氟喹諾酮類抗菌藥物的合理選擇喹

氟喹諾酮類抗菌藥物

的合理選擇藥劑科周西龍2017年5月1精品PPT·值得借鑒第一頁，共四十七頁。喹諾酮類藥物的分代分代代表藥物代表結(jié)構(gòu)各代作用特點第一代（1962-1969）萘啶酸已被淘汰第二代（1970-1979）吡哌酸對G-、部分G+和銅綠假單胞菌有效，血藥濃度低，僅限于治療腸道和尿路感染，已少用第三代（1980-1996）諾氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星在母核6位上引入F，并在側(cè)鏈上引入哌嗪環(huán)或甲基噁唑環(huán)，血藥濃度增加，T1/2較長。對G-抗菌譜更廣，G+作用增強，對衣原體、支原體、軍團菌有效、對厭氧菌無效第四代（1997至今）莫西沙星、吉米沙星、加替沙星、克林沙星保留了三代抗G-的活性，對G+的活性增強，對厭氧菌有效；對目前耐藥最嚴重的肺炎鏈球菌有非常好的療效——呼吸道喹諾酮類藥物2精品PPT·值得借鑒第二頁，共四十七頁。腸桿菌銅綠假單胞菌非典型菌革蘭氏陽性菌厭氧菌泌尿道感染全身感染喹諾酮類的抗菌譜和適用范圍3精品PPT·值得借鑒第三頁，共四十七頁。氟喹諾酮類藥物的作用機制作用靶點：DNA螺旋酶

拓撲異構(gòu)酶Ⅳ通過抑制以上任一種酶而使細胞生長受阻，最終導致細胞死亡。4精品PPT·值得借鑒第四頁，共四十七頁。氟喹諾酮類藥物藥動學參數(shù)藥名口服劑量（mg）T1/2（h）Cmax（μg/ml）生物利用度（%）消除途徑諾氟沙星4003.5～51.580非腎臟環(huán)丙沙星5003～52.470腎臟氧氟沙星4005～72.995腎臟左氧氟沙星5005～75.795腎臟洛美沙星40082.895腎臟加替沙星40083.498腎臟莫西沙星4009～103.1﹥85非腎臟吉米沙星32081.670腎臟或非腎臟5精品PPT·值得借鑒第五頁，共四十七頁。氟喹諾酮類藥物的作用特點

繁殖期殺菌劑抗菌譜廣，抗菌活性強

吸收迅速完全，體內(nèi)分布廣，組織滲透力高

血漿T1/2較長，給藥方便

與其他類抗菌藥物間無交叉耐藥

臨床應(yīng)用廣泛6精品PPT·值得借鑒第六頁，共四十七頁。氟喹諾酮類藥物適應(yīng)癥

泌尿生殖系統(tǒng)感染呼吸系統(tǒng)感染傷寒、副傷寒（二線治療）腸道感染腹腔、膽道、盆腔感染皮膚軟組織感染7精品PPT·值得借鑒第七頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的耐藥機制基因突變引起細菌DNA螺旋酶A亞基變異——低濃度耐藥產(chǎn)生保護藥物靶點的蛋白質(zhì)細菌細胞膜孔蛋白通道的改變細菌體內(nèi)的藥物泵出作用被激活，將抗菌藥排出菌體外——多重耐藥的主要原因8精品PPT·值得借鑒第八頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的耐藥性時間醫(yī)院數(shù)環(huán)丙沙星左氧氟沙星莫西沙星2002-2003年—59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家64.9%56.7%55.7%2006-2007年84家71.3%*67.2%*—衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)對大腸埃希菌的耐藥率監(jiān)測：*個別省市對環(huán)丙沙星的耐藥率高于80%，*對左氧氟沙星的耐藥率接近80%。9精品PPT·值得借鑒第九頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的耐藥調(diào)查2014年4月30日，WHO根據(jù)114個國家的數(shù)據(jù)，首次報告了全球抗菌藥的耐藥情況。報告顯示，氟喹諾酮類對于治療大腸桿菌引起的尿路感染的耐藥程度很高，發(fā)生率非常廣泛。目前，世界上許多國家，該治療對半數(shù)以上的患者無效。另沙門菌屬和志賀菌屬均對喹諾酮類耐藥。10精品PPT·值得借鑒第十頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的藥物

