田成功全國糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用指南解讀

全國糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用指南解讀洛陽市中心醫(yī)院朱韶峰2023/9/221第一章基礎(chǔ)知識一、糖皮質(zhì)激素的定義二、激素的分類三、激素的生理作用四、激素作用的協(xié)調(diào)五、腎上腺及其激素六、糖皮質(zhì)激素的生理作用七、鹽皮質(zhì)激素的生理作用2023/9/2222一、激素的定義

激素是內(nèi)分泌細(xì)胞釋放的高效能的有機化學(xué)物質(zhì)經(jīng)體內(nèi)循環(huán)到身體其他的細(xì)胞或器官起到興奮或抑制的調(diào)節(jié)作用。2023/9/2233二、激素的分類1、按激素產(chǎn)生的器官分類2、按化學(xué)性質(zhì)分類3、按部位分類4、按功能分類5、按作用環(huán)節(jié)分類2023/9/22441、按激素產(chǎn)生的器官分類

下丘腦

垂體

甲狀腺、腎上腺、性腺

甲狀旁腺

胃腸激素

心血管激素

腦腸肽激素2023/9/22552、按化學(xué)性質(zhì)分類(1)類固醇激素（是膽固醇的衍生物）：1、腎上腺皮質(zhì)激素2、性腺激素3、維生素D(2)含氮類激素1、胺類、肽類2、蛋白質(zhì)及糖蛋白3、激素如GH、PRL3、TSH、LH、FSH4、HCG、INS5、Glucagon、PTH6、CT、TRH、T3、T42023/9/22663、按部位分類(1)正位

經(jīng)典內(nèi)分泌腺體(2)異位

異常部位腫瘤部位2023/9/22774、按功能分類1、水鹽代謝激素2、鈣磷代謝激素3、能量代謝激素4、生長發(fā)育激素5、生殖激素6、應(yīng)激激素2023/9/22885、按作用環(huán)節(jié)分類1、促激素2、靶腺激素2023/9/2299三、激素的生理作用1、生長發(fā)育2、生殖3、能量的生成、利用和貯存4、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定5、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及植物神經(jīng)系統(tǒng)的功能2023/9/221010四、激素作用的協(xié)調(diào)1、激素分泌的生物節(jié)律——時間節(jié)律2、激素分泌的調(diào)節(jié)：

神經(jīng)系統(tǒng)對激素分泌的調(diào)節(jié)：

中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)激素分泌的反饋調(diào)節(jié)：

下丘腦—垂體—靶腺軸代謝物質(zhì)的反饋調(diào)節(jié)激素間的相互作用激素作用的集中和放大激素對靶細(xì)胞受體反應(yīng)靈敏性的調(diào)節(jié)2023/9/221111五、腎上腺及其激素1、腎上腺(1)皮質(zhì)球狀帶—鹽皮質(zhì)類固醇束狀帶—糖皮質(zhì)類固醇網(wǎng)狀帶—性激素(2)髓質(zhì)2023/9/2212122、腎上腺皮質(zhì)球狀帶、束狀帶腎上腺皮質(zhì)球狀帶每天分泌約200微克左右的醛固酮腎上腺皮質(zhì)束狀帶每天分泌約15~25毫克的皮質(zhì)醇2023/9/2213133、化學(xué)結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素是21個碳原子的甾體，為環(huán)戊烷多氫菲的衍生物人類糖皮質(zhì)激素的主要代表產(chǎn)物為皮質(zhì)醇，有稱氫化可的松（hydrocortisone）人類鹽皮質(zhì)激素的主要代謝產(chǎn)物為醛固酮（aldosterone）和去氧皮質(zhì)酮（desoxycortone）等2023/9/2214143、腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶產(chǎn)生的性激素雄激素（含19個碳原子）

