奧氮平與利培酮對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響

奧氮平與利培酮對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響

腦癱患者有認(rèn)知障礙，認(rèn)知損害主要包括注意、記憶、抽象思維、信息整合和執(zhí)行功能。其中，記憶力損害可能是你最重要缺陷之一。近年來(lái),隨著新型抗精神病藥物研究進(jìn)展,精神分裂癥患者的認(rèn)知功能研究越來(lái)越受到關(guān)注。奧氮平和利培酮均是新型的抗精神病藥物,目前研究表明二者對(duì)精神分裂癥的認(rèn)知障礙也有改善作用,但對(duì)于兩種抗精神病藥物之間的比較,結(jié)論不一。Dossenbach等研究認(rèn)為奧氮平對(duì)認(rèn)知功能的改善顯著優(yōu)于利培酮。本研究選擇首發(fā)精神分裂癥患者,通過(guò)對(duì)韋氏記憶量表(WMS)和事件相關(guān)電位P300(簡(jiǎn)稱P300)的檢測(cè),比較奧氮平和利培酮對(duì)認(rèn)知功能的影響。1對(duì)象和方法1.1藥物及微生物指標(biāo)為來(lái)自2002年1月至2003年10月河南省精神病醫(yī)院首發(fā)精神分裂癥住院及門診患者61例。入組標(biāo)準(zhǔn):符合美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版(DSM-Ⅳ)的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18～50歲;病程3個(gè)月～3年;入組患者陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)總分≥60分(入院后第2d進(jìn)行測(cè)評(píng))。排除腦器質(zhì)性及軀體疾病患者;精神活性物質(zhì)所致精神障礙;妊娠或哺乳期的婦女;且患者未系統(tǒng)使用過(guò)抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥等可能影響認(rèn)知的藥物。入組患者按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為奧氮平組和利醅酮組。其中奧氮平組31例,利培酮組33例,實(shí)際觀察例數(shù)為奧氮平組29例(因體重過(guò)度增加脫落1例,因經(jīng)濟(jì)困難脫落1例),利培酮組32例(因閉經(jīng)脫落1例)。奧氮平組:男13例,女16例;年齡18～50歲,平均(27±7)歲;受教育年限6～16年,平均(12±2)年;病程0.1～3年,平均(1.2±1.0)年;PANSS總分為(83.8±14.1)。利培酮組:男17例,女15例;年齡18～47歲,平均(27±6)歲;受教育年限6～16年,平均(12±2)年;病程0.1～3年,平均(1.3±1.0)年;PANSS總分為(85.7±13.6)。兩組的性別、年齡、受教育年限、病程及PANSS總分等的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.42、t為0.00、0.00、0.39、0.54,P均大于0.05)。正常對(duì)照組為來(lái)自本院的健康職工,共32名,其中男16名,女16名;年齡18～49歲,平均年齡(26±7)歲;受教育年限6～16年,平均(12±2)年。正常對(duì)照組與患者組在性別、年齡、受教育年限等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.43、t為0.00、0.00,P均大于0.05)。1.2方法1.2.1利酮的起始劑量①治療期間不合并其它抗精神病藥物,確有嚴(yán)重焦慮及失眠者,可合并服用苯二氮艸卓類藥物;②奧氮平由美國(guó)禮來(lái)公司生產(chǎn);③利醅酮由西安楊森制藥廠出品。奧氮平的起始劑量為5mg/d,第2～3d后據(jù)病情和不良反應(yīng)逐漸加量,劑量范圍為5～25mg/d,連續(xù)觀察12周,平均治療量(14.8±5.7)mg/d,平均維持量(10.1±5.1)mg/d;利醅酮的起始劑量為1mg/d,第2～3d后據(jù)病情和不良反應(yīng)逐漸加量,劑量范圍為1～7mg/d,連續(xù)觀察12周,平均治療量(4.8±1.3)mg/d,平均維持量(2.7±1.2)mg/d。奧氮平與利培酮組治療量與維持量之比分別為(1.8±1.6)mg/d和(2.2±1.4)mg/d,兩組治療量與維持量比值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.04,P=0.30)。1.2.2韋氏記憶量表wms-r量表評(píng)定及事件相關(guān)電位P300檢測(cè)均采用盲法。