胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及葡萄糖和脂類代謝的規(guī)則

胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及葡萄糖和脂類代謝的調(diào)控型糖尿病的流行和被削弱的葡萄糖耐受力是世界上發(fā)病率和死亡率的主要原因。在兩種病癥中，一些組織（例如肌肉，脂肪和肝臟）對胰島素變得不敏感或者抵抗。這個(gè)狀態(tài)也和其他常見的健康問題有關(guān)聯(lián)，例如肥胖，多囊性卵巢疾病，高脂血壓，高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。胰島素抵抗的病理生理學(xué)包括一個(gè)復(fù)雜的、受胰島素受體激活的信號通路網(wǎng)絡(luò)，它能夠立即調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的新陳代謝及其組織。但是最近的研究顯示，許多其他激素和信號事件削弱胰島素的作用，這些對于型糖尿病是很重要的。不管是進(jìn)食還是禁食期間正常人體的血糖總是維持在一個(gè)介于4-窄范圍內(nèi)這個(gè)嚴(yán)格的控制來自于葡萄糖在腸道處的吸收肝臟的產(chǎn)生和周邊組織吸收和代謝之間的平衡管理。胰島素提高肌肉和脂肪中葡萄糖的吸收（見Ｂox）并且抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生所以擔(dān)任血糖濃度的主要監(jiān)管機(jī)制胰島素也刺激細(xì)胞生長和分化并且通過刺激脂肪生成、糖原和蛋白質(zhì)合成及抑制脂肪、糖原和蛋白質(zhì)分解，而提高脂肪、肝臟和肌肉中酶作用物的儲存（Fi。胰島素抵抗或者缺乏在這些過程中導(dǎo)致深遠(yuǎn)。胰島素通過促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GL細(xì)胞內(nèi)位點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面而提高細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的吸收（見Ｂo１）。多達(dá)7胰島素依賴性葡萄糖消耗發(fā)生在骨骼肌，脂肪葡損萎縮都會引起胰島素抵抗和容易感染型糖尿病這證明了脂肪組織在在超出它吸收葡萄吸用胰β細(xì)胞，也也對于萄糖內(nèi)態(tài)起重要作用（見下）近端胰島素信號通路胰島素受體胰島素受體屬于受體酪氨酸激酶的一個(gè)亞科受體酪氨酸激酶包括胰島素樣生長因子（IⅠ受體和胰島素受體相關(guān)受體（I。這些受體是由作為變構(gòu)酶的兩個(gè)α-亞基和兩個(gè)β-亞基組成的四聚體蛋白，在這些變構(gòu)酶中α-亞基抑制β-亞基的酪氨酸激酶與α-亞致β-為β-基的轉(zhuǎn)磷酸作用和一個(gè)進(jìn)一步提高激酶活性的構(gòu)象變化胰島素IGⅠ和I以形成功他。胰島素IGⅠ受體的同源物已經(jīng)在果蠅秀麗隱桿線蟲和后生動(dòng)物海綿中鑒定出來這的基醇-O（PI(3)K）,蘇氨酸激酶和叉頭轉(zhuǎn)錄因子。C.線蟲中胰島/I系的抑制變體比在其正常動(dòng)中存活更久，而引發(fā)許多關(guān)于胰島素癥/胰島素抵抗和縮短壽命環(huán)境（肥胖、尿病和速動(dòng)脈樣硬化）間的聯(lián)的有趣問題。胰島素受體底物至少有九種細(xì)胞間的胰島/IGFⅠ受體激酶的底物已經(jīng)被鑒定出來（Fig.2其中四個(gè)屬于胰島素受體底物家族（I蛋白。其他的酶作用物包括Gab-1,p60ok,Cbl,APS和Shc0的含S2-源-2結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)的“對接位點(diǎn)”的作用。