主要為生物活性較弱的去氧表雄酮和雄烯二酮，也分泌少量睪酮。雌激素（含18個碳原子）

通常腎上腺皮質(zhì)激素是指糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，不包括性激素。

臨床上常用的腎上腺皮質(zhì)激素是指糖皮質(zhì)激素。

2023/9/221515六、糖皮質(zhì)激素的生理作用生理狀態(tài)下所分泌的糖皮質(zhì)激素——主要影響物質(zhì)代謝過程。超生理的量應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素——抗炎、抗過度免疫等藥理作用。2023/9/221616生理作用1、對糖代謝作用2、對蛋白代謝作用3、對脂肪代謝作用4、對水和電解質(zhì)代謝的作用2023/9/2217171、對糖代謝的作用糖皮質(zhì)激素是機體主要的升糖激素之一刺激肝臟葡萄糖異生抑制外周組織對葡萄糖的利用增加肝糖原合成來保證糖原異生的資源增加肝糖原、肌糖原含量減慢葡萄糖分解成CO2的氧化過程減少機體組織對葡萄糖的利用2023/9/2218182、對蛋白代謝的作用促進蛋白質(zhì)的分解代謝，抑制蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致負(fù)氮平衡。長期過量的糖皮質(zhì)激素會引起嚴(yán)重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、影響兒童的生長發(fā)育。2023/9/2219193、對脂肪代謝的作用糖皮質(zhì)激素直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素等的脂肪分解作用促進脂肪分解，增加游離脂肪酸并進入血中。由于糖皮質(zhì)激素升高血糖的作用，會刺激胰島素的分泌從而促進脂肪的合成，使體內(nèi)總體脂肪量增加。超生理劑量的糖皮質(zhì)激素可改變身體脂肪的分布形成向心性肥胖和滿月臉。2023/9/2220204、對水和電解質(zhì)代謝的作用生理情況下皮質(zhì)醇通過糖皮質(zhì)激素受體促進鈉離子的再吸收和鉀、鈣、磷離子的排泄，有保鈉排鉀起較弱的鹽皮質(zhì)類固醇的作用。皮質(zhì)醇過多時，大量皮質(zhì)醇可使11β-羥類固醇脫氧酶的代謝能力達(dá)到飽和，而與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，促進腎遠(yuǎn)曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留，鉀離子丟失。糖皮質(zhì)激素超生理劑量時組織蛋白質(zhì)分解，使鉀離子從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外釋放，使鉀離子丟失。2023/9/222121七、鹽皮質(zhì)激素的生理作用鹽皮質(zhì)激素包括醛固酮、皮質(zhì)酮和去氧皮質(zhì)酮等。

醛固酮是體內(nèi)最主要的鹽皮質(zhì)激素。鹽皮質(zhì)激素的主要生理作用是促進腎遠(yuǎn)曲小管潴鈉、排鉀、調(diào)節(jié)機體的水鹽代謝、血容量和血壓。2023/9/222222第二章臨床知識一、糖皮質(zhì)激素臨床常用的藥物二、內(nèi)源型糖皮質(zhì)激素三、外源性糖皮質(zhì)激素2023/9/222323一、糖皮質(zhì)激素臨床常用藥物1、內(nèi)源性可的松Cortisone氫化可的松Hydrocortisone2、外源性潑尼松Porednisone潑尼松龍Prednisonlone甲潑尼龍Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone2023/9/222424二、內(nèi)源型糖皮質(zhì)激素可的松氫化可的松2023/9/222525可的松與氫化可的松的關(guān)聯(lián)與差異1、可的松與氫化可的松均是內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素。可的松沒有生理活性，也是氫化可的松無活性的代謝產(chǎn)物。氫化可的松具有生理活性。氫化可的松與可的松在肝臟代謝中互相轉(zhuǎn)換。2、藥代動力學(xué)吸收異常生物利用度氫化可的松達(dá)96%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于可的松。因此，同等療效，氫化可的松劑量應(yīng)小于可的松。代謝異常肝功能障礙者，可的松不能代謝成為有效的活性產(chǎn)物氫化可的松。所以，肝功能障礙者需要時應(yīng)直接用氫化可的松。急性或應(yīng)急狀態(tài)時應(yīng)使用無需代謝的氫化可的松，直接發(fā)揮作用。3、藥效學(xué)生理性替代：與內(nèi)源性皮質(zhì)激素功能相同，同時具有糖和鹽皮質(zhì)激素活性。藥理性抗炎治療時，水鈉潴留副作用明顯，并具有HPA軸抑制作用。2023/9/222626三、外源性糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素活性

4鹽皮質(zhì)激素活性

0.8C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)無需肝臟代謝活化親脂性增加糖皮質(zhì)活性20鹽皮質(zhì)活性0糖皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性親脂性增加糖皮質(zhì)活性↗5鹽皮質(zhì)活性↘0.52023/9/2227271、強的松（潑尼松）和強的松龍（潑尼松龍）化學(xué)結(jié)構(gòu)改變影響藥理作用和藥代動力學(xué)的改變

潑尼松（強的松）C1=C2不飽和雙鍵環(huán)A幾何形

潑尼松龍（強的松龍）態(tài)改變

這是抗炎作用強弱和作用時間長短的藥物化學(xué)基礎(chǔ)

