藥物合成反應(yīng)重排

定義：受試劑或介質(zhì)影響，同一有機(jī)分子內(nèi)一個(gè)基團(tuán)或原子從一個(gè)原子遷移到另一個(gè)原子上,使分子構(gòu)架發(fā)生改變而形成一個(gè)新分子反應(yīng)稱為重排反應(yīng)。藥物合成反應(yīng)重排第1頁重排反應(yīng)類型(按終點(diǎn)原子電荷分)缺電子重排富電子重排自由基重排藥物合成反應(yīng)重排第2頁重排反應(yīng)應(yīng)用形成C-C、C-N、C-O鍵定向引入官能團(tuán)形成環(huán)狀化合物藥物合成反應(yīng)重排第3頁第五章重排反應(yīng)從碳原子到碳原子重排從碳原子到雜原子重排從雜原子到碳原子重排

-鍵遷移重排藥物合成反應(yīng)重排第4頁第五章重排反應(yīng)從碳原子到碳原子重排從碳原子到雜原子重排從雜原子到碳原子重排

-鍵遷移重排藥物合成反應(yīng)重排第5頁

第一節(jié)從碳原子到碳原子重排藥物合成反應(yīng)重排第6頁Wagner-Meerwein重排Pinacol重排苯偶酰-二苯乙醇酸型重排Favorski重排Wolff重排藥物合成反應(yīng)重排第7頁一、Wagner-Meerwein重排終點(diǎn)碳原子上羥基、鹵原子或重氮基等，在質(zhì)子酸或Lewis酸催化下離去形成碳正離子，其鄰近基團(tuán)作1,2-遷移至該碳原子，同時(shí)形成更穩(wěn)定起點(diǎn)碳正離子，后經(jīng)親核取代或質(zhì)子消除而生成新化合物反應(yīng)稱為Wagner-Meerwein重排。藥物合成反應(yīng)重排第8頁莰烯異冰片藥物合成反應(yīng)重排第9頁藥物合成反應(yīng)重排第10頁藥物合成反應(yīng)重排第11頁藥物合成反應(yīng)重排第12頁二、Pinacol重排

連二醇類化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮反應(yīng)，稱為Pinacol重排反應(yīng)。藥物合成反應(yīng)重排第13頁P(yáng)inacol重排機(jī)理基團(tuán)遷移能力Semipinacol重排立體化學(xué)藥物合成反應(yīng)重排第14頁(一)機(jī)理藥物合成反應(yīng)重排第15頁(二)基團(tuán)遷移能力1.對(duì)稱連二乙醇芳基>烴基供電子取代芳基>吸電子取代芳基藥物合成反應(yīng)重排第16頁主產(chǎn)物次產(chǎn)物藥物合成反應(yīng)重排第17頁94%6%藥物合成反應(yīng)重排第18頁2.不對(duì)稱連二乙醇重排方向決定于羥基失去難易羥基離去后碳正離子穩(wěn)定性：叔碳>仲碳>伯碳藥物合成反應(yīng)重排第19頁72%28%藥物合成反應(yīng)重排第20頁藥物合成反應(yīng)重排第21頁羥基位于脂環(huán)環(huán)擴(kuò)大或縮小99%藥物合成反應(yīng)重排第22頁Trans-二醇藥物合成反應(yīng)重排第23頁(三)Semipinacol重排藥物合成反應(yīng)重排第24頁堿性介質(zhì)仲醇選擇性藥物合成反應(yīng)重排第25頁環(huán)庚酮環(huán)己酮藥物合成反應(yīng)重排第26頁Tiffeneau環(huán)擴(kuò)大反應(yīng)

1-氨基甲基環(huán)烷醇用亞硝酸處理，經(jīng)重排形成多一個(gè)碳環(huán)烷酮反應(yīng)，稱為Tiffeneau環(huán)擴(kuò)大反應(yīng)。藥物合成反應(yīng)重排第27頁(四)碳正離子1,2-遷移立體化學(xué)遷移基團(tuán)

