輔助生殖技術(shù)的并發(fā)癥及遠(yuǎn)期影響

輔助生殖技術(shù)的并發(fā)癥及遠(yuǎn)期影響安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院曹云霞人類輔助生殖技術(shù)就像一把雙刃劍，在造福千千萬(wàn)萬(wàn)個(gè)家庭的同時(shí)，也帶來(lái)多胎增多、腹腔出血、卵巢過(guò)度刺激綜合征、感染等等一系列并發(fā)癥。隨著輔助生殖技術(shù)的普遍開展，由于開展此項(xiàng)技術(shù)單位的增多，接受該技術(shù)的患者數(shù)量的增多，盡管這些并發(fā)癥發(fā)生的幾率不高，但對(duì)此項(xiàng)技術(shù)所引起的母親和下一代的影響等方面的問(wèn)題應(yīng)引起足夠的重視。輔助生殖技術(shù)與自然生育過(guò)程相比較，存在以下一些非自然的操作，如涉及超排卵、對(duì)卵子或精子的操作、配子在體外環(huán)境下受精、胚胎的體外培養(yǎng)、對(duì)胚胎的操作、胚胎移植、每次可能妊娠的胚胎數(shù)目以及技術(shù)過(guò)程帶來(lái)的問(wèn)題也日益凸現(xiàn)。第一部分近期影響一、與超排卵有關(guān)的副作用（一）卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）近年來(lái)隨著促超排卵藥物的使用越來(lái)越普遍，OHSS的發(fā)生呈上升的趨勢(shì)。1、發(fā)生率OHSS的發(fā)生與病人所用促超排卵藥物的種類、劑量、治療方案、病人的內(nèi)分泌狀況及是否妊娠等因素有關(guān)。一般在接受促超排卵的病人中，OHSS的總體發(fā)生率約為20%，其中中、重度為1%-10%。在妊娠周期中，OHSS發(fā)生率大約4倍于非妊娠周期；OHSS病人中妊娠的也較多，其比例較非OHSS病人大約增高2-3倍。2、發(fā)病機(jī)理OHSS的發(fā)病機(jī)理尚不清楚，目前認(rèn)為與下列因素有密切關(guān)系。卵巢腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及血管活性物質(zhì)炎性介質(zhì)或細(xì)胞因子激素一氧化氮(NO)總之，OHSS確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚?，F(xiàn)在認(rèn)為：排卵后的卵巢分泌一種或多種物質(zhì)過(guò)量，使血管通透性增加，從而引起一系列臨床癥狀。且本病的發(fā)生并非由單一的機(jī)制引起，而是由于多種物質(zhì)共同作用的結(jié)果。3、臨床表現(xiàn)腹水、胸水：毛細(xì)血管通透性的明顯增加，導(dǎo)致體液大量外滲從而引起腹水、胸水甚至彌漫性水腫。少尿：血液濃縮、低血容量，后者繼發(fā)腎灌流量減少、腎近曲小管對(duì)鹽和水分重吸收增加，導(dǎo)致尿量減少，甚至無(wú)尿。水電解質(zhì)紊亂、氮質(zhì)血癥低血容量休克。凝血功能異常：血液濃縮，血粘稠度增加，凝血功能障礙甚至血栓形成。消化道癥狀：胃腸道不適，食欲減退、惡心、嘔吐。使用外源性的促性腺激素是卵巢過(guò)度刺激征發(fā)生的基礎(chǔ)，然而僅使用促卵泡生成素（FSH）不足以誘發(fā)典型的OHSS，OHSS通常出現(xiàn)在使用hCG后，由于一旦妊娠，hCG在體內(nèi)持續(xù)存在，癥狀體征將會(huì)持續(xù)2-3個(gè)月，而且嚴(yán)重的卵巢過(guò)度刺激征常常發(fā)生在妊娠的病人。因而，hCG是卵巢過(guò)度刺激征發(fā)生的重要因素。一旦體內(nèi)hCG消失，激素水平下降，如妊娠失敗或流產(chǎn)發(fā)生，癥狀和體征迅速緩解，腹水逐漸消退。無(wú)并發(fā)癥發(fā)生者，進(jìn)入緩解過(guò)程的患者一般無(wú)須特別的治療。4、病情的分級(jí)輕度：癥狀和體征通常于排卵后3-6日或注射hCG后的5-8日開始出現(xiàn)，有下腹不適、沉重感或輕微的下腹痛，伴胃納差，略有疲乏。E2水平<5500pmol／L(1500pg/ml)，黃體早期孕酮(P)水平<96nmol/L，B超檢查卵泡不少于10個(gè)，卵巢增大直徑可達(dá)5cm，有或無(wú)卵泡囊腫／黃體囊腫。