藥理作用改變

與糖皮質(zhì)激素受體親和作用增強所以抗炎作用增強，生物半衰期延長。

鹽皮質(zhì)激素作用沒有增強、略有下降，呈現(xiàn)水鈉潴留。藥代動力學(xué)改變由于與蛋白結(jié)合降低，游離增加，使抗炎作用增強。代謝降低、血漿半衰期延長，所以作用時間延長。

2023/9/222828藥理學(xué)作用改變藥代動力學(xué)特征改變與糖皮質(zhì)激素受體親和作用鹽皮質(zhì)激素作用沒有增強略有下降生物半衰期抗炎作用血漿半衰期延長代謝降低化學(xué)結(jié)構(gòu)變化水鈉潴留蛋白結(jié)合降低游離增加抗炎作用增強作用時間延長C1,2位不飽和雙鍵環(huán)A幾何形態(tài)改變潑尼松龍潑尼松抗炎作用強弱和作用時間長短的

藥物化學(xué)基礎(chǔ)2023/9/222929強的松與強的松龍的關(guān)聯(lián)與差異

強的松與強的松龍的關(guān)聯(lián)與差異：強的松沒有生理活性，也是強的松龍無活性代謝產(chǎn)物強的松龍具有生理活性強的松龍與強的松在肝臟代謝中相互轉(zhuǎn)換藥代動力學(xué)肝功能障礙患者應(yīng)直接使用強的松龍。藥效學(xué)強的松與強的松龍作用完全相同，可等劑量交換使用2023/9/2230302、甲強龍（甲潑尼龍）

藥理作用改變化學(xué)結(jié)構(gòu)改變：C1，C2位不飽和雙鍵環(huán)A+C6甲基取代導(dǎo)致：與糖皮質(zhì)激素受體親和力上升

所以抗炎作用增強

，組織分布半衰期延長

。鹽皮質(zhì)激素作用更大幅度下降

所以水鈉潴留下降。藥代動力學(xué)特征改變組織穿透性更好，生物半衰期延長——作用時間延長。分布體積更大，抗炎作用增強。代謝降低，蛋白結(jié)合降低，游離增加。2023/9/223131藥理學(xué)作用改變藥代動力學(xué)特征改變與糖皮質(zhì)激素受體親和作用鹽皮質(zhì)激素作用更大幅度繼續(xù)下降組織分布生物半衰期抗炎作用組織穿透性更好代謝降低化學(xué)結(jié)構(gòu)變化水鈉潴留分布體積更大抗炎作用增強作用時間延長C6位-甲基取代C1,2位不飽和雙鍵甲潑尼龍（甲強龍）脂溶性增加生物半衰期延長蛋白結(jié)合降低游離增加2023/9/2232323、地塞米松化學(xué)結(jié)構(gòu)改變：C1C2位不飽和雙鍵環(huán)A+C9位氟代基團+C16位甲基取代。

藥理作用的改變脂溶性增加與糖皮質(zhì)激素受體親和力增加，抗炎作用，組織分布半衰期鹽皮質(zhì)激素作用明顯下降——水鈉潴留

藥代動力學(xué)特征改變組織穿透性增強，半衰期延長——作用時間延長

分布體積變大，抗炎作用代謝降低，蛋白結(jié)合降低，游離增加2023/9/223333藥理學(xué)作用改變藥代動力學(xué)特征改變與糖皮質(zhì)激素受體親和作用鹽皮質(zhì)激素作用明顯下降組織分布生物半衰期抗炎作用組織穿透性加強代謝降低化學(xué)結(jié)構(gòu)變化水鈉潴留分布體積變大抗炎作用增強作用時間延長C9位-氟代基團C16位-甲基取代C1,2位雙鍵地塞米松脂溶性增加抗炎活性增加受體親和力增加蛋白結(jié)合降低游離增加生物半衰期延長2023/9/223434小結(jié)2023/9/223535糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用2023/9/223636糖皮質(zhì)激素血漿和生物半衰期2023/9/223737糖皮質(zhì)激素蛋白結(jié)合作用2023/9/223838全身用糖皮質(zhì)激素常用藥物、劑型及特點2023/9/2239392023/9/2240402023/9/224141糖皮質(zhì)激素類藥物注射劑的分類溶液型注射劑無色澄清液體，可靜脈或肌肉注射起效迅速混懸型注射劑乳白色微細(xì)顆?；鞈乙海┘∪庾⑸鋰?yán)禁靜脈注射注射后吸收緩慢，藥物作用時間延長注射用無菌粉末白色疏松塊狀物，溶解后應(yīng)用用法及療效特點同溶液型注射劑2023/9/224242糖皮質(zhì)激素類藥物注射劑給藥途徑靜脈注射intravenousinjection藥效最快，常作急救，補充體液和供營養(yǎng)之用，搶救重癥病人混懸液或乳濁液能引起毛細(xì)血管栓塞，所以不能靜脈注射肌肉注射intramuscularinjection肌肉注射溶液型注射劑吸收快肌肉注射混懸型注射劑能延長作用時間，減少給藥次數(shù)關(guān)節(jié)內(nèi)注射intra-articularinjection不能作為預(yù)防用藥不能作為慢性病維持用藥只能作為急癥或惡化情況下短期用藥2023/9/224343注射劑的溶媒和附和劑溶媒