相同位相，同面遷移保留構(gòu)型為主終點(diǎn)碳原子①遷移基團(tuán)在離去基團(tuán)離子之前發(fā)生遷移

構(gòu)型反轉(zhuǎn)②遷移基團(tuán)與離去基團(tuán)鄰位交叉且碳正離子壽命很短構(gòu)型保留。藥物合成反應(yīng)重排第28頁三、苯偶酰-二苯乙醇酸型重排

二苯基乙二酮(苯偶酰)類化合物用堿處理，生成二苯基-羥基酸(二苯乙醇酸)反應(yīng)稱為苯偶酰-二苯乙醇酸型重排反應(yīng)。藥物合成反應(yīng)重排第29頁藥物合成反應(yīng)重排第30頁遷移能力：吸電子基取代芳環(huán)>供電子基取代芳環(huán)藥物合成反應(yīng)重排第31頁79%藥物合成反應(yīng)重排第32頁甾體縮環(huán)92~100%97%藥物合成反應(yīng)重排第33頁四、Favorski鹵化酮重排

-鹵代酮在親核堿(NaOH,RONa等)存在條件下，發(fā)生重排得到羧酸鹽、酯或酰胺反應(yīng)稱為Favorski鹵化酮重排反應(yīng)。藥物合成反應(yīng)重排第34頁藥物合成反應(yīng)重排第35頁藥物合成反應(yīng)重排第36頁Favorski鹵化酮重排應(yīng)用制備碳上多烴基取代羧酸衍生物合成有張力脂環(huán)烴羧酸衍生物大環(huán)類化合物縮環(huán)藥物合成反應(yīng)重排第37頁91%83%藥物合成反應(yīng)重排第38頁64%藥物合成反應(yīng)重排第39頁五、Wolff重排

重氮酮在銀、銀鹽或銅存在條件下，或用光照射或熱分解都消除氮分子而重排為烯酮，生成烯酮深入與羥基或胺類化合物作用得到酯類、酰胺或羧酸反應(yīng)稱為Wolff重排反應(yīng)。藥物合成反應(yīng)重排第40頁75%49%藥物合成反應(yīng)重排第41頁Arndt-Eistert同系列羧酸合成反應(yīng)

Arndt-Eistert合成是將一個(gè)酸變成它高一級(jí)同系物或轉(zhuǎn)變成同系列酸衍生物，(如酯或酰胺)反應(yīng)。該反應(yīng)可應(yīng)用于脂肪族酸和芳香族酸制備。藥物合成反應(yīng)重排第42頁反應(yīng)包含以下三個(gè)步驟：1.酰氯形成；2.酰氯和重氮甲烷作用生成重氮酮；3.重氮酮經(jīng)Wolff重排變?yōu)橄┩?，再轉(zhuǎn)變?yōu)轸人峄蜓苌?。藥物合成反?yīng)重排第43頁84~92%藥物合成反應(yīng)重排第44頁84%藥物合成反應(yīng)重排第45頁第二節(jié)從碳原子到雜原子重排藥物合成反應(yīng)重排第46頁Beckmann重排Hofmann酰胺重排為胺類Curtius重排Schmidt羰基化合物降解反應(yīng)Baeyer-Villiger氧化重排藥物合成反應(yīng)重排第47頁一、Beckmann重排

酮肟類化合物在酸性催化劑作用下，重排成取代酰胺反應(yīng)稱為Beckmann重排。藥物合成反應(yīng)重排第48頁機(jī)理反式遷移藥物合成反應(yīng)重排第49頁Beckmann重排應(yīng)用將酮轉(zhuǎn)變?yōu)轷０反_定酮結(jié)構(gòu)擴(kuò)環(huán)成內(nèi)酰胺化合物制備仲胺藥物合成反應(yīng)重排第50頁95%藥物合成反應(yīng)重排第51頁藥物合成反應(yīng)重排第52頁二、Hofmann酰胺重排為胺類