中度：有明顯下腹脹痛，惡心、嘔吐、口渴，偶伴腹瀉；體重增加<3kg，腹圍增大；E2水平<11000pmol／L(3000pg/ml)，卵巢增大明顯，卵巢直徑在5-10cm之間，腹水<1.5升。重度：腹水明顯增加，腹脹痛加劇，口渴、尿少，惡心、嘔吐、腹脹滿甚至無(wú)法進(jìn)食、疲乏、虛弱、冷汗甚至虛脫；因大量腹水而膈肌升高或胸水致呼吸困難，不能平臥；卵巢直徑<10cm；體重增加<4.5kg。由于胸水和大量的腹水可導(dǎo)致心肺功能障礙，可有血液濃縮、呈高凝狀態(tài)、電解質(zhì)失衡、肝腎功能受損等。5、高危因素年輕（<35歲）、瘦小的病人；因?yàn)檫@些病人有大量的募集卵泡，高密度的Gn受體，故對(duì)Gn反應(yīng)更敏感。對(duì)促排卵藥物敏感的卵巢如多囊卵巢（PCO）；卵巢項(xiàng)鏈征（指卵泡早期B超可見卵巢周圍直徑2-8mm的小卵泡呈串珠樣排列），多數(shù)小卵泡在促排卵藥物的刺激下均可發(fā)育成熟，易發(fā)生OHSS；應(yīng)用hCG誘導(dǎo)排卵及支持黃體，以及妊娠后內(nèi)源性hCG的產(chǎn)生，可加重OHSS。表明hCG的劑量及血濃度維持時(shí)間對(duì)OHSS的嚴(yán)重性及病程有直接影響。E2及卵泡數(shù)：E2>4000pg/ml，卵泡數(shù)>30（尤以不成熟卵泡及中等大小卵泡為主）時(shí)易發(fā)生OHSS。單獨(dú)E2增高或卵泡數(shù)增加并不能預(yù)測(cè)其發(fā)生，只有兩者均增高才有意義。過(guò)敏體質(zhì)：最近的一項(xiàng)研究表明，在最終發(fā)展為重度OHSS的病人中，50%有過(guò)敏病史。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明在卵泡周期性的發(fā)育中，主導(dǎo)卵泡上有大量的肥大細(xì)胞。提示內(nèi)源性的免疫系統(tǒng)高反應(yīng)性與OHSS的發(fā)生有關(guān)。其它：胚胎或配子移植之前，如彩色多普勒證實(shí)卵巢血管抵抗降低，則有高危因素的病人易發(fā)生OHSS，開始治療周期前，如測(cè)量卵巢大小也可能有助于預(yù)測(cè)OHSS的發(fā)生。6、預(yù)防由于目前缺乏針對(duì)性強(qiáng)的有效的治療方法，預(yù)防遠(yuǎn)較治療更為重要。謹(jǐn)慎選擇超排卵的對(duì)象，警惕具有高危因素的病人如PCOS、年輕、瘦小、有高免疫敏感性或有OHSS病史者。應(yīng)結(jié)合E2水平與B超進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。個(gè)體化用Gn原則：對(duì)有OHSS傾向的病人應(yīng)調(diào)整超排卵方案，如使用長(zhǎng)效的GnRH-a以加強(qiáng)降調(diào)節(jié)的作用，推遲開始使用外源性Gn的時(shí)間(可于月經(jīng)第5天甚至第7天開始使用)，或采用低劑量Gn(可每天使用37.5IU)；而后根據(jù)E2水平及募集的卵泡數(shù)增加Gn用量。適時(shí)取消周期或延遲HCG注射時(shí)間和減少其注射劑量：可疑發(fā)生嚴(yán)重OHSS可能者，如在超排卵的早期（卵泡直徑<14mm），應(yīng)及時(shí)取消本周期；如在超排卵的后期，接近注射hCG，則應(yīng)依病情而定，可延遲、減少注射hCG量（5000IU），或停止注射hCG，對(duì)于后者可嘗試取卵后進(jìn)行不成熟卵子培養(yǎng)。另因病人已接受了GnRH-a降調(diào)節(jié)，建議以GnRH-a替代hCG來(lái)刺激LH峰仍有待證實(shí)。黃體期不用hCG而改用P進(jìn)行支持。有以血中E2水平?jīng)Q定是否用hCG：如為2500-3000pg/ml，hCG減為5000IU以誘發(fā)排卵，且不用hCG支持黃體；如E2為3000-5000pg/ml注射hCG5000IU以誘發(fā)排卵，胚胎移植（ET）延遲為下一個(gè)周期施行；如>5000pg/ml，則不能再注射hCG。