氫化可的松注射液含乙醇50%，使用前必須充分稀釋，加25倍生理鹽水或5%葡萄糖液500ml稀釋。只能靜脈滴注。乙醇做溶媒時濃度可高達(dá)50%，但乙醇濃度不超過10%時，肌注時有疼痛感。靜脈點注時應(yīng)防止溶血的發(fā)生（乙醇易透過人紅細(xì)胞膜）。當(dāng)乙醇濃度高達(dá)60%時，紅細(xì)胞立即凝集成深紅色束狀沉淀，所以作為溶媒時濃度不能過高，使用前充分稀釋，可靜點滴，不能靜注。

2023/9/224444附加劑局部止痛劑

0.9%苯甲醇可以耐受

苯甲醇1%苯甲醇有溶血現(xiàn)象2%苯甲醇可引起注射部位硬結(jié)

所以，甲潑尼龍說明書中：本品使用苯甲醇作為溶媒，禁止用于兒童肌肉注射。曲安奈德說明書中：本品含苯甲醇，兒童禁用。2023/9/224545全身用糖皮質(zhì)激素類藥物口服制劑種類及特征國內(nèi)多為片劑：可的松，氫化可的松潑尼松，潑尼松龍，甲潑尼龍地塞米松，倍他米松上述藥物，肝臟首過效應(yīng)小，生物利用度可在70%~80%藥物脂溶性高，吸收好，促進藥物與受體結(jié)合肝臟首過效應(yīng)小，生物利用度高甲潑尼龍比潑尼松龍脂溶性高，分布容積大，組織性更好。2023/9/224646如何選擇各類糖皮質(zhì)激素1、應(yīng)考慮對HPA軸的抑制作用藥物半衰期越長HPA軸抑制越強，長效藥只能短期使用，所以兒童慎用長效藥物。中效藥物可長期使用，但應(yīng)關(guān)注HPA軸和水鈉潴留等不良反應(yīng)。2、危重?fù)尵炔∪诉x作用迅速，排泄較快的氫化可的松靜脈點滴。3、肝功能狀態(tài)可的松和潑尼松需要在肝臟轉(zhuǎn)化成氫化可的松和潑尼松龍，所以，嚴(yán)重肝病時宜用氫化可的松或潑尼松龍口服。甲潑尼龍療效不受肝功能影響，吸收后直接發(fā)揮作用。肝病時，不宜用氫化可的松注射液，因是溶于50%的乙醇中，用鹽水或糖水再稀釋。琥珀酸鈉酯氫化可的松是水溶性制劑，吸收快，迅速發(fā)揮作用，肝病者可選用。2023/9/224747糖皮質(zhì)激素應(yīng)用中常見的不良反應(yīng)及對策糖皮質(zhì)激素類藥物的不良影響一、老年患者高血壓糖尿病骨質(zhì)疏松二、兒童患者抑制生長發(fā)育骨質(zhì)疏松，股骨頭壞死青光眼，白內(nèi)障能局部用者，吸入后漱口并吐出2023/9/224848應(yīng)用的對策用短效中效不用長效隔日應(yīng)用用體表面積（對慢性皮質(zhì)功能減退者）不按體重（體重顯示過量）2023/9/224949一、糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用歷史1929年，發(fā)現(xiàn)可的松對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有治療作用。1935年，E.Kendall取得小牛Glucocorticoids結(jié)晶(GCs）。1946年，美國默克研究實驗室L.H.Sarett首次合成Cortisone1948年，糖皮質(zhì)激素開始應(yīng)用于臨床治療Addison'sdiseascininMayoClinic。1950年，Kendall獲諾貝爾獎1948，1951相繼用可的松和氫化可的松治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。1956年，合成糖皮質(zhì)激素7000種之多。人工合成糖皮質(zhì)激素目的：擴大糖皮質(zhì)激素正常的代謝功能抑制糖皮質(zhì)激素中鹽皮質(zhì)激素類活性的副作用2023/9/225050二、糖皮質(zhì)激素除生理、藥理作用之外不可避免會出現(xiàn)毒副作用，受累器官廣泛：腎上