舒張功能不全性心衰

./臨床病例：患者女,65歲,東湖人,因反復胸悶活動后氣促三年再發(fā)三天入院?；颊呓陙矸磸统霈F活動后氣促并進行性加重,半年前開始出現安靜時亦感氣促,動輒尤甚,嚴重時不能平臥,頻發(fā)夜間陣發(fā)性呼吸困難,乃至端坐呼吸?；颊咦栽V有慢性咳嗽史10余年,8年前曾服用"藥",4年前停服。多次在市區(qū)幾家醫(yī)院就診,均診斷為"AECOPD,冠心病,全心衰,心功能4級",經抗炎、化痰、平喘及強心利尿等處理后癥狀可緩解,但緩解時間不長,短則一周長則一月。平素服用地高辛、呋塞米、螺脂、阿斯美、喘康速氣霧劑等,但病情控制欠理想,近一年來幾乎每月住院一至二次。此次入院前3天在無明顯誘因下氣促加重,自行服用上述藥物無效。體格檢查：端坐位,不能平臥,口唇發(fā)紺,呼吸21次/分,肝頸征〔-,雙肺可聞及廣泛哮鳴音,雙下肺中等量濕性羅音,心率100bpm,心界稍大,無雜音,下肢無水腫。輔檢：心電圖：竇性心動過速,完全性左束支傳導阻滯；超聲心動圖：左房徑40mm,LVEDS,LVEF50%,E峰﹤A峰；血氣分析正常。臨床問題研究證明,在傳統(tǒng)上認為是充血性心力衰竭的病人中,30%-40%的患者主要是由原發(fā)性舒功能異常所致。晚近亦有學者稱之為"射血分數正常的心衰",其發(fā)生機理主要是心肌缺血、心肌纖維化、心肌肥大及室壁肥厚導致心室的僵硬度增加,舒期壓力上升,左房壓升高,產生與收縮功能異常完全相同的癥狀和體征。區(qū)分患者系"收縮衰竭"抑或"舒衰竭"或是二者兼有,對臨床治療的選擇至關重要。舒性心衰的1年、3年、5年的生存率與收縮功能不全并無差異,因此也是一種致命的臨床疾患,值得引起臨床關注。策略與證據診斷收縮或舒功能不全引起的心衰,在癥狀和體征上難以區(qū)別二者,但舒功能不全者心衰射血分數不降低,心臟不大,二者可通過特殊的儀器進行鑒別,如超聲心動圖,心導管,放射性核素,無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測也具有重要價值。舒性心衰的診斷標準目前仍靠臨床綜合判斷,20XX,歐洲心臟學會超聲分會推出了一個診斷標準,三條標準即：一、存在心衰的癥狀和體征；二、左室射血正常或輕度異常,LVEF>50％和左室舒末期容積指數〔LVEDVI<97ml/m2;

三、左室舒功能不全的征象：1、侵入式血液動力學檢測顯示：平均肺毛嵌壓mPCW>12mmHg；或左室舒末壓LVEDP>16mmHg,

或左室松弛時間常數τ〉48ms,

或左室腔僵硬度常數

b>0.27。

2

、組織多普勒超聲心動圖顯示：二尖瓣早期流速/左室心肌早期延長速度〔E/E’>15;

如果15

>E/E’>

8,

需要具備如下條件：超聲血流多普勒異常的指標〔下列指標中至少有一項異常,例如：

E/A

〔二尖瓣早期流速/二尖瓣晚期流速50歲以上小于0.5；或減速時間〔DT50歲以上大于280ms;

或心房收縮肺靜脈逆流的時間減去二尖瓣心房波時間〔Ard-Ad大于30ms；或心房容積指數

大于40ml/

m2;

或左室肌重指數男性大于149g/m2,

女性大于

122g/m2;

