抗凝藥物比較及藥物經濟學評價

抗凝藥物比較及藥物經濟學評價目

錄凝血與血栓口服抗凝藥比較低分子肝素比較腎功能損害抗凝藥物選擇抗凝藥物經濟學評價藥師參與抗凝的經濟學評價2一、凝血過程（內源性、

外源性途徑）第一階段

：凝血酶原激活物形成第二階段

：凝血酶形成第三階段：

纖維蛋白形成血小板止血功能①

維持血管壁的完整性

，

毛細血管的通透性。②粘附、

聚集在血管破損處

，形成白色血栓。③釋放活性物質

，促進血小板聚集

，增強血管收縮。④促進凝血過程。⑤血塊收縮

，形成穩(wěn)固血栓。動脈血栓與靜脈血栓動脈栓塞包括：急性冠脈綜合征、心房顫動、動脈缺血發(fā)作、腦卒中、下肢動脈栓塞VTE

=

PE

+

DVT?靜脈血栓栓塞癥(venous

thromboembolism

，VTE)?肺動脈栓塞

（pulmonary

embolism,PE）?深靜脈血栓形成（deep

venous

thrombosis

，DVT）DVT脫落是肺栓塞主要原因

肺栓塞致嚴重呼吸循環(huán)障礙靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率歐美：–VTE發(fā)生率：

1~1.5例/1000人口

，發(fā)生率隨年齡升高。–住院患者中死于VTE者占15%。英國：死于VTE的例數(shù)

>死于乳腺癌+AIDS+交通事故的總和國內：

尚無準確統(tǒng)計：–PUMCH資料：1994年-2014年，住院患者VTE例數(shù)逐年上升（1.26例-8.4例/100張床/年）深靜脈血栓臨床表現(xiàn)：①早期表現(xiàn)為小腿肚疼痛

，尤其在足背曲時疼痛加重。

同時小腿肚

的肌肉有壓痛。②出現(xiàn)足部及小腿的腫脹

，也會伴有皮服顏色加深

，這是靜脈血不

能及時回流造成。③隨著深靜脈血栓的發(fā)展

，下肢腫脹程度會越來越重

，腫脹的范圍

也會越來越大

，最后會有整條下肢包括大腿的腫脹。④隨著下肢腫脹程度的加重

，下肢皮膚變?yōu)樯钭仙?/p>

，繼續(xù)發(fā)展可能

變?yōu)樯n白色

，肢體極度腫脹。肺栓塞臨床表現(xiàn)①較小的肺栓塞可以沒有感覺，但反復發(fā)作造成多處肺實變，導致肺功能

受損，發(fā)生呼吸困難。②中等的肺栓塞可表現(xiàn)為咳嗽、咯血及呼吸困難、心動過速，如不及時處

理會有生命危險，而且還有繼續(xù)發(fā)生肺栓塞的危險。③大的肺栓塞可以導致嚴重的呼吸循環(huán)衰竭、暈厥，直接危及生命。深靜脈血栓的誘發(fā)因素①外科手術術后

，

因為手術創(chuàng)傷增加了血液粘稠度

，術后的臥床制動也減慢了

靜脈血的回流速度。

尤其是骨科手術后發(fā)生率更高。②創(chuàng)傷

，尤其是骨盆骨折和下肢骨折等。③長時間站立或座位不動

，

比如坐長途汽車或飛機

，尤其在長時間不飲水血液

濃縮時更加危險。④惡性腫瘤。⑤腹腔或盆腔腫物壓迫導致靜脈回流障礙。⑥肢體外傷造成靜脈壁受損。⑦高血脂

，

血粘度升高。⑧脫水

，包括攝入不足及失液過多。⑨口服避孕藥也會增加發(fā)生深靜脈血栓的可能性。口服抗凝藥比較16蘋果

（削皮）

0.4黃瓜西紅柿土豆豆腐<10常見食物中維生素K含量（每100g食物中維生素K的含量μg）肉類、豆類、豆制品蔬菜（葉莖類）蔬菜（根、果實類）水果、飲料類雞蛋20胡蘿