研究前2名測(cè)評(píng)人員進(jìn)行PANSS培訓(xùn),并抽查10例患者評(píng)定一致性較好(Kappa=0.81,P=0.001)。記憶功能的評(píng)定采用龔耀先修訂韋氏記憶量表(WMS-R),由心理測(cè)驗(yàn)室專職測(cè)驗(yàn)員負(fù)責(zé)。該量表包括10個(gè)分測(cè)驗(yàn)。1～3分測(cè)驗(yàn)為長(zhǎng)時(shí)記憶,4～9分測(cè)驗(yàn)為短時(shí)記憶,第10分測(cè)驗(yàn)為瞬時(shí)記憶。根據(jù)全量表分,查得相應(yīng)的記憶商(MQ)。WMS及P300檢測(cè)分別于藥物治療前及治療后12周進(jìn)行。1.2.3實(shí)驗(yàn)方法與指標(biāo)全部對(duì)象采用意大利安培MK15型誘發(fā)電位儀,在安靜屏蔽室內(nèi),受試者采用仰臥位,保持清醒狀態(tài)及精神集中,全身肌肉放松,按照國(guó)際腦電10/20系統(tǒng),記錄電極置于中央中線(Cz),參考電極置于右耳垂(A2),前額(FPz)接地,電極間阻抗<5kΩ,分析時(shí)間為600ms,實(shí)驗(yàn)采用短音刺激,非靶刺激(頻率為1000Hz),概率為80%,強(qiáng)度為80dB,規(guī)律出現(xiàn)。靶刺激(頻率為4000Hz),概率為20%,強(qiáng)度為90dB,隨機(jī)出現(xiàn),穿插于非靶刺激中,受試者需對(duì)靶刺激作按鍵反應(yīng),儀器自動(dòng)記錄反應(yīng)時(shí)間及命中率,每例重復(fù)兩次,取平均值。觀察指標(biāo):P300包括:①基本波型及其變異(50～700ms的晚成分)。②潛伏期(ms):靶指標(biāo)有N1、P2、N2、P3;非靶指標(biāo)有N1、P2;③波幅(μV):靶指標(biāo)有P2、P3;非靶指標(biāo)有P2。1.3統(tǒng)計(jì)方法采用均數(shù)t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn),應(yīng)用SPSS8.0完成。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。2結(jié)果2.1奧氮平對(duì)連珠病毒病理的治療效果奧氮平組及利培酮組治療4、8、12周末PANSS總分減分率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t為0.12～0.18,P均大于0.05),4周末、8周末、12周末兩組陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理癥狀的減分率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t為-0.27～0.28,P均大于0.05),說(shuō)明奧氮平與利培酮對(duì)首發(fā)精神分裂癥的治療效果相當(dāng)。2.2奧氮平組與正常組記憶短時(shí)記憶及記憶商數(shù)的變化兩組首發(fā)精神分裂癥患者在長(zhǎng)時(shí)記憶(1→100、100→1、積累)、短時(shí)記憶(再認(rèn)、聯(lián)想、理解)、瞬時(shí)記憶(背數(shù))及記憶商數(shù)(MQ)受損較為明顯,與正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(利培酮組:t值為3.40、3.95、2.70、3.07、3.20、2.55、3.24、4.02,P值均小于等于0.01;奧氮平組:t值為3.26、3.79、3.20、3.37、3.31、2.41、3.96、3.72,P值小于0.05),短時(shí)記憶中的圖片及觸摸雖有影響,但與正常組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說(shuō)明首發(fā)精神分裂癥患者的記憶力各方面普遍下降。見(jiàn)表2。治療12周后奧氮平組的短時(shí)記憶(再認(rèn)、聯(lián)想、理解)、瞬時(shí)記憶(背數(shù))及記憶商數(shù)(MQ)改善顯著(t值為-2.85～-3.19,P小于等于0.01),且與正常組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。利培酮治療組的再認(rèn)、聯(lián)想、理解、背數(shù)及記憶商數(shù)(MQ)改善顯著(t值為-2.02～-3.00,P值為<0.01～0.05),與正常組的差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。