諾氟沙星是第三代第一個含氟的喹諾酮類藥物?？咕V廣，作用強，對G-有較強活性，對金葡菌有效?？诜昭杆?，血藥濃度低，組織分布廣濃度高，以腎臟和前列腺的藥物濃度最高。在體內(nèi)不被代謝，原型自尿排出，尿中濃度極高，T1/2β短3.5小時。臨床主用于腸道和泌尿生殖道敏感菌感染。宜空腹服用，同時多飲水，避免產(chǎn)生結(jié)晶尿。11精品PPT·值得借鑒第十一頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的藥物

環(huán)丙沙星抗菌譜與諾氟沙星相似，對G-桿菌活性最強，對腸球菌、銅綠假單胞菌、肺炎球菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、耐藥金葡菌等的抗菌活性優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素、氨基糖苷類等抗生素?？诜锢枚容^低，有肝臟首過效應(yīng)。12精品PPT·值得借鑒第十二頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的藥物

環(huán)丙沙星廣泛分布于許多組織或體液中并達有效治療濃度，以膽汁中藥物濃度最高；有腦膜炎癥時也可進入腦脊液。適用于敏感菌所致的泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸道、胃腸道、骨關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染。傷寒、抗TB——二線治療藥物?？膳c食物同服，但抗酸藥抑制本品吸收，應(yīng)避免同服。13精品PPT·值得借鑒第十三頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的藥物

左氧氟沙星抗菌活性是氧氟沙星的2倍，對葡萄球菌和鏈球菌的作用比環(huán)丙沙星強2～4。對G+和G-有較強的抗菌作用，對厭氧菌和腸球菌作用較差?？诜湛烨胰?，分布廣，在肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺、尿液中均可達有效濃度。14精品PPT·值得借鑒第十四頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的藥物左氧氟沙星等量本品口服或靜注后的藥時曲線相似，可相互轉(zhuǎn)換?？咕V同氧氟沙星，但不良反應(yīng)遠低于氧氟沙星。敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系統(tǒng)、消化道、膽道、骨、關(guān)節(jié)、盆腔、耳鼻喉等部位的感染。2ml或5ml小容量注射劑中含有助溶劑可能帶來安全風險，慎用。15精品PPT·值得借鑒第十五頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的藥物感染類型每24h劑量（mg）療程（天）醫(yī)院內(nèi)肺炎7507～14社區(qū)獲得性肺炎500/7507～14/5急性細菌性鼻竇炎750/5005/10～14慢性支氣管炎的急性細菌性加重5007復雜性皮膚及皮膚軟組織感染（cSSSI）7507～14非復雜性皮膚及皮膚軟組織感染（uSSSI）5007～10慢性細菌性前列腺炎50028復雜性尿路感染（cUTI）或急性腎盂腎炎（AP）750/2505/10非復雜性尿路感染2503

左氧氟沙星腎功能正常成年患者用藥劑量（肌酐清除率≥50ml/min）16精品PPT·值得借鑒第十六頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的藥物腎功能正?；颊呙?4h的劑量腎功能不全患者的用藥劑量肌酐清除率20～49ml/min肌酐清除率10～19ml/min血液透析或持續(xù)性非臥床腹膜透析（CAPD）750mg每48小時750mg第一次給藥750mg，此后每48小時500mg第一次給藥750mg，此后每48小時500mg500mg首劑500mg，此后每24小時250mg第一次給藥750mg，此后每48小時250mg第一次給藥750mg，此后每48小時500mg250mg無需劑量調(diào)整每48小時250mg。對于單純性UTI治療，無須調(diào)整劑量無劑量調(diào)整信息左氧氟沙星腎功能正常成年患者用藥劑量（肌酐清除率﹤50ml/min）17精品PPT·值得借鑒第十七頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的藥物相互作用與青霉素類合用對金黃色葡萄球菌有協(xié)同抗菌作用與氨基糖苷類合用對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌有協(xié)同抗菌作用與茶堿類合用，可能使茶堿的清除減少，血藥濃度升高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀18精品PPT·值得借鑒第十八頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的藥物相互作用避免與抗凝藥、含鋁、鎂等金屬離子的制劑，多種維生素，咖啡因合用與氯霉素、利福平、呋喃妥因等藥物有拮抗作用與抗酸藥合用，易抑制本類藥物的吸收，應(yīng)避免同服19精品PPT·值得借鑒第十九頁，共四十七頁。

胃腸道反應(yīng)