卜豬肝15牛奶微量其他水果

<20架豆36蘿

卜花菜37青豆47豌豆23芹菜1260蘋果（帶皮）

60青椒鮮榨菜30魚、

肉

<5茴香196100香菜（生）

310菠菜438甘藍146油菜236（生）

40綠莧菜

587茶葉10001000西芹（熟）

900120-220香菜（熟）

1610西芹

5萵苣Indirect

inhibitorsDirect

inhibitorsWarfarinDOACs生物利用度99%6-80%

(some

active

drug

inlarge

bowel)Tmax72-96

hours2-4

hours半衰期40

hours5-17

hours代謝Cytochrome

P450Biliary/Renal藥物相互作用ManyNot

so

many食物相互作用YesNo基因突變Major

effectsMinor

effects

(?)監(jiān)測PT/INRNone逆轉Vit

K/PCC/FFPPCC?

Dialysis?CharacteristicsDabigatranRivaroxabanApixabanTargetIIaXaXaBioavailability7%60%-80%80%Half-Life12-17

hrs7-11

hrs12

hrsClearance80%

renal60%

renal33%

biliary25%

renal75%

biliaryMetabolismConjugationtoactiveglucuronidesCYP3A4CYP2J2CYP3A4P-GPinteractionYesYesYes

minimalGalanisTetalThrombThrombolysis2011;31:310-320NOACsDabigatranRivaroxabanApixabanDialyzableYesProbably

NotProbably

NotMolecularWeight628

Daltons436

Daltons460

DaltonsProtein

Binding35%>90%87%Catalytic

BindingSiteReversibleReversibleReversibleErikkson

BI,etal.Clin

Pharmacokinet2009;48:1-22.NOACsComparisonof

NOACsNOACs代謝特點AgentRecommendationRivaroxabanStart

when

INR<3.0(we

recommend

<

2.0)ApixabanStart

when

INR<

2.0DabigatranStart

when

INR<

2.0Warfarinto

NOACNOAC=

NewOralAnticoagulants出血處理Safety

outcomes

of

NOACs

vs.

warfarin逆轉

INR升

高INR處理INR<5無出血1.可以停用下一劑量的華法林

，或者減少劑量

，加強監(jiān)測

，每周1-2次監(jiān)測INR；2.不推薦

給予維生素K1。5<INR<9無出血1.停用1-2個劑量的華法林

，密切監(jiān)測INR(24-72h)

，重新啟動低劑量華法林2.停用1個劑量

華法林，

口服1-2.5mgVit

k1。INR>9無出血停用華法林，

口服2.5-5mgVitK1

，監(jiān)測INR(24-48h),

INR降低至治療范圍后

，重啟低劑

量華法林治療。INR>9小出血1.停用華法林；2.繼續(xù)用華法林+VitKINR>9嚴重出血1.停用華法林；2.VitK

10mg

ivgtt；

3.凝血酶原復合物(

INR

>6

is

50

units/kg)

[新鮮

血漿替代

15to

30

mL/kg]；4.PLT、WBC備注如果INR仍然高

，可以12小時后重復使用維生素K使用方法

，緩慢靜脈滴注

，不用肌肉注射

以防引起出血。凝血酶原復合物（

PCC）

VS血漿AgentReductionPT(sec)Beriplex(50

IU/kg)2.5sec–

3.5secProfilnine(50

IU/kg)0.6–

1.0secRivaroxaban20mg,

BIDx4days30minutefollowing

infusioneffect

notedLevi

M,et

al

Abstract

ISTH

July2013Four

FactorvsThree

Factor

PCCRivaroxabanReversalImpaired

Hemodynamic

StatusTransfuseRecheck:CBC,

PT/INR&

PTTRe-EvaluateRecheck:CBC,

PT/INR&

PTTRe-EvaluateNormal

Hemodynamic

StatusTransfusePCC50

IU/kgover5-10minutesRivaroxabanPTTPT/INRAbnormalPCCPCCPRBCGI

BleedAbnormalPresenceofanyoffollowing:Neuro

DeteriorationRenal

Dysfunction(CrCl<

50

ml/min)

Recent

Dabigatran

Dose(<6

hrs

prior)Neuro

IntactDialysisRecheck

PTTQ6hrsx24

hrsDialysisas

indicated

by

PTT/TTNeuroStableCNS

Bleed

DabigatranPTTCreatinineDialysisremoves

60%Reassess

Needfor

AnticoagulationMonitorNeuroStatusNeuroDeteriorationNeuro

Intact藥物相互作用83RE-LY?N=

18,

113,

Follow-up

median

2years,

CHADS2

median

2.

