曲拉西利在廣泛期小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展2023

曲拉西利在廣泛期小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展2023起效，并增加新的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)胞暫時(shí)停滯在細(xì)胞周期的G1期，從而減少了暴露于化療藥物中造成的巴系也起到保護(hù)作用，改善免疫微環(huán)境，提高患者治療療效。本文將對(duì)前言在中國(guó)，肺癌(lungcancer,LC)是目前發(fā)病率和死亡率均居于首位的肺癌的15%～20%[2-3],是侵襲性極高、異質(zhì)性很強(qiáng)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。的出現(xiàn)為SCLC患者顯著延長(zhǎng)了生存期[4-6],但化療仍是SCLC的治療基一線化療中約有50%的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少和貧血，20%～30%的患者出現(xiàn)血小板減少，其中≥3級(jí)的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少為20%~35%[4-5],導(dǎo)致患者無(wú)法完成標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)而影響到治療療效、降低患者的生存質(zhì)量甚至危及生命。因此減少甚至避免化療所紅系的促紅細(xì)胞生成素，針對(duì)巨核系的白介髓保護(hù)，而且其不良反應(yīng)(發(fā)熱、骨痛[7]、血栓形成[8]等)也限制了這依賴性激酶4和6(CDK4/6)抑制劑曲拉西利(trilaciclib)應(yīng)運(yùn)而生?；熕幬锟梢詺焖俜至训哪[瘤細(xì)胞，但貧血、血小板減低等，導(dǎo)致治療周期延遲、化療CDK4/6被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)細(xì)胞分裂的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其通過(guò)與一類叫細(xì)胞周期蛋白D(dcyclinD)的蛋白結(jié)合，磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因(Rb),釋放轉(zhuǎn)錄因子(E2F),進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞周高效、選擇性、可逆性CDK4/6抑制劑，可在化療期間保護(hù)造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞(hematopoieticstemandprogenitorcells,HSPCs)并提高抗停滯在細(xì)胞周期G1期[13],細(xì)胞暫時(shí)停止分裂，從而免受化療藥物的殺傷，在化療期間保護(hù)造血干細(xì)胞和前體細(xì)胞。有研體外處理Rb缺失的SCLC細(xì)胞并未誘導(dǎo)其阻滯在G1周期，也未保護(hù)細(xì)在CDK4/6依賴性腫瘤小鼠模型中進(jìn)行試驗(yàn)表聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物使用起到保護(hù)骨髓而不拮依賴性成纖維細(xì)胞24h,其結(jié)果顯示成纖維細(xì)胞在治療期間表現(xiàn)出強(qiáng)烈的G1細(xì)胞周期阻滯，但在trilaciclib洗脫后16h內(nèi)恢復(fù)至基線并重新進(jìn)入細(xì)胞周期。在洗脫16h后進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)保持正常，與Trilaciclib聯(lián)合化療使用時(shí)，對(duì)T細(xì)胞一過(guò)性的抑制可正向改變腫瘤免疫毒性T細(xì)胞應(yīng)答一致[20],產(chǎn)生的細(xì)胞毒性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcell,Treg)之間細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)的差異性改變導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞的比例高于Tregs、T細(xì)胞活化增強(qiáng)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免上單獨(dú)增加trilaciclib或與ICI組合增加了CD8這些事件促進(jìn)了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除。因此，數(shù)據(jù)證實(shí)trilaciclib介導(dǎo)造血干/祖細(xì)胞保護(hù)同樣產(chǎn)生了T細(xì)胞短暫增殖停滯(保護(hù)其免受化療誘導(dǎo)的損傷),隨后在恢復(fù)過(guò)程中調(diào)整了T細(xì)胞比例，在Tregs較少的情況下激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致觀察到抗腫2.1.1第1部分10例，240mg/m2組19例，結(jié)果顯示與trilaciclib為200mg/m2組使用，降低了紅細(xì)胞輸注(11.1%vs.40.0%)血小板輸注(0vs.10%)嚴(yán)重感染(11.1%vs.20.0%)和靜脈使用抗生素(11.1%vs.40.0%)患2.1.2第2部分共納入77例患者，進(jìn)行1:1隨機(jī)，最終trilaciclib組39例，安慰劑組38例；化療方案為依托泊苷100mg/m2第1~3天、卡鉑AUC為5時(shí)第1天、trilaciclib為240mg/m2或安慰劑第1～3天(直到疾病進(jìn)展4級(jí)血紅蛋白下降發(fā)生率為10%,嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率(febrileneutropenia,FN)為5.1%,而安慰劑組分別為18%及42.1%。