傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論整理課件

第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論

第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論1神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)周圍神經(jīng)傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)傳出神經(jīng)系統(tǒng):

將神經(jīng)沖動由神經(jīng)中樞傳向外周的神經(jīng)系統(tǒng)，植物性神經(jīng)有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分。神經(jīng)遞質(zhì)+受體自主神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)心肌平滑肌腺體骨骼肌效應(yīng)器效應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)周圍神經(jīng)傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)傳2一植物性神經(jīng)的主要生理功能：植物性神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能是：調(diào)節(jié)心肌、平滑肌和腺體（包括消化腺、汗腺和部分內(nèi)消化腺）的活動。一植物性神經(jīng)的主要生理功能：3

神經(jīng)元本身的興奮是通過細(xì)胞膜電興奮傳遞的。神經(jīng)-神經(jīng)、神經(jīng)-肌肉之間呢？神經(jīng)元的軸突末梢僅與其他神經(jīng)元的胞體或突起相接觸，形成突觸.

沖動是怎樣在傳出神經(jīng)系統(tǒng)進行傳遞的呢？第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)、受體和分類神經(jīng)元本身的興奮是通過細(xì)胞膜電興奮傳遞的。4神經(jīng)元的軸突末梢僅與其他神經(jīng)元的胞體或突起相接觸，形成突觸.支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒張的神經(jīng)2、常見的離子通道耦聯(lián)、受體-反應(yīng)耦聯(lián)

（1）受體操縱的Ca2+通道

（2）受體與G蛋白偶聯(lián)(兩種方式)心臟（--）、血管（--）突觸：節(jié)前神經(jīng)末梢與下一級神經(jīng)元的接頭或者神經(jīng)末梢與效應(yīng)器的接頭，均稱為“突觸”。N1受體：分布于腎上腺髓質(zhì)（+）有N1、N2兩種亞型。對毒蕈堿特別敏感的膽堿受體。表5常用傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類第二節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（二）抗膽堿酯酶藥（二）膽堿酯酶復(fù)活藥②通過Gp蛋白使鈣依賴性K+、Cl-通道開放，膜超極化二、腎上腺素受體（AR)及分子結(jié)構(gòu)：去甲腎上腺素的生物合成與釋放遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號,與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。植物性神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能是：調(diào)節(jié)心肌、平滑肌和腺體（包括消化腺、汗腺和部分內(nèi)消化腺）的活動。二、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類其他組織內(nèi)MAO、COMT遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號,與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。一植物性神經(jīng)的主要生理功能：突觸：節(jié)前神經(jīng)末梢與下一級神經(jīng)元的接頭或者神經(jīng)末梢與效應(yīng)器的接頭，均稱為“突觸”。神經(jīng)元的軸突末梢僅與其他神經(jīng)元的胞體或突起相接觸，形成突觸.5證明迷走神經(jīng)興奮時

釋放遞質(zhì)的雙蛙心灌流實驗證明迷走神經(jīng)興奮時

釋放遞質(zhì)的雙蛙心灌流實驗6

遞質(zhì)(transmitter):當(dāng)神經(jīng)沖動到達末梢時,從末梢釋放的一種化學(xué)傳遞物稱為遞質(zhì).遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號,與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。介導(dǎo)自主神經(jīng)系統(tǒng)沖動傳導(dǎo)的化學(xué)遞質(zhì)主要有去甲腎上腺素和乙酰膽堿。一、傳出神經(jīng)遞質(zhì)遞質(zhì)(transmitter):當(dāng)神經(jīng)沖動到達末梢時,從7酪氨酸酪氨酸TH

多巴DD多巴胺去甲腎上腺素的生物合成與釋放去甲腎上腺素TH:酪氨酸羥化酶DD:多巴胺脫羧酶DH:多巴胺-β羥化酶β受體α1受體α2受體DH酪氨酸酪氨酸TH多巴DD多巴胺去甲腎上腺素的生物合成與釋放8貯存:與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合存于囊泡釋放:胞裂外排消除:

a主要方式:再攝取-攝取1神經(jīng)系統(tǒng)(75-95%)

攝取2非神經(jīng)系統(tǒng)進入血液循環(huán)

b次要方式:酶滅活末梢胞漿內(nèi)線粒體膜MAO

其他組織內(nèi)MAO、COMT貯存:與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合存于囊泡9第一信使(激動劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、Ca2+等）去甲腎上腺素的生物合成與釋放植物性神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能是：調(diào)節(jié)心肌、平滑肌和腺體（包括消化腺、汗腺和部分內(nèi)消化腺）的活動。二、藥物分類2）煙堿型膽堿受體（N受體）