1,

open-label?Inclusion:Afib

on

EKG

w/in

last

6

months,

plus

at

least

one:

CVA,TIA,LVEF<40%,

NYHA

class

II

or

great

HF

symptoms

w/in6

months

and

ageof

at

least≥75or

65-74

plus

DM,

HTN,

or

CAD?Exclusion:severe

heart-valvedisorder,

stroke

w/in

14

days

or

severestroke

w/in6

months,

increased

risk

of

bleeding,CrCl

<

30,

liver

dx,

prenancy?Randomized

to

110or

150

mg

of

dabigitran

BID

vs

unblinded

warfarin(ASA<100

mg

or

other

antiplatelet

agents

allowed)?Primaryoutcome:

stroke

or

systemic

embolization?Safety

outcome:

major

hemorrhage

(reduction

of

Hgb

by2g/dL,2

unitsof

PRBCs,orsymptomatic

bleeding

incritical

area)93EventD

%/yrW

%/yrDvs

WRRP

valueNNT172Stroke/Embolism1.111.690.66

(0.53-0.82)<0.001Stroke1.011.570.64

(0.51-0.81)<0.001178Stroke-Hemorrhagic0.

100.380.26

(0.14-0.49)<0.001357MI0.740.531.38

(

1.00–1.91)0.048476

NNHDeathfromvascular

causes2.282.690.85

(0.72–0.99)0.04243Death

any

cause3.644.130.88

(0.77–1.00)0.051204Non-inferiority

margin

1.46044142ROCKET-AF?N=

14,264,

Follow-up

median

1.6yrs,

CHADS2

median

3,

double-blind?

Inclusion:

Non-valvular

Afib

by

EKG

w/

hx

of

stroke,TIA,or

embolismor

with

at

least

a

CHADS2

≥

2?Randomized

to

rivaroxaban

20

mg

daily

or

15

mg

daily

depending

onCrClvswarfarin?

Primaryoutcome:stroke

and

embolism?

Safetyend

point:

majorand

non-majorclinically

relevant

bleeding34Non-inferiority

margin

1.46444546Fatal

bleeding:

1fewerdeathper

1000

pts

GIbleeding:

1increased

bleed

per

1000

pts74克拉霉素與NOACs合用出血風險低分子肝素比較抗凝藥物藥代動力學特點比較VTE治療抗凝藥物藥代動力學特點藥物藥物合成方法分子大?。╠）血漿半衰期抗Ⅹa

:抗Ⅱa生物利用度肝素從豬腸或牛肺中提取1500030-90分鐘（劑量依賴）1:1SC:30-70%低分子肝素達肝素亞硝酸解聚6000119-139分鐘2.7:1SC：87%依諾肝素苯甲酰化和堿解聚4200129-180分鐘3.8:1SC：92%亭扎肝素肝素酶消化4500111-234分鐘2.8:1SC：90%抗Ⅹa抑制劑磺達肝癸鈉合成172815-18小時100%抗Ⅹa利伐沙班合成NA7-11小時100%抗Ⅹa口服80-90%阿哌沙班合成4609-14小時100%抗Ⅹa口服：50%直接凝血酶抑制劑達比加群合成47114小時100%抗Ⅱa口服：7%維生素K抑制劑華法林合成33040小時1:1口服：90-100%低分子肝素被指南推薦用于內科和外科住院患者的VTE預防和治療內科急性?。貉ㄐ纬娠L

險高及重癥患者非骨科手術：

中度/較高急性期：廣泛淺靜脈血

栓/急性DVT/PE1.