周圍神經(jīng)病變

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害皮膚及光敏毒性關(guān)節(jié)病變

肌腱炎和肌腱斷裂

心血管毒性

血糖紊亂全身性損害血液系統(tǒng)毒性肝、腎毒性

重癥肌無力加重氟喹諾酮類的不良反應(yīng)20精品PPT·值得借鑒第二十頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不良反應(yīng)周圍神經(jīng)病變（可能不可逆性）

癥狀:

疼痛、灼燒感、刺痛感、麻木感、和/或虛弱或其他感覺方面的改變?nèi)巛p觸感、疼痛感、溫度感覺、位置感覺和震動感覺等。

建議：患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的癥狀時，停用氟喹諾酮，替換為其他的非氟喹諾酮類的抗菌藥物。

發(fā)現(xiàn)：有些患者停用氟喹諾酮類藥品后，周圍神經(jīng)病變癥狀仍可持續(xù)一年之久。FDA研究發(fā)現(xiàn)1例致殘性周圍神經(jīng)病變和氟喹諾酮類藥品有持續(xù)相關(guān)性。

21精品PPT·值得借鑒第二十一頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害（8～24%）

癥狀：頭痛、頭暈、震顫、抽搐、椎體外系外反應(yīng)、幻覺等，嚴重者出現(xiàn)癲癇大發(fā)作、精神分裂樣反應(yīng)、意識障礙等。

建議：出現(xiàn)以上癥狀時，應(yīng)立即停藥，并采取適當?shù)闹委?。有嚴重腦動脈硬化、癲癇等CNS疾病或腎功能不全的患者，應(yīng)慎用這類藥物。

發(fā)現(xiàn)：不同喹諾酮類藥品中，蘆氟沙星和氧氟沙星的神經(jīng)/精神系統(tǒng)不良反應(yīng)構(gòu)成比相對較高。喹諾酮類因神經(jīng)系統(tǒng)損害導致患者死亡或出現(xiàn)后遺癥的病例報告較少。22精品PPT·值得借鑒第二十二頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不良反應(yīng)皮膚及光敏毒性

癥狀：剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性皮疹、皮疹、瘙癢及光敏性皮炎（曬傷、紅斑、滲出、水泡、水腫）等。

建議：使用氟喹諾酮類藥品時（包括使用后數(shù)日內(nèi)），應(yīng)避免接觸日光及紫外光，可使用防曬霜、穿戴遮光衣物預防。過敏體質(zhì)及高齡患者、肝腎功能不全患者應(yīng)慎用或降低用量。

發(fā)現(xiàn)：光敏反應(yīng)是氟喹諾酮類藥品的類反應(yīng)，與氟喹諾酮類的化學結(jié)構(gòu)有關(guān)。以司帕沙星最為突出，在司帕沙星的嚴重病例中，皮膚及其附件損害的構(gòu)成比高達50%以上，其他喹諾酮類的構(gòu)成比在7%至23%之間。

23精品PPT·值得借鑒第二十三頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不良反應(yīng)肌腱炎和肌腱斷裂

癥狀：腱疼痛、腫脹、炎癥或肌腱斷裂等

建議：出現(xiàn)以上癥狀應(yīng)停藥，并建議患者立即休息或就診。

發(fā)現(xiàn)：發(fā)生部位包括肩、手、二頭肌、拇指和其他部位的肌腱。合并使用糖皮質(zhì)激素，60歲以上老人，運動員或接受腎、心和肺移植者為高發(fā)人群。24精品PPT·值得借鑒第二十四頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不良反應(yīng)血糖紊亂

癥狀：惡心、嘔吐、心悸、出汗、面色蒼白、饑餓感、肢體震顫、一過性暈厥等低血糖反應(yīng)。

建議：對糖尿病患者應(yīng)密切監(jiān)測血糖變化情況；如發(fā)生低血糖時，立即停藥并采取適當?shù)闹委煷胧?/p>

發(fā)現(xiàn)：2013年8月，研究分析了臺灣78433例接受過抗生素治療的糖尿病患者的病歷資料，對比在服用氟喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類藥品30天內(nèi)由于低血糖癥和高血糖癥在急診就診或住院的風險。研究表明，與使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物相比，使用氟喹諾酮類藥品的糖尿病患者出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的比例更高。

25精品PPT·值得借鑒第二十五頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不良反應(yīng)全身性損害

癥狀：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、多汗、乏力、水腫、瘙癢、蕁麻疹、呼吸困難等，主要表現(xiàn)為過敏樣反應(yīng)和過敏性休克。