心房纖顫；如果15

>E/E’>

8,

B

類利鈉肽〔BNP

水平大于200pg/ml

或N

末端B

類利鈉肽原〔NT-proBNP大于220pg/ml,

診斷也可成立。3

、心衰的生物標志物的升高,BNP

水平大于200pg/ml

或NT-proBNP大于220pg/ml,

加上E/E’〉8；或超聲血流多普勒異常的指標。第三條1,2,3中具備一條即可。

20XX美國心力衰竭學會發(fā)表了一個心衰實踐指南,其中提到左室射血分數代償的心衰時指出,左室射血分數代償的心衰是一種臨床綜合征,有很多病因或共存的疾病,包括高血壓,糖尿病,血管僵硬度增加,腎功能受損和房顫等,以左室肥厚為特征。診斷需要具備：存在心衰的癥狀和體征；影像學檢查左室射血分數正常或相對代償；排除瓣膜性心臟病和心包疾病。一個以呼吸困難急診入院的的患者,如何鑒別是心源性的急性心衰還是肺源性或其他原因引起,除了病史和體檢,有無急性心衰的生物標志物呢？B類利鈉肽〔BNP和氨基末端前B類利鈉肽〔NT-proBNP是目前最常使用的急性心衰生物標志物。

BNP的生成在轉錄水平受室壁力的調節(jié),心室容量負荷過重可以引起室壁力的增高,BNP和NT-proBNP的釋放也隨著室壁力的增高而增多。BNP

的半衰期約為20分鐘,

NT-proBNP

的半衰期較長為120分鐘。根據Maisel

等人在1586

名急性呼吸困難的急診病人中進行的前瞻性研究,以BNP

100pg/ml

為切點,診斷心衰的敏感性、特異性、陰性預測值和準確率分別為90％,76％,89％和83.4％。FDA

批準用于鑒別心衰和其他原因的呼吸困難的BNP

水平是100pg/ml。非心源性呼吸困難BNP<100pg/ml。BNP

水平隨著心衰程度的加重而升高,通常BNP>400pg/ml,

可確診為心力衰竭,介于100-400pg/ml,

可能在心功能不全的基礎上同時存在肺部疾患,如慢性肺心病,急性肺栓塞等,如果沒有肺部疾病,則為心衰所致。NT-proBNP

大于300pg/ml意義與BNP

大于100pg/ml相同。BNP和

NT-proBNP的水平不高則急性心衰的可能性小。

BNP水平與心力衰竭的嚴重程度相關,可用于危險分層,隨著治療的好轉,BNP下降。但是,通過定期監(jiān)測BNP,指導心衰治療的價值尚未確定。意大利Modena大學Bursi醫(yī)師等進行的一項前瞻性研究發(fā)現,約80％的心衰患者存在舒性心衰,不合并收縮性心衰的舒性心衰高達44％,總體而言,心室舒功能不全在LVEF降低和LVEF正常者中比例相當,但中至重度心室舒功能不全在LVEF降低者中更為常見〔OR=1.67,P＝0.01。LVEF降低和心室舒功能不全均與BNP水平升高獨立相關。隨訪6個月時,LVEF正常者和降低者的死亡率均為16％〔P=0.33。臨床轉歸20XX美國Owan和加拿大Bhatia二項研究顯示,22%～29%患有舒性心力衰竭的患者在出院后1年死亡,65%的患者在5年死亡,這一事實提醒我們,我們面對的是一種致命的<疾病>狀態(tài),無論其稱謂如何都是如此。Owan等人還顯示,與收縮性心力衰竭患者的生存率隨著時間推進而改善相比,近幾年來,舒性心力衰竭患者的生存率幾乎沒有什么改善。治療舒功能不全性心衰的治療目前沒有明顯的進展,目前仍以鈣拮抗劑和B受體阻斷劑為主。結論與建議本文開頭小病歷中的患者在入院頭三天經治醫(yī)師仍按AECOPD處理,氣促也有所緩解。3天后科查房認為患者主要是舒功能不全為主要矛盾,同時合并有輕度的收縮功能不全,遂停用地高辛及抗炎平喘藥物,改予恬爾心緩釋片〔90mgbid、速尿〔20mgqd、螺脂〔20mgqd、魯欣康,氣促逐漸緩解,入院2周后緩慢步行約1公里無明顯氣促,無夜間陣發(fā)性呼吸困難發(fā)作,予以出院。出院后堅持服用恬爾心,病情控制理想,可從事一般家務,隨訪6月無復發(fā)。由于條件所限,我們沒有檢測BNP,由于舒性心衰的死亡率與收縮性心衰并無差異,舒性心衰在心衰患者中占有相當的比例,因此應把心室舒功能的評估納入心衰患者的常規(guī)檢查之列,醫(yī)師行多普勒超聲心動圖檢查時應對患者的心室射血分數和舒功能同時進行測量,若同時做BNP檢測,則更有助于臨床診斷和治療。黃峻教授談舒性心衰的新起點-換個角度看I-PRESERVE研究醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院關鍵詞:舒性心衰