ANTITHROMBOTICTHERAPYANDPREVENTIONOFTHROMBOSIS,9THED:ACCPGUIDELINES；2周玉杰等美國胸科醫(yī)師協(xié)會第九版抗栓治療及血栓預防指南靜脈血栓栓塞性疾病最新進展推薦低分子肝素

用于治療VTEVTE風險患者骨科

：骨科大手術低分子肝素在VTE防治中的合理應用推薦低分子肝素

用于預防VTE長期治療

：合并癌癥腫瘤相關靜脈血栓栓塞(腫瘤和下肢DVT、PE)?優(yōu)先推薦使用LMWH*經口服抗凝藥物*治療后VTE復發(fā)?推薦換用LMWH2016

ACCP最新版VTE抗凝治療指南低分子肝素在VTE抗凝治療的指南推薦長期LMWH治療后VTE復發(fā)?推薦增加LMWH劑量*注：指維K、達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班AntithromboticTherapyforVTEDisease.CHESTGuideline

and

Expert

Panel

Report低分子肝素在VTE防治中的合理應用1適應癥依諾肝素納

達肝素鈉

那曲肝素鈉外科使用√√√內科使用√××靜脈血栓栓塞治療√√√血液透析時預防血栓形成√√√深靜脈血栓形成

(DVT)治療伴肺栓塞√××不伴肺栓塞√√√不同低分子肝素防治VTE的適應證范圍低分子肝素在VTE防治中的合理應用預防靜脈

栓形成1.

克賽說明書2.

速碧林說明書3

法安明說明書血適應癥依諾肝素達肝素

鈉髖關節(jié)置換（預防）術后12-24h啟動

，30mg,sc,q12h或者術前12小時啟動

，40mg,sc,q24h

最多3周術后4-8h

，2500u

，然后5000u,q24h

或者術前10-14h

5000u

，然后術后4

-

8h，

5000u

，q24h膝關節(jié)置換（預防）術后12-24h啟動

，30mg,sc,q12h腹部手術（預防）術前2小時啟動

，40mg,sc,q24h術前1-2小時啟動

，2500u,q24h腫

瘤

患

者

，

手

術

前晚50

0

0u

,

然

后

5000u,q24h急性?。A防）40mg,sc,q24h1mg/kg,sc,q12h或1.5mg/kg,sc,q24h5000u,sc,q24hDVT

，伴或不伴PE腫瘤患者VTE治療2

0

0

u/

kg

,

s

c

,

q

2

4h

，

3

0

天

，

然

后

150u,sc,q24h(總劑量不超過18000u)FDA批準圍手術期預防用LMWH適應癥初始負荷劑量初始給藥速度DVT/PE80-100u/kg最大量：10000u17-20u/kg/h最大量：2000u/hAPTT（秒）<35（1.2倍正常值）35-45（1.2-1.5倍正

常值）46-70（1.5-2.5倍）

71-90>90劑量調整:增加1次沖擊量80u/kg

，增加4u/kg/h

增加1次沖擊量40u/kg

，增加2u/kg/h劑量不變減少1-2u/kg/h停藥1h

，然后減少3u/kg/h體重負荷量肝素（U）靜推劑量（

ml）<5040000.651-5844000.759-6650400.867-7456800.9>75>60001.0肝素用法根據APTT調整肝素持續(xù)靜脈泵入的劑量肝素初始負荷量用法（80U/kg）抗凝預防用藥禁忌（1）絕對禁忌證：①近期活動性出血和凝血障礙；②骨筋膜間室隔綜合征；③嚴

重顱腦外傷或急性脊髓損傷；④血小板低于20×109/L；⑤肝素

誘導的血小板減少癥禁用肝素和低分子肝素；⑥孕婦禁用華法

林。（2）相對禁忌證：①既往顱內出血；②有消化道出血史；③急性顱內損害或腫物

;

④急性出血史；⑤血小板計數(shù)降至（20-100）

×109/L；⑥類

風濕或視網膜病變。注意事項①不建議與另一種抗凝藥物交替使用。每種藥物都

應遵循預防措施和不良反應的提示。②對于有腎或肝損害的患者，應謹慎調整劑量。嚴

重腎損害患者不應使用低分子肝素和磺達肝癸鈉。③出血是最嚴重的藥物并發(fā)癥，圍術期應評估大出

血的危險因素。VTE預防問題1.所有腫瘤患者（臥床>4d）

，如無禁忌

，應進行預防性抗凝

，并貫穿整個住院期間。有VTE既往史的外科腫瘤患者包括下列危險因素：麻醉時間>2小時

，晚期癌癥

，臥床>4天

，年齡>60y2.在開始血栓預防之前

，應確認是否有抗凝禁忌：（1）完整病史和體檢（2）血細胞計數(shù)和血小板計數(shù)（3）凝血酶原時間（

PT)、活化部分凝血活酶時間（APTT)(4)

腎功能監(jiān)測：肌酐清除率合并腫瘤的VTE患者抗凝治療?