Coasting療法：如病人進(jìn)行超排卵后，出現(xiàn)明顯的OHSS傾向，繼續(xù)每日應(yīng)用GnRH-a，停止使用FSH和人絕經(jīng)促性腺激素（HMG）1到數(shù)天，再使用hCG，文獻(xiàn)報(bào)道可減少重度OHSS發(fā)生，對(duì)體外受精（IVF）周期的結(jié)局無(wú)不良影響。但本中心使用此方法妊娠率明顯減低。提前取卵（ETFA）防止OHSS：指注射hCG后10-12小時(shí)，先取一側(cè)卵巢的卵泡，在36h取另一側(cè)卵巢的卵泡，并進(jìn)行ET。結(jié)果有較高的妊娠率及胚胎存活率。因提前取卵可明顯干預(yù)卵泡的最終成熟，故可減少OHSS發(fā)生。這種早期取卵法既不需進(jìn)一步的藥物治療，也不需取消周期，經(jīng)濟(jì)、安全、易于接受。全部胚胎冷凍保存：病人接受兩周監(jiān)測(cè)，并用雌孕激素支持子宮內(nèi)膜，待以后再移植冷凍胚胎。這樣雖不能減少OHSS的發(fā)生，但可以減輕病情及其它并發(fā)癥；且不浪費(fèi)起始的刺激周期。白蛋白和免疫球蛋白預(yù)防性治療：在取卵時(shí)靜脈滴注白蛋白或免疫球蛋白以預(yù)防OHSS的發(fā)生。其具體的機(jī)理尚不清楚，可能有利于保持膠體滲透壓，降低游離E2及一些有害因子水平，是目前常用的預(yù)防方法。未成熟卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)（IVM）：1992年開始，IVM用于難治性PCOS的助孕治療，后用于IVF中卵巢低反應(yīng)性以及高反應(yīng)有OHSS可能的患者。為預(yù)防IVF治療中OHSS的發(fā)生，在卵泡直徑14mm以下時(shí)注射hCG，36h后將可見到的卵泡全部穿刺，檢出未成熟的卵母細(xì)胞，體外培養(yǎng)成熟行IVF或ICSI。由于卵泡未最終成熟，E2水平在安全范圍內(nèi)，避免OHSS的發(fā)生。IVM的關(guān)鍵是成熟培養(yǎng)液的配置，我院生殖中心采用人成熟卵泡液、臍帶血及自體血清作為蛋白添加物均獲得較好的效果，尤其自體血清沒有交叉感染的可能，應(yīng)用前景更為廣闊。7、治療由于發(fā)病機(jī)理仍未闡明，故對(duì)本病的治療仍缺乏明確有針對(duì)性的有效方法，原則上輕度予以密切觀察，中度適當(dāng)干預(yù)，重度患者積極治療。所有OHSS病人常規(guī)每天記錄液體的出入量及腹圍；注意心肺功能，水電平衡及血凝狀態(tài)等。病人應(yīng)臥床休息，防止卵巢發(fā)生破裂或扭轉(zhuǎn)，禁止盆腹腔檢查、重壓及激烈運(yùn)動(dòng)；并鼓勵(lì)病人注意休息，少量多次進(jìn)食；中、重度病人的治療包括下列措施：先應(yīng)注意精神鼓勵(lì)，以樹立克服疾病的信心。停用任何促性腺激素包括hCG；以肌注或陰道給予黃體酮代替hCG的黃體支持。糾正血容量：維持體液外滲期的血容量和及早糾正低血容量，是預(yù)防各種循環(huán)障礙并發(fā)癥的關(guān)鍵。依病情使用白蛋白，低分子右旋糖酐擴(kuò)容或利尿劑，必要時(shí)使用肝素抗凝防止血栓形成；同時(shí)監(jiān)測(cè)水電酸鹼平衡及血凝狀態(tài)；病情穩(wěn)定后，可停止補(bǔ)液，并嚴(yán)格控制水?dāng)z入量，保持在1L/d，以防止胸、腹水增加，加劇病情。胸腹水的處理：當(dāng)病人由于大量腹水而致腹部疼痛或嚴(yán)重不適，或伴有肺部病變（如影響呼吸，胸水）及腎臟、循環(huán)功能障礙時(shí)，可在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行胸穿或腹穿，以減輕癥狀。嚴(yán)重者腹穿時(shí)可同時(shí)抽出卵巢黃素囊腫液以減少進(jìn)入血循環(huán)的E2量。改善血管通透性：可使用前列腺素拮抗劑如消炎痛，必要時(shí)使用糖皮質(zhì)激素如強(qiáng)的松龍，口服5mg，每天3次，以減少毛細(xì)血管滲出。其它藥物：OHSS合并腎衰的病人，在補(bǔ)充血容量的前提下，可靜滴多巴胺5mg/kg.min，以擴(kuò)張腎血管；血管緊張素拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可減少體液外滲，現(xiàn)認(rèn)為是治療重度OHSS的一種有效的方法。