建議：詢問患者藥物過敏史；如首次出現(xiàn)皮疹或其他過敏反應(yīng)的癥狀應(yīng)立即停藥，嚴重者可使用腎上腺素，或吸氧、靜脈補液、使用抗組胺劑、皮質(zhì)類固醇等治療。

發(fā)現(xiàn)：過敏樣反應(yīng)和過敏性休克，占全身性損害的70%以上。不同喹諾酮類藥品過敏性休克病例占該藥品總病例數(shù)的比例略有差異，但均在1%以下。

26精品PPT·值得借鑒第二十六頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不良反應(yīng)腎損害

癥狀：尿頻、少尿、結(jié)晶尿、尿液混濁、蛋白尿、面部水腫、腎炎，嚴重者出現(xiàn)腎功能衰竭。

建議：在服藥期間應(yīng)多飲水，稀釋尿液，每日進水量應(yīng)在1200ml以上，避免與有尿堿化作用的藥物（如碳酸氫鈉、碳酸鈣、制酸藥、枸櫞酸鹽）同時使用。

發(fā)現(xiàn)：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、羅氟沙星的血尿報告較多，帕珠沙星的腎功能衰竭病例所占比例相對較高。

27精品PPT·值得借鑒第二十七頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不良反應(yīng)重癥肌無力加重

癥狀：

氟喹諾酮類藥物具有神經(jīng)肌肉阻滯活性，可使重癥肌無力患者的肌無力癥狀加重。甚至可導致部分重癥肌無力患者死亡或需輔助呼吸。

建議：已知有重癥肌無力病史的患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類抗生素。

發(fā)現(xiàn)：至2011年3月1日，美國FDA不良事件上報系統(tǒng)共確定了37例重癥肌無力發(fā)作和氟喹諾酮類藥品使用有關(guān)。我國藥品不良反應(yīng)病例報告數(shù)據(jù)庫中有4例氟喹諾酮類藥品引起的“重癥肌無力”報告。28精品PPT·值得借鑒第二十八頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不合理用藥超適用人群給藥

病例：患者，男，12歲，因“腹瀉”入院，給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.2g（100ml）。用藥10分鐘后患兒即出現(xiàn)發(fā)音困難、呼吸困難等癥狀，立即停藥，并給予肌注馬來酸氯苯那敏注射液4mg，霧化吸入腎上腺素等措施，20分鐘后癥狀逐漸緩解，40分鐘后癥狀消失。29精品PPT·值得借鑒第二十九頁，共四十七頁。PPT內(nèi)容概述氟喹諾酮類抗菌藥物

的合理選擇。精品PPT·值得借鑒。加替沙星、克林沙星?？咕V廣，抗菌活性強。基因突變引起細菌DNA螺旋酶A亞基變異——低濃度耐藥。細菌體內(nèi)的藥物泵出作用被激活，將抗菌藥排出菌體外——多重耐藥的主要原因。廣泛分布于許多組織或體液中并達有效治療濃度，以膽汁中藥物濃度最高。傷寒、抗TB——二線治療藥物?？咕V同氧氟沙星，但不良反應(yīng)遠低于氧氟沙星。復雜性皮膚及皮膚軟組織感染（cSSSI）。非復雜性皮膚及皮膚軟組織感染（uSSSI）。肌腱炎和肌腱斷裂。過敏體質(zhì)及高齡患者、肝腎功能不全患者應(yīng)慎用或降低用量。建議：出現(xiàn)以上癥狀應(yīng)停藥，并建議患者立即休息或就診。不同喹諾酮類藥品過敏性休克病例占該藥品總病例數(shù)的比例略有差異，但均在1%以下。癥狀：氟喹諾酮類藥物具有神經(jīng)肌肉阻滯活性，可使重癥肌無力患者的肌無力癥狀加重。我國藥品不良反應(yīng)病例報告數(shù)據(jù)庫中有4例氟喹諾酮類藥品引起的“重癥肌無力”報告第三十頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不合理用藥超適用人群給藥

解析：氟喹諾酮類藥物說明書中明確提示18歲以下患者禁用?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導原則》喹諾酮類抗菌藥物注意事項中提示“18歲以下未成年患者避免使用本類藥物?！钡珖宜幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中，仍有18歲以下患者使用了左氧氟沙星注射劑的病例報告。31精品PPT·值得借鑒第三十一頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不合理用藥