先給與3-6個月LMWH治療?

續(xù)之VKA或LMWH?

終生治療直至腫瘤被清除ACCP10指南對于腫瘤合并VTE的建議下肢VTE合并惡性腫瘤的患者出血風險為低-中度，推薦長期抗凝治療（1B級）

高度出血風險，建議長期抗凝治療（2V級）建議應用LMWH

，而不是VKA長期抗凝治療（2B級）無法應用LMWH治療的患者，建議用VKA

，而不是達比加群

或利伐沙班進行長期治療（2B級）腎功能損害抗凝藥物選擇腎功能損害-VTE預防藥品名稱是否調整劑量是否禁忌肝

素否CrCl

≤30

mL/min首選磺達甘癸鈉CrCl：（

20-50

）：

1.5mg/d

CrCl

>50：無須調整劑量CrCl

≤20

mL/min禁忌華法林未提及調整劑量非禁忌腎功能損害-VTE治療腎功能損害-VTE治療藥物適應證SCr（

ml/min）劑量調整利伐沙班房顫≥5020mg

，qd30-4915mg

，qd15-29抗凝治療應慎重，如需要可給予15mg

，qdDVT≥5015

mg

，bid

，共

3

周；此后給予20

mg

，qd

，

至少3

個月30-49出血風險超過VTE復發(fā)風險，考慮將劑量從20

mg

qd

降低為15

mgqd15-29謹慎使用達比加群房顫≥50150mg

，bid30-49110mg

，bid＜30禁用腎功能損害-NOAC504

CrCL40

INR35

華法林302520151050腎損害-華法林是否安全？3.071.59.169.179.199.229.239.243.532.521.510.501.92.25

1.27

1.236

2.5544.2730.9636.28

2.66口

346451.500Meta-Analysis:

Low-Molecular-Weight

Heparin

and

Bleeding

in

PatientswithSevereRenalInsufficiencyWendyLim,MD,BSc;FrancescoDentali,MD;JohnW.Eikelboom,MBBS;et

alAnnInternMed,2006,

144:673-684.PURPOSE:Tocomparelevelsof

anti-Xaheparin

andrisk

formajorbleeding

in

LMWH-treated

patientswithacreatinineclearanceof

30mL/min

or

less

versus

thosewith

a

creatinine

clearance

greaterthan30mL/minbyusingstandardweight-adjustedtherapeuticdoses,empirically

adjusted

doses,orprophylacticdosesof

LMWH.DATASOURCES:

Electronic

databases

(MEDLINE,

EMBASE,

andthe

Cochrane

Library)

searchedtoDecember2005withno

languagerestrictions.

The

authors

also

searched

reference

listsandcontacted

experts.STUDYSELECTION:

Observational

or

subgroups

of

randomized

studiesthatincludednon-

dialysis-dependentpatientswithvaryingdegreesof

renalfunctionwhoweretreatedwith

LMWH

andreportedcreatinineclearanceandanti-Xalevelsor

majorbleeding.DATAEXTRACTION:

Tworeviewers

independently

selected

studies

and

extracted

data

on

patientcharacteristics,renalfunction,LMWHtreatment,anti-Xa

levels,

andmajorbleeding.

The

pooledoddsratioof

majorbleedinginpatientswith

a

creatinine

clearance

of30mL/min

or

less

wascalculatedbyusingthePetomethod.Eighteen

studies

using

3

preparations

ofLMWH

(15

studies

using

enoxaparin,2using

tinzaparin,and

1using

dalteparin)

were

included,

and12thatcomparedtherateof

major

bleeding

in

patients

with

and

withoutrenalinsufficiency.Majorbleedingeventsinpatientswithandwithout

severerenal

insufficiencywere

reportedin

12

studiesinvolving4971patients.Ten

studiesinvolving4741

patients

usedenoxaparin,and2

studiesinvolving230patientsusedtinzaparin.BleedingEventsOutcomesUse

ofLMWH

inpatientswith

a

creatinine

clearance

of30mL/min

or

less

versus

those

with

acreatinineclearancegreaterthan30mL/minwasassociatedwith

an

increasedrisk

for

majorbleeding

(5

.0%vs.