心衰藥物治療

I-PRESERVE

2009南方會

黃峻摘要:舒性心衰研究的新起點,換個角度評價I-PRESERVE研究.該研究的結果是中性的,厄貝沙坦的長期應用與安慰劑相比,其主要終點〔全因死亡和各種原因的住院事件并未見顯著差異。二級終點和原定的各個亞組〔不同的年齡、性別、LVEF水平、是否合用ACEI、β阻滯劑,以及是否伴糖尿病等也無顯著差異。這樣的結果當然令人十分失望,也讓人感到不解：ARB這一類已在收縮性心衰研究中〔Val-HeFT、CHARM證實有效的藥物為何不能對舒性心衰發(fā)揮有益的作用.下文我們將對此進行探討.1.研究廣受關注

結果出乎意料20XX在美國AHA會議上首次頒布結果的I-PRESERVE研究受到了廣泛的關注和熱評。這是關于舒性心衰最新的、也是規(guī)模最大的一項臨床研究,而且采用的是最新的一大類心血管病藥物血管緊素Ⅱ受體阻滯劑〔ARB中較新的一種制劑厄貝沙坦。自20XX以來各國的心衰指南中均闡述了舒性心衰的診斷和治療,但迄今藥物治療有效的循證醫(yī)學證據很少。臨床研究和流行病學觀察已表明,舒性心衰在患病率、住院率、病死率等均與收縮性心衰相仿,而后者的預后已知相當于惡性腫瘤如肺癌。因此,對于舒性心衰這樣一種貌似溫和,實質臨床結局兇險,又無良藥可治的疾病,I-PRESERVE研究的啟動,并吸引了全球的關注眼光是可以理解的。該研究的結果是中性的,厄貝沙坦的長期應用與安慰劑相比,其主要終點〔全因死亡和各種原因的住院事件并未見顯著差異。二級終點和原定的各個亞組〔不同的年齡、性別、LVEF水平、是否合用ACEI、β阻滯劑,以及是否伴糖尿病等也無顯著差異。這樣的結果當然令人十分失望,也讓人感到不解：ARB這一類已在收縮性心衰研究中〔Val-HeFT、CHARM證實有效的藥物為何不能對舒性心衰發(fā)揮有益的作用？2

.中性結果的主因：歷史局限性

基礎治療優(yōu)化2.1

研究設計的缺陷

從現有的材料可以看出I-PRESERVE研究在設計和運作過程中存在缺陷。入選的患者有可能并非都是舒性心衰。所設的入選標準包括了心衰的癥狀和體征,LVEF＞45%等,但并無采用超聲心動圖診斷舒功能減退和排除可引起舒功能減退的其他疾病如瓣膜性心臟病〔尤其老年鈣化性新版膜病、心肌病〔尤其肥厚性心肌病等的要求,且入選者基線NT-proBNP水平雖有所增高,并未達到可以確診的標準,即落在"灰色區(qū)域"。

脫落率竟高達33%；超出預期,不能不影響到最后結果。2.2

基礎治療優(yōu)化

絕大多數患者均已獲得優(yōu)化的科治療包括ACEI〔38%、β阻滯劑〔72%、醛固酮受體拮抗劑〔27%、抗血小板治療〔58%、他汀類〔30%等。在這樣的基礎治療狀況下,ARB要產生良好的效果幾乎是不大可能的,晚近的一些大型臨床研究紛紛產生中性的結果〔TRASCENT、CORONA等也可能基于同樣的原因。2.3

作者的努力應肯定,歷史的局限難避免我們不應該責怪研究的作者。研究的缺陷屬于歷史因素造成的局限性。舒性心衰的建議診斷標準較早是在20XXESC心衰指南中提出的。在I-PRESERVE研究啟動時〔20XX全球尚無公認的診斷標準。當時對于BNP/NT-proBNP的診斷價值,以及可資診斷的閾值水平仍在探討之中。該研究的作者仍力求使入選的患者符合舒性心衰的條件。即使現在,當我們比較該研究入選者的基本特征,仍會發(fā)現其與此類患者公認的流行病學與臨床特征極其相似,而且入選者發(fā)生臨床事件的比率高于同類的臨床研究如LIFE等,提示入選者的病情不是更輕而是更重些。因此,該研究者所做的努力應受到尊重。3