定義：對煙堿特別敏感的膽堿受體。N1受體：分布于腎上腺髓質(zhì)（+）去甲腎上腺（NA）②通過Gp蛋白使鈣依賴性K+、Cl-通道開放，膜超極化效應(yīng)器（Ca2+,K+離子通道、AC、GC、PLC）腺體（--）,瞳孔開大肌DH:多巴胺-β羥化酶AcCoA+草酰乙酸去甲腎上腺素的生物合成與釋放二、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類二、腎上腺素受體（AR)及分子結(jié)構(gòu)：心臟（--）、血管（--）本質(zhì)上共兩大類效應(yīng)1受體與興奮性G-蛋白(Gs)偶聯(lián)，通過Gs激活PLC，增加第二信使IP3和DGA的形成，而產(chǎn)生作用。2、常見的離子通道耦聯(lián)、受體-反應(yīng)耦聯(lián)

（1）受體操縱的Ca2+通道

（2）受體與G蛋白偶聯(lián)(兩種方式)m1，m3，m5受體興奮：AcCoA+草酰乙酸枸櫞酸ChAcAcCoA膽堿輔酶A輔酶A,ATP線粒體乙酰膽堿的合成與釋放乙酰膽堿AchEChAcChAcChAc第一信使(激動劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、Ca2+等）AcCoA10

貯存：與ATP囊泡蛋白一起貯存于囊泡釋放：胞裂外排，“量子釋放”。消除：膽堿酯酶水解失活貯存：與ATP囊泡蛋白一起貯存于囊泡11二、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類

膽堿能神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)副交感神經(jīng)的節(jié)前、節(jié)后纖維交感神經(jīng)的節(jié)前纖維運動神經(jīng)支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒張的神經(jīng)絕大部分交感神經(jīng)的節(jié)后纖維其他非經(jīng)典的傳出神經(jīng)纖維多巴胺能神經(jīng)(腎、腸系膜血管)嘌呤能神經(jīng)(胃腸道、泌尿生殖道等)肽能神經(jīng)(胃腸道中)二、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類

膽堿能神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)副交感12膽堿受體按照對藥物的敏感性常常分為：

1）毒蕈堿型膽堿受體（M受體）對毒蕈堿特別敏感的膽堿受體。分型：按藥理學(xué)分型分為M1、M2、M3和M4四種亞型。按分子生物學(xué)可分為m1、m2、m3、m4和m5

部位：副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜。三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體膽堿受體按照對藥物的敏感性常常分為：

1）毒蕈堿型膽堿受體（13M受體屬于G蛋白偶聯(lián)家族受體，肽鏈跨膜七次，膜內(nèi)三袢，膜外三袢。M受體屬于G蛋白偶聯(lián)家族受體，肽鏈跨膜七次，膜內(nèi)三袢，142）煙堿型膽堿受體（N受體）

定義：對煙堿特別敏感的膽堿受體。也稱N膽堿受體（N受體）。有N1、N2兩種亞型。

部位：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（Nn亞型）骨骼肌細(xì)胞（Nm亞型）2）煙堿型膽堿受體（N受體）

定義：對煙堿特別敏感的15Nm（N2）受體結(jié)構(gòu)圖Nm（N2）受體結(jié)構(gòu)圖16膽堿受體及分子結(jié)構(gòu)膽堿受體M膽堿受體：主要分布于腺體、平滑?。?）、心臟（--）、血管（--）N膽堿受體N1受體：分布于腎上腺髓質(zhì)（+）N2受體：分布于骨骼肌（+）膽堿受體及分子結(jié)構(gòu)膽堿受體M膽堿受體：主要分17依據(jù)功能及分子結(jié)構(gòu)、受體的分布等，AR分為:

二、腎上腺素受體（AR)及分子結(jié)構(gòu)：腎上腺素受體(AR)α受體β受體α2:主要分布于突觸前膜β2:

主要分布于骨骼肌血管、冠狀動脈（—）、支氣管、胃腸道（—）、糖及脂肪代謝（+)α1:

主要分布于皮膚粘膜及內(nèi)臟血管（+），β1：主要分布于心臟（+）腺體（--）,瞳孔開大肌β3主要分布脂肪組織依據(jù)功能及分子結(jié)構(gòu)、受體的分布等，AR分為:二、腎上腺素受體18

第一信使(激動劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、Ca2+

等）G蛋白活化或離子通道效應(yīng)器（Ca2+,K+

離子通道、AC、GC、PLC）

第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+

、PKC）生物效應(yīng)第二節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使(激動劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、Ca2+等）G蛋19

受體-反應(yīng)耦聯(lián)

1、受體-反應(yīng)耦聯(lián)定義（或稱級聯(lián)反應(yīng)）

神經(jīng)遞質(zhì)或激動藥與受體結(jié)合后，觸發(fā)一系列生化過程，生物信息通過逐級放大，產(chǎn)生生物效應(yīng)，這個過程稱為“受體-反應(yīng)耦聯(lián)”、或稱“級聯(lián)反應(yīng)”。

受體-反應(yīng)耦聯(lián)

1、受體-反應(yīng)耦202、常見的離子通道耦聯(lián)、受體-反應(yīng)耦聯(lián)

（1）受體操縱的Ca2+通道

（2）受體與G蛋白偶聯(lián)(兩種方式)

2、常見的離子通道耦聯(lián)、受體-反應(yīng)耦聯(lián)