2.4%;

odds

ratio,

2.25

[CI,

1.

19to

4.27];

P=

0.013)

.

There

was

evidence

of

statisticalheterogeneity(I2

=50.4%;P=0.028).patientswith

severerenal

insufficiencyincreasedtherate

of

major

bleeding(6.0%vs.2.4%;oddsratio,2.59

[CI,

1.34to5.01])Forthe

secondary

analysis

accordingto

LMWHtype,use

ofenoxaparin

inAmo

ng

the

r

a

pe

u

tic-d

ose

enoxaparinstudies,majorbleeding

was

statistically

significantly

higher

among

patients

with

acreatinine

clearance

of

30

mL/minor

l

e

s

s

v

er

su

s

th

o

s

e

w

ith

acreatinine

clearance

greaterthan

30mL/min

(8.3%vs.

2.4%;

oddsratio,3.88

[CI,

1.78to

8.45]).When

enoxaparin

doseswere

adjustedempiricallyaccording

to

creatinine

clearance

or

measured

anti-Xa

levels,

the

oddsratio

formajor

bleeding

was

lower,

although

the

CIswere

broad

(0

.9%

vs

.

1

.9%;odds

ratio

,

0.58

[CI

,

0.09

to3.78]).抗凝藥物經濟學評價藥物經濟學的評價方法成本-效果分析（CEA）指標：直接醫(yī)療成本/TTR直接治療成本：藥品檢查成本、

衛(wèi)生材料成本、藥師服務費、醫(yī)事服務費決策樹模型，馬爾可夫模型761.關于醫(yī)院抗凝藥物引進問題醫(yī)院新進了一種新的抗凝血藥物，

叫做達比加群

，大型臨床研究結果顯

示

，使用于非瓣膜性心房顫動病人

，預防中風效果比華法林好，

出血風險差不

多

，但是新藥上市

，價格比起傳統(tǒng)藥物實在很不親民

，新藥的好處在于不需要

頻繁監(jiān)測凝血

，該如何抉擇呢?在診間經?？吹缴狭四昙o

，有心房顫動問題的病人

，在使用華法林預防中

風有很多問題

，不論是劑量調整、交互作用、飲食禁忌等

，都讓我們思考達比加群這個藥物是不是更好的選擇呢??直線思維：

經濟條件好的吃達比加群

，

經濟狀況不好的達比加群貴

，

華法林便宜)檢索依據?

(da

bigatran

|

Pradaxa

|

Prazaxa

|direct

thrombin?

inhibitor)&

(cost*[TIAB]

|“costs

and

cost

analysis”?

[MeSH:noexp]

|cost

benefit

analys*[TIAB]

|cost-?

benefit

analysis[MeSH]

|

health

care

costs

[MeSH:?

noexp])?

搜尋結果:

13862篇→62篇人群：Chinese

patientsafter

THR藥物：rivaroxabanandapixabanversusenoxaparin方法：決策樹模型和Markov模型指標：direct

medicalcosts,QALYs,ICER結果：依諾肝素更具有成本效果價值2.中國髖關節(jié)置換術后預防VTE成本效果分析決策樹+Markov模型分析研究設計：時程：6個月藥物：華法林vs達比加群患者：

DVT成本：華法林：

591400$達比加群：572400$

QALYs：華法林：5361達比加群：5392WTP:20000$/QALY結論：達比加群更具成本-效果優(yōu)勢。3.真實世界研究比較達比加群與華法林治療DVT成本-效果分析成本效果分析NOACs與華法林比較預防房顫后卒中8586878889P:patienton

oralanticoagulationI:pharmacist-managedanticoagulation

(n=

128)C:physician

(n=

122)O:TTR,incidenceofcomplication,health-relatedquality

(SF-36)Result:

similiar1.醫(yī)師vs藥師抗凝效果評價RCT研究8個RCT

，

9個觀察性研究藥師主導的抗凝治療管理

相較于其他管理模式：

總體出血事件

輕微出血事件

血栓事件發(fā)生風險可顯著降低?INR抗凝達標率?

嚴重出血事件?

死亡率發(fā)生風險無顯著性差異2.醫(yī)師vs藥師抗凝效果評價的系統(tǒng)評價

評價藥師管理抗凝治療的RC