第二節(jié)非甾體抗炎藥NonsteroidalAntiinflammatory

第二節(jié)非甾體抗炎藥

(NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents)

炎癥是機(jī)體的防御，表現(xiàn)為紅腫與疼痛。甾體抗炎藥抑制花生四烯酸的代謝是其抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛的主要機(jī)制。除苯胺類(lèi)以外，其他均有抗炎、抗風(fēng)濕作用，可用于治療風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等膠原組織疾病。11.吡唑酮類(lèi)與3,5-吡唑二酮類(lèi)

3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎寧類(lèi)似物的研究中偶然發(fā)現(xiàn)。后受嗎啡的甲氨基啟發(fā)，得氨基比林，為增大水溶性得安乃近。該類(lèi)藥物可以致粒細(xì)胞缺乏癥和白細(xì)胞減少癥，已少用。2

3,5-吡唑二酮類(lèi)

1946年合成保泰松(Phenylbutazone),發(fā)現(xiàn)解熱鎮(zhèn)痛作用弱，抗炎作用強(qiáng)。是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。副作用是胃腸刺激、過(guò)敏、肝臟和對(duì)血象的影響。3羥基保泰松(羥布宗)為保泰松的活性代謝物，1961年發(fā)現(xiàn)有良好的抗炎作用，毒性等副作用輕，較前者更為常用。4γ-酮保泰松(γ-ketophenylbutazone)5構(gòu)效關(guān)系:活性與4位H的酸性關(guān)系密切。Metab.:主要是氧化(苯環(huán)和側(cè)鏈)和結(jié)合反應(yīng)。62.吲哚乙酸類(lèi)

5-HT可能為炎癥化學(xué)致痛物質(zhì)，其生物來(lái)源是色氨酸(Tryptophen)，如風(fēng)濕患者的體內(nèi)色氨酸的代謝水平偏高。

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基于此考慮，合成了一系列吲哚類(lèi)衍生物(350)來(lái)對(duì)抗5-HT，從中發(fā)現(xiàn)了吲哚美辛(Indomethacin)。吲哚美辛為強(qiáng)力鎮(zhèn)痛消炎藥，但其作用機(jī)理是抑制PG的生物合成。8后發(fā)現(xiàn)了系列衍生物，包括舒林酸等,后者系前體藥物(亞砜代謝成硫醚)，已收入多國(guó)藥典。9吲哚美辛的代謝以脫甲基，脫苯甲酸，與glu結(jié)合為主。103.芳基丙酸類(lèi)

研究植物生長(zhǎng)刺激劑時(shí)發(fā)現(xiàn)一些芳基乙酸類(lèi)有抗炎作用，引入疏水基(isobutyl)，活性增加,異丁基苯乙酸(Ibufenac)成為第一個(gè)上市的這類(lèi)藥物。11

后發(fā)現(xiàn)在a-位引入甲基，布洛芬(Ibuprofen)活性增加，毒性下降，臨床用于治療風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕，骨關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎和咽炎等。其愈創(chuàng)木酚酯可以減輕胃腸刺激作用。12

布洛芬的(S)-(+)活性較強(qiáng)，無(wú)效的異構(gòu)體經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化，逐漸形成(S)-型，所以有人主張消旋體給藥，但由于患者的個(gè)體情況不同，這種代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程差異很大，所以其單一異構(gòu)體也于1994年上市。13Metab.ofIbuprofen

代謝迅速，主要發(fā)生在異丙基的氧化allyl>3>2>1

14相繼的布洛芬系列。如：

非洛布洛芬(Fenoprofen),

氟比洛芬(Flubiprofen)，

酮洛芬(Ketoprofen),

萘普生(Naproxen)。

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是一個(gè)具有光學(xué)活性的藥物。為S（+）異構(gòu)體。在抑制PG的生物合成方面，是aspirin的12倍，phenylbutazone的10倍，ibuprofen的4倍，但比indomethacin低大約300倍。6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用減弱，如以較小的基團(tuán)取代活性保留，基團(tuán)較大活性降低，羧基部分如換成醇，醛，酮抗炎作用仍保留。16

Nambumetone是非酸性的非甾體抗炎藥，它的胃腸道刺激作用最小。在體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而被激活。6-甲氧基萘乙酸能十分有效的在關(guān)節(jié)中抑制prostaglandins的合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影響prostaglandins的活性，這是前體藥物成功設(shè)計(jì)的范例。代謝見(jiàn)P197，還原，脫甲基氧化自學(xué)。17SAR:

a.都有一個(gè)羧基或相當(dāng)于羧基的結(jié)構(gòu)；

b.羧基與平坦的芳環(huán)間隔一個(gè)碳原子，

若碳鏈延長(zhǎng)，作用下降；

c.羧基的a-位引入甲基，限制了單鍵的

旋轉(zhuǎn)，使其構(gòu)象更適合與受體作用,活性增強(qiáng);18d.芳香環(huán)上有一個(gè)或多個(gè)親脂性基團(tuán)，間位-F,-Cl等吸電子基也有利于活性。

194.鄰氨基苯甲酸類(lèi)(滅酸類(lèi))

主要有雙氯芬酸鈉，代謝以羥基衍生物為主。20合成方法也比較簡(jiǎn)單。21相似的化合物還有甲芬那酸(Mefenamicacid)（P191），芬氯酸（氯芬那酸，chlofenamincacid），氟芬那酸，flufenamicacid），此外亦有甲氯芬那酸(MeclofenamicAcid)（P192）。本教材將其分為另一類(lèi)。225.昔康類(lèi)(Oxicams)

多數(shù)半衰期較長(zhǎng)，屬長(zhǎng)效藥物。美洛昔康屬于選擇性COX-2抑制劑。

23Synthesisofoxicams略24解熱鎮(zhèn)痛藥：掌握撲熱息痛及其合成；掌握阿司匹林及其合成(合成中引入的可能雜質(zhì))、性質(zhì)、代謝；掌握二氟尼柳、貝諾酯，了解安乃近。

25非甾體抗炎藥：掌握羥布宗、保泰松以及兩者的代謝，了解酮基保泰松；掌握吲哚美辛，了解舒林酸。

26掌握布洛芬和萘普生，并熟悉其它布洛芬系列，掌握這類(lèi)的構(gòu)效關(guān)系；熟悉布洛芬的代謝；了解甲芬那酸。掌握吡洛喜康，熟悉其它喜康類(lèi)。27

前列腺素在體內(nèi)幾乎普遍存在各組織中，生物活性廣泛而復(fù)雜。其中PGE2和PGI2能擴(kuò)張血管，增加血管通透性，并能增強(qiáng)其他炎癥介質(zhì)的致炎作用，促進(jìn)炎癥的發(fā)展。28

研究炎癥介質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其生物活性，尋找并合成這類(lèi)介質(zhì)的拮抗劑和介質(zhì)生源合成的抑制劑是尋找NSAID