模擬自然界存在的物質(zhì)，與藥效團經(jīng)化學(xué)鍵結(jié)合，賦予藥物分子有類似天然物質(zhì)被轉(zhuǎn)運的性質(zhì)，藥動團可認(rèn)為是藥效團的載體。6應(yīng)用藥物化學(xué)四、改變藥動團的方法藥動團可認(rèn)為是生理或生化上容易被機體吸收或接受的物質(zhì)或基團，作為載體或?qū)蚧鶊F連接到活性物質(zhì)上。對藥效基團作直接的變換或分子修飾，可改善藥代動力學(xué)性質(zhì)，增強藥效和降低毒性。6應(yīng)用藥物化學(xué)改變藥動團的方法：改變親脂性，如增長烷基鏈長；改變電性，如苯環(huán)對位引入氟原子，減低苯環(huán)在體內(nèi)被代謝羥化的速率和程度；改變立體性，如引入體積較大的基團，以保護代謝敏感或易受攻擊的基團。6應(yīng)用藥物化學(xué)第四節(jié)

毒性基團毒性基團常用于化療藥物中，選擇性毒性是這類藥物的必要性質(zhì)。具有毒性作用的基團一般有親電試劑的性質(zhì)，在生理條件下同體內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)或其他重要成分中的親核中心發(fā)生取代反應(yīng)，使機體內(nèi)這些成分產(chǎn)生不可逆的損傷。6應(yīng)用藥物化學(xué)藥物分子中的重要親電基團有：環(huán)氧化合物和可生成陽碳的基團，如芳烴、烯、炔烴、環(huán)丙基及含雜原子的類似物；N－氧化物，N－羥胺，胺類及在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成胺的化合物；6應(yīng)用藥物化學(xué)烷基硫酸酯或磺酸酯及β－鹵代硫醚類；β－內(nèi)酯及醌類；可生成陽碳或自由基的某些含鹵素的烷烴。6應(yīng)用藥物化學(xué)第五節(jié)

基團變化對活性的影響結(jié)構(gòu)特異性藥物的生物活性主要依賴于藥物分子的大小、形狀和電子分布，即藥物的作用取決于整個分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。某些特定片斷的存在未必意味著一定有某些作用。6應(yīng)用藥物化學(xué)為取得最大限度的生物活性，基團的化學(xué)反應(yīng)需要適度。有人把藥物分子分成兩種片斷：化學(xué)功能片斷

（結(jié)合）生物功能片斷

（效應(yīng)）{{必要部分非必要部分6應(yīng)用藥物化學(xué)第六節(jié)

藥效構(gòu)象構(gòu)象是由于分子中單鍵的旋轉(zhuǎn)而造成的諸原子在空間不同的排列狀態(tài)。由于圍繞單鍵的旋轉(zhuǎn)所需的能量較小，因而在不改變化合鍵合的條件下，形成了分子形狀的變化，即構(gòu)象異構(gòu)體。6應(yīng)用藥物化學(xué)藥物分子的構(gòu)象變化與生物活性間有重要關(guān)系，這是因為藥物與受體分子間相互適配，誘導(dǎo)契合中的結(jié)構(gòu)和構(gòu)象的互補性。與受體契合時的藥物分子的構(gòu)象稱作藥物構(gòu)象。藥物構(gòu)象未必是能量最低的優(yōu)勢構(gòu)象。6應(yīng)用藥物化學(xué)藥物分子的基本結(jié)構(gòu)不同，但會以相同的作用機理引起相同的藥理或毒理效應(yīng)，從而以相同的作用方式與受體部位相互作用。6應(yīng)用藥物化學(xué)一、乙酰膽堿的藥效構(gòu)象乙酰膽堿是柔性分子，可能有數(shù)種構(gòu)象體，即參差、扭曲和疊式構(gòu)象。幾種構(gòu)象中，參差式最穩(wěn)定，重疊式最不穩(wěn)定（相互作用勢能高）。6應(yīng)用藥物化學(xué)N(CH3)3OCOCH3HHHH歪扭式

N(CH3)3OCOCH3HHHH參差式

N(CH3)3OCOCH3HHHH歪扭式

N(CH3)3OCOCH3HHHH重疊式

6應(yīng)用藥物化學(xué)二、三環(huán)類精神藥的環(huán)拓?fù)鋵W(xué)三環(huán)類擬精神作用的安定藥和抗抑郁藥與三環(huán)系的結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系。安定藥和抗抑郁藥的作用方式從分子水平考察雖然不同，但藥物的立體化學(xué)和構(gòu)象差異與藥理作用的遞變似乎有一定的關(guān)系。6應(yīng)用藥物化學(xué)三環(huán)系的2個芳香環(huán)可以用3個角度描述，α是兩個芳環(huán)沿雜環(huán)的含氮的邊的彎曲角度；β是經(jīng)過兩個芳環(huán)1，4位軸構(gòu)成的稠合角度，γ是由分子的一側(cè)觀測的芳環(huán)的扭曲角度。6應(yīng)用藥物化學(xué)氯丙嗪（安定藥）阿米替林（安定-抗抑郁藥）丙咪嗪（抗抑郁藥）6應(yīng)用藥物化學(xué)這3種環(huán)系的母體本身沒有擬精神作用，但連接上二甲胺基丙基藥效團側(cè)鏈卻能呈現(xiàn)出不同的藥理活性。6應(yīng)用藥物化學(xué)三、多巴胺與受體結(jié)合的優(yōu)勢構(gòu)象多巴胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要遞質(zhì)，多巴胺能使系統(tǒng)功能紊亂或異常，引起帕金森病和精神分裂癥。CH2CH2NH2HOHO6應(yīng)用藥物化學(xué)

作為柔性分子的多巴胺，可以有多種構(gòu)象存在，其中一種反式體和兩種歪扭體為主要存在的形式，理論計算表明反式體為優(yōu)勢構(gòu)象，歪扭體也占有一定的比例，與反式體的能量差僅為4-8KJ/mol。RH2NHHHH反式體

6應(yīng)用藥物化學(xué)四、芳香族維生素甲酸的構(gòu)象全反式維生素甲酸及其衍生物是調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和維持正常細(xì)胞生長和發(fā)育的外源性物質(zhì)。膳食中缺少維甲酸或其衍生物，動物就會停止生長，并呈現(xiàn)上皮細(xì)胞惡性病變的趨勢。6應(yīng)用藥物化學(xué)維甲酸在預(yù)防和治療上皮細(xì)胞癌性病變和對急性早幼粒白血?。ǎ粒校蹋┯写_定的療效。但由于“維甲過高癥”的毒副作用，限制了維甲酸的廣泛作用。6應(yīng)用藥物化學(xué)迄今維甲酸的合成的衍生物和類似物已有兩千余個，目的是尋找高活性和特異性，低不良反應(yīng)的癌化學(xué)預(yù)防和治療藥。6應(yīng)用藥物化學(xué)

構(gòu)效關(guān)系表明，為了維持維甲類的誘導(dǎo)細(xì)胞分化作用，必需滿足以下三個結(jié)構(gòu)因素：分子的一端為疏水部分，并有一定的立體障礙，如式維生素甲酸左邊的三甲基環(huán)已烯片斷；COOH6應(yīng)用藥物化學(xué)分子的另一端為極性基團，如式維生素甲酸右邊的羧酸的衍生物；疏水部分與極性部分由共軛多烯鏈連接，整個分子形成共軛體系。COOH6應(yīng)用藥物化學(xué)五、阿片類化合物阿片類藥物主要是用于中樞系統(tǒng)鎮(zhèn)痛