.雖敗猶榮：很有啟示,很有意義I-PRESERVE研究仍給我們許多啟迪。3.1

舒性心衰的病理生理機制需重新認識傳統(tǒng)上雖然認識到舒性心衰與收縮性心衰有差異,但并未意識到此種差異究竟有多大。一般的理解兩者的差異是小異?，F在我們將不得不反思,I-PRESERVE研究加上此前已發(fā)表、同樣是中性結果的ACEI治療舒性心衰的臨床研究PEP-CHF,以及一些大樣本臨床研究如CHARM、DIG等的亞組分析,均清楚表明,舒性心衰并無循證醫(yī)學證實有效的藥物治療方法,這與收縮性心衰的現狀截然不同。在收縮性心衰中ACEI和ARB,以及β阻滯劑可產生降低全因死亡率的效果,同時也證實了阻斷腎素-血管緊素-醛固酮系統(tǒng)〔RAAS和交感神經系統(tǒng)是有效的,證實了這兩個系統(tǒng)興奮過度增高是引起心衰發(fā)生和發(fā)展的主要機制。I-PRESERVE研究結果表明,舒性心衰的情況可能完全不同,即便也存在這兩個系統(tǒng)的激活,在其演變中可能并不居于主導地位,必定還有其他更重要的、我們未知的機制。這就指明了舒性心衰研究的一個重要方向,即探索其發(fā)生和發(fā)展的病理生理學機制。3.2

舒性心衰的臨床研究需要從頭開始迄今舒性心衰的藥物療效研究走的是與收縮性心衰同樣的道路。I-PRESERVE研究結果表明此種"加藥"研究的方法已走進了一條死胡同。由于前面一種藥物有效,后面的藥物必須在前一種藥應用的基礎上作療效研究,否則就不合乎倫理要求。這是加藥研究的困難和無奈。此種加藥研究即便成功也造成兩個大問題,一是應用的藥物越來越多,長期治療中藥物之間的相互作用,不會不影響患者的依從性,甚至影響臨床結局；二是患者和社會的經濟負擔越來越重,不堪承受。從臨床試驗角度看,患者在越來越優(yōu)化的科治療下,預后改善、終點事件減少,新的藥物和方法要獲得進一步效果的可能則愈益減少。新的藥可能是有效的,甚至較老藥更佳,但臨床研究上難以得出陽性結果。老藥不能被替換或淘汰,新藥難以登臺,這又是"加藥研究"的無奈。I-PRESERVE研究既然證實并無一種藥包括ARB能夠改善舒性心衰的預后,那么,今后的臨床研究有可能擺脫倫理的束縛,跳出"加藥研究"的桎梏,進行全新的設計,開展全新的臨床研究,探索已有的心血管藥物和新的藥物對舒性心衰的療效。這將開創(chuàng)一個全新的局面。3.3