酰胺用溴(或氯)和堿處理轉(zhuǎn)變?yōu)樯僖粋€(gè)碳原子伯胺反應(yīng)稱為Hofmann酰胺重排為胺類反應(yīng)或稱為Hofmann降解反應(yīng)。藥物合成反應(yīng)重排第53頁機(jī)理供電性R速度快于吸電性R重排后R保留原來手性藥物合成反應(yīng)重排第54頁Hofmann降解反應(yīng)適用范圍本重排酰胺包含脂肪、脂環(huán)、芳脂、芳香及或雜環(huán)等單酰胺，用以制備各類伯胺。藥物合成反應(yīng)重排第55頁65~71%藥物合成反應(yīng)重排第56頁芳環(huán)鄰位有-NH2,-OH等親核試劑時(shí)，可成新環(huán)72%藥物合成反應(yīng)重排第57頁三、Curtius重排

酰基疊氮化合物在惰性溶液中加熱分解為異氰酸酯反應(yīng)稱為Curtius重排反應(yīng)。藥物合成反應(yīng)重排第58頁機(jī)理烴基遷移與脫氮同時(shí)發(fā)生重排不影響遷移基光學(xué)活性藥物合成反應(yīng)重排第59頁Curtius重排應(yīng)用引入氨基-COOH-NH276~81%藥物合成反應(yīng)重排第60頁四、Schmidt羰基化合物降解反應(yīng)包含三類反應(yīng)：(一)羧酸和疊氮酸在硫酸或Lewis酸催化下，得到比原來羧酸少一個(gè)碳原子伯胺。機(jī)理與Curtuis重排類似藥物合成反應(yīng)重排第61頁(二)醛類和疊氮酸在硫酸催化作用下生成腈類和胺類甲?；苌铩?三)酮類和疊氮酸在硫酸催化作用下生成酰胺。藥物合成反應(yīng)重排第62頁60~80%(位阻大者易反應(yīng))87%藥物合成反應(yīng)重排第63頁Hofmann降解Curtius重排操作簡(jiǎn)便收率較高Schimidt重排藥物合成反應(yīng)重排第64頁74%賴氨酸制備藥物合成反應(yīng)重排第65頁五、Baeyer-Villiger氧化重排

酮類用過氧酸(如過氧乙酸、過氧三氟醋酸等)氧化，在烴基與羰基之間插入氧原子而成酯反應(yīng)稱為Baeyer-Villiger反應(yīng)。藥物合成反應(yīng)重排第66頁機(jī)理藥物合成反應(yīng)重排第67頁遷移基團(tuán)構(gòu)型保持不變遷移基遷移能力：叔烷基>環(huán)己基、仲烷基、芐基、苯基>伯烷基>甲基藥物合成反應(yīng)重排第68頁81%80%藥物合成反應(yīng)重排第69頁供電子環(huán)有利95%近雙鍵有利56%藥物合成反應(yīng)重排第70頁慣用過氧酸有：CH3CO3H等后發(fā)覺廉價(jià)、方便H2O2/HOAc藥物合成反應(yīng)重排第71頁90~95%85~90%藥物合成反應(yīng)重排第72頁第三節(jié)從雜原子到碳原子重排藥物合成反應(yīng)重排第73頁從雜原子到碳原子重排Steven重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排藥物合成反應(yīng)重排第74頁機(jī)理藥物合成反應(yīng)重排第75頁一、Stevens重排

季銨鹽分子中連于氮原子碳原子上含有吸電子基團(tuán)取代時(shí)，在強(qiáng)堿性條件下，可重排生成叔胺反應(yīng)稱為Stevens重排反應(yīng)。藥物合成反應(yīng)重排第76頁A為：慣用堿為NaOH,RONa,NaNH2,CH3SO-CH2Na+等藥物合成反應(yīng)重排第77頁機(jī)理為分子內(nèi)重排遷移基構(gòu)型保持藥物合成反應(yīng)重排第78頁Stevens重排應(yīng)用由季銨鹽制得烴基叔胺制備芳烴制備縮環(huán)或螺環(huán)化合物藥物合成反應(yīng)重排第79頁(~100%)藥物合成反應(yīng)重排第80頁85%藥物合成反應(yīng)重排第81頁80%藥物合成反應(yīng)重排第82頁二.Sommelet-Hauser苯甲基季銨鹽重排