隨著時(shí)間的推移trilaciclib組紅細(xì)胞輸血率為0.5/100周，3%接受了促紅細(xì)胞生組因血液學(xué)不良反應(yīng)而推遲治療的比例降低(39.5%vs.67.6%,P=0.017),需降低劑量的患者明顯減少(7.9%vs.35.1%,P=0.0033)。mvs.10.6m在接受依托泊苷/卡鉑或拓?fù)涮婵抵委煹闹袊?guó)廣泛期SCLC患者中使用驗(yàn)。該研究共入組95例患者，其中12例患者進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)簽的安全性及PK評(píng)價(jià)，結(jié)果證實(shí)在中國(guó)患者的藥代動(dòng)力學(xué)特征、安全性及骨髓保護(hù)作用與西方人群臨床數(shù)據(jù)相當(dāng)，因此選用240mg/m2劑量進(jìn)入隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的第2部分。第2部分研究為隨機(jī)對(duì)照研究部分，共納入83例患者，在每個(gè)化療周期的開(kāi)始前給予240mg/m2trilaciclib或安慰劑靜脈滴注。截至2021年12月結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，化療前使用P=0.0003),顯著降低嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少(severeneutropenia,SN)的發(fā)生率(7.3%vs.45.2%,P<0.0001)、FN的發(fā)生率(2.4%vs.16.7%,P=0.0267)以及3/4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率(53.7%vs.88.1%,P=0.0005)。Trilaciclib240mg/m2在中國(guó)患者中耐2.3真實(shí)世界數(shù)據(jù)2022年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)SCLC患者中首個(gè)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，共30例患者參加的研究結(jié)果顯示，首個(gè)治療周期SN發(fā)生率3.3%(1/30),僅1例接受拓?fù)涮婵?TPT)患者發(fā)生了SN,無(wú)FN。3/4級(jí)血液學(xué)不良事件發(fā)生率為20.0%,EP和TPT方案分別為11.5%和75.0%。10.0%患者(7.7%EP和25.0%TPT)接受案的比例分別為11.5%和50.0%。所有治療周期累計(jì)SN發(fā)生率6.7%,EP方案3.8%,TPT方案25.0%,未報(bào)告FN,3/4級(jí)血液學(xué)不良事件發(fā)生率36.7%,EP和TPT方案分別為26.9%和100%。靜脈或口服給予抗生素的發(fā)生率為13.3%,EP和TPT方案為11.5%和25.0%,26.7%患者03安全性Trilaciclib的3項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)安全性匯總數(shù)據(jù)結(jié)果見(jiàn)表1,在trilaciclib組122例患者和安慰劑組118例患者中，分別有94.3%和96.6%的患者發(fā)生至少一項(xiàng)不良事件(adverseevents,AE),29.5%和25.4%的患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件(seriousadverseevents,SAE)。唯一與trilaciclib相關(guān)的AE為疲乏(11.5%)和惡心(10.7%);除2例患者(2級(jí)深靜脈血栓形成1例和3級(jí)血栓性靜脈炎1例)。在接受trilaciclib治療的6例患者(4.9%)中觀察到致死性AE:肺炎(n=2)(急性)呼無(wú)致死性AE被認(rèn)為與trilaciclib相關(guān)。同時(shí)在發(fā)生率>10%的不良反應(yīng)表1小細(xì)胞肺癌三項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)匯總常見(jiàn)安全性人群中的不良事件總結(jié)例(%)化由于化療導(dǎo)致的骨髓抑制或膿血癥導(dǎo)致住院不良反應(yīng)事件(發(fā)生率>10%)中性粒細(xì)胞減少癥白細(xì)胞減少癥中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的系統(tǒng)綜述和薈萃分析中，分析了包括4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共納入345例患事件(treatmentemergentadverseevent,TEAE)發(fā)生率為93.3%,≥3級(jí)TEAE發(fā)生率為46.7%,藥物相關(guān)TEAE發(fā)生率為33.3%,均與化療相關(guān)。任何SAE發(fā)生率為30%。26.7%的患者發(fā)生化療藥物減量。無(wú)癌臨床實(shí)踐指南(2022.v2)》中被也已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)，用于統(tǒng)性化療的ES-SCLC患者，在接受含鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷方案治療前05結(jié)語(yǔ)細(xì)胞周期各個(gè)階段的順利進(jìn)行是細(xì)胞增殖的基礎(chǔ)，周期蛋白依賴性激酶(CDK)與細(xì)胞周期蛋白(cyclin)的結(jié)合在其中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。周期。造血