這SH2蛋白質(zhì)很多都是銜接分子，例p8調(diào)節(jié)亞基PI()和r2的G的CrkI的包括磷酸酪氨酸磷酸酶SHP2和細(xì)胞質(zhì)的酪氨酸激酶Fyn酶作用物與這些SH2蛋白質(zhì)結(jié)合可以調(diào)節(jié)它們的活性，或者一些條件下它們的細(xì)胞定位。盡管S們在胰島素/IGFⅠ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中作用互補(bǔ)而不是過剩的IRS-1-基因剔除小鼠表現(xiàn)出普遍的產(chǎn)前和產(chǎn)后的生長遲緩，以及周邊組織的胰島素抵抗和葡萄糖耐受量受損-生長，。IRS-2–/–小鼠中，這種多因素胰素抵抗加上β細(xì)胞群的減少致2型糖尿病的展。相之下，I和IRS因除有正的說正生和代。不的S胞定位和蛋白質(zhì)的內(nèi)在活性上的不同。IRS-1-基因剔除細(xì)胞表現(xiàn)出IGF-Ⅰ刺激D成的2借到的有絲分裂反應(yīng)比I1（re17，IR-基因剔除細(xì)胞表現(xiàn)出胰島素刺激的葡萄糖運(yùn)輸?shù)闹饕秉c(diǎn)3和4的作為IRS1E-的負(fù)節(jié)。胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制除了酪氨酸磷酸化，胰島素受體和S程和14--3蛋白質(zhì)的相互作用而削弱信號發(fā)送這些抑制磷酸化作用為胰島素信號發(fā)射提供負(fù)反饋并且作為其他產(chǎn)生胰島素抵抗的途徑的串道機(jī)制。幾種激酶都和這個(gè)過程有關(guān)聯(lián)，包P(3K，Akt,糖合成酶激酶(GS動(dòng)物中雷帕霉素的靶細(xì)胞（mT）。近期的數(shù)據(jù)顯示肥胖誘導(dǎo)性的胰島素信號發(fā)射削弱可能會起因于蛋白激酶（P的持續(xù)激活和核因子kB（IkB）激抑盡條細(xì)沒明。胰活蛋酪酸（PTPase）削弱，后者促成受體和它的底物的快速去磷酸化許多PTPase都被證明促進(jìn)試管胰島素受體的去磷酸化其中一些在胰島素應(yīng)答細(xì)胞中表達(dá)或者在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)中表達(dá)增加絕大多數(shù)的磷酸酶都集中在胞質(zhì)磷酸酶PTP1B上。PTP1B基因的敲除導(dǎo)致胰島素受體和肌肉S酸去PP1–/–大示PTP1B是糖尿病和肥胖的潛在治療靶向。3/p55PI()在島素和I-Ⅰ用(ref。24)Ia類的PI(3)K的抑制因子和有酶的顯性負(fù)性結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻止大部分胰島素的代謝活動(dòng)，包括促進(jìn)葡萄糖運(yùn)，糖原和脂類合成PI3)由一個(gè)p110催化亞基和一個(gè)p85調(diào)節(jié)亞基組成后者包含兩個(gè)與S蛋白中酪氨酸磷酸化的pYMM和pYXM模體相作用的SH2結(jié)構(gòu)。至少已經(jīng)8個(gè)調(diào)節(jié)亞基的異構(gòu)體被確認(rèn)。它們都來源于三個(gè)基因（p85α,p85βP55PIK并且經(jīng)過p85α的選擇性剪接而產(chǎn)生AS5α27p58，53/p55PI()在島素用中不調(diào)節(jié)基中的切作用不清。剪接異體酶的激活，組分布和島素感性的能上差別。斷來于p85基因的所有三個(gè)異型3體的基因敲除小鼠出生后不久便死亡，然而雜合子基因敲除小鼠或只缺乏完全長度的p85的小鼠可以存活并且展現(xiàn)出改善的胰島素敏感性（參見31和.Mauvais-Jarvis等，素/-1信發(fā)，這相的下。