12周后兩組韋氏記憶量表各項(xiàng)目的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說(shuō)明奧氮平與利培酮對(duì)記憶功能的影響相當(dāng)。2.3兩組不同時(shí)點(diǎn)石化酶的比較,見(jiàn)表1比較在靶刺激中,兩治療組的P2、N2及P3潛伏期明顯延長(zhǎng),P2及P3波幅明顯降低,與正常對(duì)照組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(利培酮組:t為3.16～4.57,P均小于0.01;奧氮平組:t為2.92～4.56,P小于等于0.01)。12周后,兩組上述指標(biāo)的潛伏期及波幅自身前后對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。3抗精神病藥物治療對(duì)患者認(rèn)知功能的影響目前普遍認(rèn)為精神分裂癥本身存在著認(rèn)知障礙,而記憶是認(rèn)知功能的組成部分。奧氮平系噻吩苯二氮艸卓類五羥色胺/多巴胺(5-HT/DA)拮抗劑;利培酮是多巴胺D2和5-HT2A受體的平衡拮抗劑。由于奧氮平與5-HT2受體的結(jié)合力強(qiáng)于與D2受體的結(jié)合,且選擇性作用于中腦邊緣多巴胺能通路,對(duì)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路的作用較弱,這是其有效治療精神分裂癥但較少出現(xiàn)EPS的原因之一;因奧氮平對(duì)α1及膽堿能M受體作用較弱,所以較少出現(xiàn)體位性低血壓,推測(cè)這可能改善或避免加重精神分裂癥的認(rèn)知功能。Woodward等經(jīng)meta分析認(rèn)為非典型抗精神病藥物奧氮平及利培酮等可以改善精神分裂癥的認(rèn)知功能,尤其對(duì)注意力及語(yǔ)言流暢性等。Stip等研究表明服用奧氮平等非典型抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者的認(rèn)知功能明顯好于未治療或服用傳統(tǒng)抗精神病藥的患者,推測(cè)對(duì)認(rèn)知的改善作用與藥物促進(jìn)額前皮質(zhì)的乙酰膽堿(Ach)的釋放有關(guān)。本研究結(jié)果表明,與正常組比較,首發(fā)精神分裂癥患者在長(zhǎng)時(shí)記憶(1→100、100→1、積累)、短時(shí)記憶(再認(rèn)、聯(lián)想、理解)、瞬時(shí)記憶(背數(shù))及記憶商數(shù)(MQ)受損較為明顯。說(shuō)明精神分裂癥患者的記憶力各方面普遍下降。經(jīng)奧氮平、利培酮治療12周后WMS的各項(xiàng)目均有改善;尤以短時(shí)記憶(再認(rèn)、聯(lián)想、理解)、背數(shù)及記憶商數(shù)(MQ)改善顯著,治療后再認(rèn)、聯(lián)想、理解、背數(shù)及MQ已接近正常;治療后因兩組記憶商數(shù)(MQ)已接近正常,說(shuō)明兩藥對(duì)記憶力的改善作用相當(dāng)。這與Dossenbach等認(rèn)為奧氮平對(duì)認(rèn)知功能(包括記憶功能)的改善顯著優(yōu)于利培酮的結(jié)果不一致,具體原因需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入研究。本研究于治療前后還進(jìn)行了事件相關(guān)電位P300測(cè)試。患者組與對(duì)照組相比,結(jié)果顯示藥物治療組P2波潛伏期延長(zhǎng);N2和P3波潛伏期比對(duì)照組延長(zhǎng);P2和P3波幅降低。N1、P2是聲刺激時(shí)在頭皮上記錄到的遠(yuǎn)場(chǎng)電位,為評(píng)價(jià)受試者注意力及合作程度的可靠指標(biāo)。N2、P3是皮層近場(chǎng)電位,N2波實(shí)際上是P3波一部分,是認(rèn)知過(guò)程階段的前期表現(xiàn),是識(shí)別的準(zhǔn)備期;P3波是P300電位波群的主要成分,其潛伏期提示大腦在識(shí)別刺激中對(duì)事件進(jìn)行編碼、分類、識(shí)別的速度,客觀的反映大腦認(rèn)知功能和判斷功能等高級(jí)思維活動(dòng)。本研究結(jié)果顯示,首發(fā)精神分裂癥患者與對(duì)照組相比記憶功能有一定的損害。與Molina等報(bào)道的結(jié)果一致。于治療前奧氮平和利培酮組比較P300的各項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;經(jīng)兩種藥物治療12周后,奧氮平組P300的P2及N2波的潛伏期雖有所減少,但與利培酮組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)