ARB和RAAS阻滯劑仍有療效和價值I-PRESERVE研究并未終結ARB在心衰包括舒性心衰中的應用,恰恰肯定了ARB和其他神經分泌抑制劑的有益作用,尤其是強調了早期干預的重要意義。I-PRESERVE研究表明ARB厄貝沙坦長期應用是安全的,患者順從性良好,適合長期的預防治療。舒性心衰既然尚"無藥"可治,那其預防就極其重要。舒性心衰是難以治療的,但都是可以加以預防的。80%的舒性心衰患者早期有高血壓,或引起心衰的病因是高血壓,此時患者處于階段A,按照美國AHA20XX《心衰預防共識》建議,階段A的患者應積極應用ACEI/ARB,以防止其病情進展至階段B；而在階段B的的患者也應積極應用ACEI/ARB,以及β阻滯劑,避免出現心衰的癥狀和體征〔階段C。現有證據表明,有癥狀的心衰患者預后很差。確診為舒性心衰的患者因已有癥狀/體征,屬階段C,其預后和收縮性心衰伴癥狀患者同樣惡劣。ARB等神經分泌抑制劑用于高血壓治療,不僅可降低血壓,更可以阻斷心血管事件鏈,產生積極的預防心衰的效果。顯然,I-PRESERVE研究雖然是一個中性的結果,但它對心力衰竭尤其是舒性心衰未來的臨床和基礎研究的布局和展開意義重大,其價值不遜于一個陽性的臨床研究。左室射血分數正常的心衰廣洲南方醫(yī)院吳平近年來,對心力衰竭深入研究后發(fā)現,大量心衰患者仍能保持相對正常的左室射血分數〔LVEF,既往稱此類心衰為收縮功能尚存或舒性心衰。20XX,歐洲心臟學會〔ESC心衰和心臟超聲組將這類心衰改稱為LVEF正常的心衰〔HFNEF,并在《歐洲心臟雜志》上發(fā)表了有關該疾病診斷的專家共識[EurHeartJ2007,28〔20：2539]。目前,大部分醫(yī)師對HFNEF的認知遠不及對收縮性心衰〔SHF,即LVEF降低的心衰的認知深入。從HFNEF的發(fā)病機制乃至診療過程中仍存在諸多懸而未決的問題,有待探索。HFNEF概念HFNEF常指舒性心衰〔DHF,由左室松弛緩慢及僵硬導致舒功能不全引起。然而,HFNEF不完全等同于DHF,它同樣可見于受說型心衰〔SHF。HFNEF患者雖然保留了左室整體收縮功能,但仍存在心肌組織多普勒速度降低,這種降低表明收縮功能有一定程度受損。在缺乏精確區(qū)分左室舒與收縮功能不全的情況下,對于不伴LVEF降低的心衰,建議在臨床診斷及臨床研究中均稱之為HFNEF或左室射血功能尚存的心衰,而非DHF。HFNEF診斷：專家共識一半以上HF患者的LVEF≥50%,表現為HFNEF,且多為老年、女性和高血壓患者。HFNEF與SHF相似,有相當高的發(fā)病率和死亡率〔1年死亡率＞20%,且患病率在不斷攀升。HFNEF的診斷較為復雜,20XXESC的專家共識更新了該疾病的診斷標準〔圖1。核心是需滿足3個條件：①心衰的體征或癥狀：僅表現為呼吸困難也可作為HFNEF的臨床證據。②正?；蜉p度異常的左室收縮功能：LVEF＞50%,左室舒末容積指數〔LVEDVI＜97ml/m2。③左室舒功能不全的證據：包括有創(chuàng)評價左室舒功能不全的指標,如左室舒末壓〔LVEDP或平均肺毛細血管楔壓〔mPCW等,還包括一系列無創(chuàng)評價指標及房顫。HFNEF治療：指南推薦HFNEF治療至今尚無確鑿的循證醫(yī)學證據。20XX美國心臟病學會/美國心臟學會〔ACC/AHA頒布的《成人慢性心力衰竭診療指南》中對于LVEF正常的HF患者作出以下治療推薦：Ⅰ類推薦建議醫(yī)師依照現有指南來控制患者的收縮期和舒期高血壓〔A級；對于合并房顫的患者,建議給予控制心室率〔C級；建議給予利尿劑以控制肺淤血及外周性水腫〔C級。Ⅱa類推薦對于合并冠心病的HFNEF患者,若有癥狀或可證實存在心肌缺血對心功能有負面影響的,進行冠脈血運重建術是合理的〔C級。Ⅱb類推薦對于合并房顫患者,恢復和維持竇性節(jié)律可能有助于改善癥狀〔C級；應用β受體阻滯劑、血管緊素轉換酶抑制劑〔ACEI、血管緊素受體拮抗劑〔ARB或鈣拮抗劑來控制血壓,可能有效地將HF癥狀最少化〔C級；應用洋地黃地可否將HF癥狀最少化,目前仍不確定〔C級。20XXESC頒布的《急/慢性心衰診斷及治療指南》中指出,目前缺乏可靠的治療方法來降低HFNEF的發(fā)病率和死亡率。應用利尿劑可控制水鈉潴留,并能緩解呼吸困難及水腫。此外,控制合并房顫患者的心室率及合理治療高血壓和心肌缺血也很重要。對于合并高血壓的HFNEF患者,推薦給予積極降壓治療〔通常聯(lián)合多種不同作用機制的藥物,并認為ACEI和〔或ARB可作為一線用藥。一項涉及3023例HFNEF患者的隨機雙盲安慰劑對照研究〔CHARM-preserved研究發(fā)現,經坎地沙坦治療3年后,治療組與對照組主要終點事件〔心