3PI()的激活可以傳輸多個(gè)信號。PI(3)催化磷酸肌醇在3位上的磷酸化，產(chǎn)生磷脂酰肌醇-酸是PtdIn(,45)P3，它結(jié)合不同分的PH結(jié)構(gòu)域，從而改變和這些蛋白可能在與胰島素作用無關(guān)PtdIns(3,4,5)P的產(chǎn)生中重的。磷脂肌醇-3-磷酸節(jié)個(gè)主類的號子：氨酸/蘇氨酸白酶的AGC家族，GTPa酶中P族苷換酪酶的TE家族PI()也激活mP途并酶D的酸與C激具的酸賴酶（P1個(gè)酸/酶7。t與PtdIns34,)P3直接用的PH結(jié)構(gòu)域，促進(jìn)膜的蛋白定位和催化活化。有人提出通GSK-酶、叉頭轉(zhuǎn)錄因子cMP應(yīng)t在遞用At的島2的的PK下游的AC激酶血清皮調(diào)酶型的PKC，PKC和。kt和/或非典型的PKC似乎是胰島素刺激的葡萄糖運(yùn)輸所需要的。這條途徑的活動(dòng)也由磷脂酰肌醇-3-磷酸決定，如磷酸酶、張力蛋白同系物及包含肌-磷酶SI（參見4的SH2結(jié)構(gòu)域這些酶的過度表達(dá)導(dǎo)致PtdIns(,,5P3的水降低這有能中止號轉(zhuǎn)和/或改變酸肌的性改與PH或者phox使RNA的表達(dá)使老鼠表現(xiàn)上升的胰島素敏感性。CAP/Cbl通路以及脂筏除了P（3這含Cbl原癌基因的酪氨酸磷酸化。在大多數(shù)對胰島素敏感的細(xì)胞中，Cbl和接頭蛋CAP過Cb中羧基末端SH3結(jié)構(gòu)域與其上富含脯氨酸的序列相連CAP在對胰島素敏感的組織中表達(dá)在脂肪組織的分化中被明顯誘導(dǎo)并且它的表達(dá)過氧化物酶體增生物活化受γ（Rγ）奮劑作用增強(qiáng)。C于一種常見的包含三個(gè)S構(gòu)域以及類似山梨糖肽的區(qū)（被稱為山梨糖同源（So）結(jié)構(gòu)域）的接頭蛋白家族。在磷酸化作用中,CbI通過CAPSo構(gòu)域與flot導(dǎo)的從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到脂肪結(jié)構(gòu)域。影響結(jié)構(gòu)域突變的C蛋白的表達(dá)不能結(jié)合到C者flot抑制了C白的轉(zhuǎn)移以及胰島素刺激的葡萄糖吸收磷酸化C轉(zhuǎn)移需要招募接頭蛋白C進(jìn)入脂筏通過CS構(gòu)域與磷酸化C白的相互作用C也可以與脒基核苷酸轉(zhuǎn)移蛋白C成一種基本的復(fù)合物。一旦被轉(zhuǎn)移到脂筏中，C會接近蛋白TC，0催化G化為G導(dǎo)致該蛋白的激活。T位于脂筏中需要其被胰島素所激活。一旦其被激活，TC乎會給GL提供一個(gè)功能類似于PI）通路的二級信號分子這似乎與皮質(zhì)肌動(dòng)蛋白的穩(wěn)定有關(guān)，其有可能在GL到血漿的轉(zhuǎn)移過程中見BO。1胰島素刺激的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)TCF和其他的生長因子一樣，胰島素刺激促細(xì)胞分裂原激活蛋白（M激酶，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（EKFi。2條信號通路包括了I白和或S白的酪氨酸磷酸化作用，其反過來與銜接蛋白Gr互作用，招募S交換蛋白質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞膜來激活R白。R白的激活也需要SH白的酪氨酸磷酸化，盡管其仍然與受體基質(zhì)蛋白Ga1IRS。一旦被激活，R白作用類似于一個(gè)分子開關(guān)，激活一個(gè)絲氨酸激酶的級聯(lián)反應(yīng)，該級聯(lián)反應(yīng)依次激活RMKE白。