苯甲基季銨鹽經(jīng)氨基鈉或鉀處理后，重排生成鄰甲基苯甲基叔胺反應(yīng)稱為Sommelet-Hauser苯甲基季銨鹽重排反應(yīng)。藥物合成反應(yīng)重排第83頁機(jī)理90~95%藥物合成反應(yīng)重排第84頁Sommelet-Hauser與Stevens重排共同點(diǎn)：季銨鹽負(fù)碳季銨內(nèi)翁鹽重排:B藥物合成反應(yīng)重排第85頁藥物合成反應(yīng)重排第86頁Sommelet-Hauser重排用途制備鄰甲芳基化合物藥物合成反應(yīng)重排第87頁79%76%藥物合成反應(yīng)重排第88頁三、Wittig醚重排

醚類化合物和烷基鋰或氨基鈉作用重排生成醇反應(yīng)，稱為Wittig醚重排反應(yīng)。藥物合成反應(yīng)重排第89頁機(jī)理烴基構(gòu)型可發(fā)生改變藥物合成反應(yīng)重排第90頁基團(tuán)遷移能力：

CH2=CH-CH2,C6H5CH2->CH3-,CH3CH2-,p-NO2C6H4>Ph-藥物合成反應(yīng)重排第91頁藥物合成反應(yīng)重排第92頁第四節(jié)-鍵遷移重排請(qǐng)課后自學(xué)藥物合成反應(yīng)重排第93頁定義：協(xié)同反應(yīng)中，一個(gè)原子或基團(tuán)從起點(diǎn)原子上-鍵越過共軛電子系統(tǒng)，遷移到分子內(nèi)一個(gè)新位置上，形成新鍵稱為-遷移重排。藥物合成反應(yīng)重排第94頁

遷移重排命名遷移重排可用數(shù)字i,j給予分類，i,j分別代表遷移起點(diǎn)原子和終點(diǎn)原子編號(hào)，稱作[i,j]鍵遷移重排。藥物合成反應(yīng)重排第95頁藥物合成反應(yīng)重排第96頁藥物合成反應(yīng)重排第97頁[3,3]遷移重排Claisen重排Cope重排Fischer吲哚合成藥物合成反應(yīng)重排第98頁[3,3]鍵遷移重排特點(diǎn)：類椅式過渡態(tài)同面-同面遷移藥物合成反應(yīng)重排第99頁內(nèi)消旋3,4-二甲基-1,5-己二烯Z,E-2,6-辛二烯船式過渡態(tài)Z,Z或E,E藥物合成反應(yīng)重排第100頁一、Claisen重排烯醇或酚烯丙基醚當(dāng)加熱到足夠高溫度時(shí)發(fā)生重排而形成C-烯丙基衍生物反應(yīng)稱Claisen重排。藥物合成反應(yīng)重排第101頁Claisen重排脂肪族Claisen重排芳香族Claisen重排硫代Claisen重排氨基Claisen重排藥物合成反應(yīng)重排第102頁Claisen重排應(yīng)用合整天然有機(jī)化合物醚類芳環(huán)上引入烯丙基合成-不飽和醛類化合物藥物合成反應(yīng)重排第103頁反式角鯊烯、前腺腺素、生物堿(P311~313)藥物合成反應(yīng)重排第104頁

藥物合成反應(yīng)重排第105頁二、Cope重排

1,5-二烯類化合物受熱時(shí)發(fā)生[3,3]鍵遷移重排，得到另一雙烯丙基衍生物反應(yīng)稱Co