存在相互作用的不合理用藥

病例：患者，男，80歲。因“慢性阻塞性肺病、Ⅱ型糖尿病、高血壓、慢性腎功能不全、結(jié)腸癌術(shù)后”入院。查體：T:36.9℃，BP:140/90mmHg，P:110次/分，R:27次/分，口唇紫紺，雙肺呼吸音粗，可及干濕羅音。入院后予氨溴索、左氧氟沙星、奧美拉唑、多索茶堿等治療。用藥第2天在靜脈滴注0.5%左氧氟沙星注射液100ml時，患者出現(xiàn)胸悶，咳嗽、氣促加劇，查體：兩肺呼吸音粗，可聞及哮鳴音。即停用該組液體，予地塞米松注射液5mg靜推，約10分鐘后緩解。32精品PPT·值得借鑒第三十二頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不合理用藥存在相互作用的不合理用藥

氟喹諾酮類說明書提示氟喹諾酮應(yīng)避免與茶堿同時使用，如確需同時應(yīng)用，應(yīng)監(jiān)測茶堿的血藥濃度以調(diào)整其劑量。但國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中，有3例與茶堿類注射劑合用的病例報告，并且未監(jiān)測血藥濃度、調(diào)整劑量。33精品PPT·值得借鑒第三十三頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不合理用藥

存在相互作用的不合理用藥

病例：

患者，女，46歲，患者因“腹瀉2次伴輕度頭痛”就診，診斷為“胃腸炎”。給予靜脈滴注0.9%氯化鈉+鹽酸左氧氟沙星注射液0.2g+山茛菪堿注射液

7mg治療，結(jié)束后1小時左右患者全身皮膚瘙癢，并出現(xiàn)風團樣皮疹，惡心、嘔吐胃內(nèi)容物2次，胸悶、心悸，繼而神志不清、口唇及四肢末端發(fā)紺、出汗，血壓不升，診斷為過敏性休克，收入院給予抗過敏治療后好轉(zhuǎn)。34精品PPT·值得借鑒第三十四頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不合理用藥存在相互作用的不合理用藥

解析：左氧氟沙星注射劑說明書提示左氧氟沙星注射劑不宜與其他藥物同瓶混合靜脈滴注，或在同一根靜脈輸液管內(nèi)進行靜脈滴注。但國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中有左氧氟沙星注射劑與其他藥物同瓶混合靜脈滴注的病例報告。35精品PPT·值得借鑒第三十五頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不合理用藥禁忌癥用藥

病例：患者，女，55歲，既往有左氧氟沙星過敏史。因“混合痔”入院，給予靜脈滴注氯化鈉注射液250ml+左氧氟沙星注射液0.4g，約10分鐘（滴入約30ml）后，患者自覺發(fā)冷，心電監(jiān)護儀顯示：體溫37.5度，血壓86/54mmHg，心率64次/分，立即停藥，換用復方氯化鈉注射液快速滴入，約10分鐘后，發(fā)冷消失，血壓恢復正常。36精品PPT·值得借鑒第三十六頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不合理用藥禁忌癥用藥

解析：說明書【禁忌】中明確指出對喹諾酮類藥物過敏者禁用，但國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中，有喹諾酮類藥物過敏患者使用了左氧氟沙星注射劑的病例報告。37精品PPT·值得借鑒第三十七頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不合理用藥

不符合特殊病理、生理狀況下用藥原則

病例：患者，女，68歲，既往有癲癇病史，長期服用德巴金緩釋片，近10個月無發(fā)作。此次因“肺部感染”給予左氧氟沙星注射液0.5g，靜脈滴注，Qd，第5天晚上癲癇發(fā)作，持續(xù)5-6個小時，送至醫(yī)院搶救后脫險。38精品PPT·值得借鑒第三十八頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不合理用藥

不符合特殊病理、生理狀況下用藥原則

解析：

《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》指出：喹諾酮類抗菌藥偶可引起抽搐、癲癇等嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，在腎功能減退或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者中易發(fā)生，因此本類藥物不宜用于有癲癇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者。39精品PPT·值得借鑒第三十九頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不合理用藥

超適應(yīng)癥用藥

病例1：患者，女，82歲，44公斤，因“病毒性感冒”就診，給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉0.4g，注射約20分鐘后，出現(xiàn)惡心嘔吐、胸悶、呼吸困難、神清。立即停用左氧氟沙星，并輸氧，肌注胃復安10毫克，靜脈滴注10%葡萄糖250毫升后逐漸好轉(zhuǎn)。

40精品PPT·值得借鑒第四十頁，共四十七頁。氟喹諾酮類的不合理用藥超適應(yīng)癥用藥

病例2：患者，男，68歲，因“帶狀皰疹”就診，給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射