被激活的E白可以轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核中，進(jìn)而進(jìn)一步催化如p6等轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化，開通TCF活R。R是P（3）蛋白家族的一員，但是似乎主要起絲氨酸激酶而非脂質(zhì)激酶的作用。該蛋白激酶的激活PI（3）K的活性有關(guān)，盡管另一種信號可能是必須的R和活0體S6（0rsk核子E（eIF4）的制，PHAS1或者4E結(jié)合蛋1.P70rsk可以通過磷酸核體S6蛋白以及轉(zhuǎn)錄更多具5尾部寡聚嘧啶序列mRNA來激活核糖體的生物合成。P70rsk同樣需要3，4，5-在PDk1的催化下進(jìn)行。R的1從eI-2上解離，允許具有高度結(jié)構(gòu)化5未轉(zhuǎn)錄區(qū)mRNA依賴帽子結(jié)構(gòu)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄盡管R清所以也許其表現(xiàn)類似于一個(gè)養(yǎng)分傳感器。葡萄糖和脂質(zhì)調(diào)控糖原合成的調(diào)控胰島素通過增加葡萄糖運(yùn)輸以及糖原合成共同刺激糖原積累在激酶如PAGS制以及蛋白質(zhì)磷酸酶(PP1)的活化過程中激素通過促進(jìn)去磷酸化作用激活糖原合成酶當(dāng)其激活下游的PK時(shí)，蛋白激酶磷酸化使GSK-失活，降低湯圓合成酶的磷酸化程度，從而增加其活性?？傮w而言胰島素不激活PP1，而是專門針對離散的磷酸酶庫，主要增加糖原顆粒處P活性。胰島素對P劃分激活取決于“分子支架作用的糖原靶向亞基使酶直接與其底物糖原合成酶、磷酸化酶靠攏形成大分子復(fù)合物，并在此過程中對P底物特異性活動(dòng)產(chǎn)生重要影響。已經(jīng)有四種不同的蛋白質(zhì)被報(bào)導(dǎo)將P記到糖原顆粒上。盡管提出了一個(gè)共同的功能，沒有哪兩種靶向亞基之間有超過5同源序列，這很大程度上局限于P糖原結(jié)合區(qū)域。支架蛋白在細(xì)胞或活體內(nèi)的過度表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞糖原水平的顯著上升盡管胰島素激活糖原相關(guān)P機(jī)制仍不為但PI(3)K的抑制劑阻斷此作用，暗示了PtdIns(此有關(guān)。這些支架蛋白在激素激活作用中起至關(guān)重要的作用，或許與額外的調(diào)控P糖原合成酶、磷酸化酶相蛋相。糖異生的調(diào)控過原生接游素生脂門葡和胰島素抵抗提供信號。胰島素磷代樣會降低編碼果糖-1酸和葡萄糖-酸基因的轉(zhuǎn)錄，增加糖解酶如葡萄糖激酶和丙酮酸激酶、脂肪合成酶如脂肪酸合成酶和乙酰輔酶羧化酶的轉(zhuǎn)錄。盡管控制這些基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子仍難以理解，新的數(shù)據(jù)表明轉(zhuǎn)錄因子叉頭家族通過蛋白激酶相關(guān)蛋白質(zhì)激以及PPAR共激活因子調(diào)的。脂質(zhì)合成與降解調(diào)控求因調(diào)結(jié)(RP1c1糖臟P些代察到的切的表現(xiàn)型相致。因此，SE1c的表增可是尿小中察的臟胰島素抵抗糖異生與脂質(zhì)合水平上升的原因。SB1c響應(yīng)胰島素或其他代謝改的表達(dá)變的途徑尚未明確，但可能處于IRSP()K。酶包括丙酮酸脫氫酶、脂肪酸合成酶和乙酰輔酶羧化酶的激活。胰島素顯著抑制脂肪細(xì)胞中脂肪分身的磷酸化是由P賴磷酸化作用激活、被激酶抑制和磷酸酶活化這二者共同抑制。胰島素主要憑借降低cA平抑制脂肪酶活性這是通過脂肪細(xì)胞內(nèi)一種cA異性磷酸二酯酶的活化實(shí)現(xiàn)的。