（1）受體操縱的21A：耦聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶：

遞質(zhì)刺激受體激動激活膜內(nèi)G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP無活性的蛋白激酶有活性的蛋白激酶產(chǎn)生效應(yīng)A：耦聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶：遞質(zhì)刺激受體激動激活膜內(nèi)G蛋白激活腺22B：耦聯(lián)磷酯酶C：遞質(zhì)刺激受體激動激活膜內(nèi)G蛋白激活磷酯酶C二磷酸脂酰肌醇三磷酸肌醇（IP3）+二?；视停―AG）細(xì)胞內(nèi)儲存的Ca2釋放細(xì)胞內(nèi)Ca2濃度升高，產(chǎn)生生物效應(yīng)激活PKC或PLD靶蛋白磷酸化B：耦聯(lián)磷酯酶C：遞質(zhì)刺激受體激動激活膜激活磷酯酶C二磷酸23(1)M受體m1，m3，m5受體興奮：①通過Gq蛋白作用于磷酸肌醇系統(tǒng)，激活PLC②通過Gp蛋白使鈣依賴性K+、Cl-通道開放，膜超極化→竇房結(jié)興奮性↓HR↓m2，m4受體興奮：

通過Go/Gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）→cAMP↓→心肌收縮力↓平滑肌收縮腺體分泌(1)M受體m1，m3，m5受體興奮：平滑肌收縮腺體分泌24去甲腎上腺素受體1受體與興奮性G-蛋白(Gs)偶聯(lián)，通過Gs激活PLC，增加第二信使IP3和DGA的形成，而產(chǎn)生作用。2受體與抑制性G-蛋白(Gi)偶聯(lián)通過Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP減少而產(chǎn)生作用。去甲腎上腺素受體251受體與(Gs)偶聯(lián)，激活A(yù)C，激活L-型Ca2+通道。

2受體與(Gs)偶聯(lián)2受體，通過Gs激活激活A(yù)C，使cAMP增加，激活依賴cAMP的蛋白酶，是肌輕鏈激酶、Na+/K+轉(zhuǎn)運系統(tǒng)磷酸化等磷酸化。1受體與(Gs)偶聯(lián)，激活A(yù)C，激活L-型Ca2+通道26第四節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用及分類（一）基本作用1.直接作用于受體：激動藥：藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相似。阻斷藥或拮抗藥：藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，并妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生遞質(zhì)相反的作用。第四節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用及分類（一）基本作用27

2.影響遞質(zhì)（1）影響遞質(zhì)合成：甲酪氨酸、卡比多巴等（2）影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運和貯存利舍平，去甲丙咪嗪等。（3）影響遞質(zhì)釋放①促進遞質(zhì)釋放如麻黃堿，間羥胺等。②抑制遞質(zhì)釋放如可樂定，碳酸鋰等。2.影響遞質(zhì)28二、腎上腺素受體（AR)及分子結(jié)構(gòu)：（三）ADR激動藥（三）ADR阻斷藥m1，m3，m5受體興奮：β2:主要分布于骨骼肌血管、冠狀動脈（—）、支氣管、胃腸道（—）、糖及脂肪代謝（+)2）煙堿型膽堿受體（N受體）

定義：對煙堿特別敏感的膽堿受體。突觸：節(jié)前神經(jīng)末梢與下一級神經(jīng)元的接頭或者神經(jīng)末梢與效應(yīng)器的接頭，均稱為“突觸”。支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒張的神經(jīng)腺體（--）,瞳孔開大肌阻斷藥或拮抗藥：藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，并妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生遞質(zhì)相反的作用。二、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類第二節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)嘌呤能神經(jīng)(胃腸道、泌尿生殖道等)2、常見的離子通道耦聯(lián)、受體-反應(yīng)耦聯(lián)

（1）受體操縱的Ca2+通道

（2）受體與G蛋白偶聯(lián)(兩種方式)第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、PKC）激動藥：藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相似。2、常見的離子通道耦聯(lián)、受體-反應(yīng)耦聯(lián)

（1）受體操縱的Ca2+通道

（2）受體與G蛋白偶聯(lián)(兩種方式)（二）抗膽堿酯酶藥（二）膽堿酯酶復(fù)活藥阻斷藥或拮抗藥：藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，并妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生遞質(zhì)相反的作用。有N1、N2兩種亞型。表5常用傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類第一信使(激動劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、Ca2+等）遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號,與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。有N1、N2兩種亞型。AchE抑制藥：新斯的明，有機磷酸酯類等去甲腎上腺素的生物合成與釋放心臟（--）、血管（--）DH:多巴胺-β羥化酶2）煙堿型膽堿受體（N受體）

定義：對煙堿特別敏感的膽堿受體。去甲腎上腺素的生物合成與釋放消除：膽堿酯酶水解失活對毒蕈堿特別敏感的膽堿受體。b次要方式:酶滅活末梢胞漿內(nèi)線粒體膜MAO消除:

a主要方式:再攝取-攝取1神經(jīng)系統(tǒng)(75-95%)

攝取2非神經(jīng)系統(tǒng)b次要方式:酶滅活末梢胞漿內(nèi)線粒體膜MAO擬似