什么導(dǎo)致胰島素抵抗？肥胖和型糖尿病引起的胰島素抵抗是以許多水平上的缺陷為特征的如受體濃度與激酶活性降低SIRS-2濃度及磷PI3)K酶活性降低。胰島素激活的M酶途徑在型糖尿病中并未減少，這可能是慢性高胰島素血癥對脈胞些的。嚴(yán)nl和A綜合征的典型特征。遺體成II體混合物的能力和其他遺傳或后天改變。2且胰泌。體內(nèi)同源重組胰島素信號的組成部分的靶向缺失已經(jīng)使人們就這些機(jī)制的復(fù)雜性產(chǎn)生了一定體IRS-2或Akt2可致糖尿病，除PI(3)，IRS-1者GLUT4的p85亞信有關(guān)的單個(gè)基如PTP1B和SHIP。因用擬2和IRS-和1以及IRS-2IRS-1和葡萄糖激酶的雜合缺失。在其中?；騃RS-1中敲患的量了類2型尿了的了解或IRS-1中胰島，兩時(shí)糖。于遺令現(xiàn)從P)K的p85α敲除中管PI3K但p8α表胰的/IRS1雙雜合子的p85α保體病受/IR-1雙雜的p85α雜合性疊加保護(hù)機(jī)體免受糖尿病的侵害。這個(gè)令人驚訝的保護(hù)似乎是由胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的獨(dú)一無二的特性決定的，這就是p85α，催化基p110和IRS質(zhì)信。尿的用rxNA重組性敲除胰島素及GLUT4的手段了除GLUT4，中4的糖異素部是萄收化脂結(jié)，脂組質(zhì)循的離)以及油酯含素也許最令人驚奇的結(jié)果卻來自于對敲除了β細(xì)胞特異性胰島素受體和神經(jīng)/腦特異性胰島素受體的小與2者起于2型糖尿素β了2病理理學(xué)。脂肪細(xì)胞調(diào)節(jié)胰島素敏感度游離脂肪酸肪織在島抵抗有一特的角葡高濃度的A的IR-1化用和I關(guān)聯(lián)的PI()作有關(guān)提的循環(huán)FF和胰素抗間聯(lián)也牽到油酯肌肝中脂酸生謝（二酰甘油，脂酰輔A和-脂酰氨核振示癥和2型糖人儲積油含身素有相肌肝異蛋肪酶達(dá)基顯組甘含增這島的和S的PI(3K的激活有關(guān)。PKC和/或kB激酶的激活和胰島素受體及其基底的絲氨酸磷酸化也許起著重要作用。脂肪因子除了它作為直至儲藏庫的角色，脂肪細(xì)胞產(chǎn)生并分泌許多激素，統(tǒng)稱為脂肪因子，它們也許深刻地影響新陳代謝和能量支出。腫瘤壞死因（TNF-α）的表達(dá)肥胖的嚙動(dòng)物人類脂肪增加盡管人類內(nèi)這基質(zhì)重要有大的因?yàn)橛械目筎NF-試劑研究表明它對于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)很少或者沒有作用），嚙齒動(dòng)物中，抗TNF-試劑明顯地提高胰島素抵抗。瘦素是細(xì)胞激素家族的一員細(xì)胞激素家族是在脂肪組織中產(chǎn)生并且作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他位點(diǎn)的受體而抑制食物攝取并提高能量消耗的激素胰島素抵抗描述嚴(yán)重的瘦素缺乏或抵抗?fàn)顟B(tài)，例如ob/ob或db/db小鼠，或者脂肪缺乏型糖尿病的基因模型它們當(dāng)中的一些服用外源瘦素提高葡萄糖耐受力和胰島素敏感性獨(dú)立于食物攝取的作用也許是通過影響肝臟中調(diào)節(jié)胰島素作用的神經(jīng)內(nèi)分泌通路盡管這個(gè)細(xì)胞激素也許可以直接作用于肝細(xì)胞。A細(xì)生膠原蛋白三螺旋區(qū)間和一個(gè)與補(bǔ)體因C1q同源的球狀結(jié)構(gòu)域。近期研究表明脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)在肥胖的人體和老