一般增大的卵巢毋需手術(shù)可自行消退，但需注意卵巢囊腫破裂，出血或扭轉(zhuǎn)的發(fā)生，必要時(shí)手術(shù)治療，但應(yīng)盡量保留卵巢。全身狀況不良時(shí)應(yīng)注意預(yù)防感染；嚴(yán)重病人應(yīng)果斷終止妊娠。在治療的病人過(guò)程中，應(yīng)注意病人有妊娠的可能，防止藥物對(duì)胎兒的影響；同時(shí)也要警惕妊娠可加重OHSS，即使其病情已經(jīng)改善。8、與OHSS相關(guān)的幾種嚴(yán)重并發(fā)癥（1）張力性腹水張力性腹水是毛細(xì)血管過(guò)度滲漏的一種表現(xiàn)形式。腹部張力升高時(shí)，腔靜脈受壓、腹腔與胸腔間的不平衡，壓迫縱隔或膈肌升高、與同時(shí)發(fā)生的胸水一同導(dǎo)致心輸出量減少、呼吸功能受影響、呼吸增快。嚴(yán)重者，同時(shí)出現(xiàn)腹水、胸水甚至心包積液，導(dǎo)致循環(huán)、呼吸功能嚴(yán)重受損。（2）腎功能障礙重度OHSS患者血容量嚴(yán)重不足，加上張力性腹水、腹部張力升高，腎灌流量下降，引起腎前功能障礙，表現(xiàn)為少尿，血尿素氮和肌酐水平升高。進(jìn)一步發(fā)展，可能導(dǎo)致無(wú)尿、高血鉀和尿毒癥。糾正血容量不足、減低腹壓、改善循環(huán)狀況可以改善腎灌流量，恢復(fù)泌尿功能。另一方面，由于利尿劑使用不當(dāng)，有可能加重血容量不足和血液濃縮，可能使這種狀況惡化。（3）循環(huán)衰竭大量的體液外滲，可導(dǎo)致有效循環(huán)容量不足，加上嚴(yán)重的胸、腹水，更加重循環(huán)的負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重者導(dǎo)致循環(huán)衰竭，危及患者生命。（4）血栓形成血栓栓塞性疾病：OHSS的病理過(guò)程可導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)，過(guò)高的激素水平又可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，若不及時(shí)糾正液體外滲所致低血容量及血液濃縮，多種因素的綜合作用可導(dǎo)致并發(fā)嚴(yán)重的血栓形成；動(dòng)靜脈均可發(fā)生。如雙側(cè)頸內(nèi)靜脈栓塞，表現(xiàn)為頸部疼痛，腫大；雙上下肢栓塞，嚴(yán)重者將截肢。此外，文獻(xiàn)也有報(bào)道心肌梗塞、腦梗塞甚至因而死亡等。（5）卵巢或附件的扭轉(zhuǎn)不規(guī)則增大的卵巢各極重量的差異、明顯的腹脹可能使局部空間增大，如果加上不恰當(dāng)?shù)耐蝗粍?dòng)作，極有可能導(dǎo)致卵巢扭轉(zhuǎn)或附件的扭轉(zhuǎn)，有時(shí)被迫作一側(cè)的附件切除。文獻(xiàn)報(bào)道附件扭轉(zhuǎn)的發(fā)生率達(dá)0.13%。（6）肝功能障礙在OHSS病例中，肝功能障礙表現(xiàn)為肝細(xì)胞障礙和膽汁郁滯。通常這些變化可在1個(gè)月內(nèi)緩解。理論上認(rèn)為事前已形成的不利因素可能是高雌激素水平和血管滲透性增加以及在多數(shù)IVF程序中ET后常規(guī)給與孕激素支持。（7）成人呼吸窘迫綜合癥成人呼吸窘迫綜合癥是罕見的威脅生命的OHSS癥狀。嚴(yán)重低氧血癥合并OHSS的其它后果可以導(dǎo)致呼吸、循環(huán)功能嚴(yán)重的損害。毛細(xì)血管漏出物增多導(dǎo)致肺損傷，并與前列腺素含量增多相關(guān)，后者在重度OHSS中起主要作用。對(duì)毛細(xì)血管和肺泡上皮的損害，導(dǎo)致血漿和膠體分子泄漏，從而引起肺水腫和肺不張。如不及時(shí)處理，這一過(guò)程將引起肺間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致患者呼吸心跳停止。施于適當(dāng)?shù)闹委?，伴有成人呼吸窘迫征的重度OHSS患者成活率為50%。如果患者治療有效并成活，將不會(huì)遺留肺功能障礙。二、穿刺取卵及腹腔鏡的并發(fā)癥目前，多數(shù)IVF中心采用超聲顯像引導(dǎo)下卵泡吸取技術(shù)回收卵母細(xì)胞，腹腔鏡也用于配子或合子輸卵管內(nèi)移植。這些侵入性的步驟有可能導(dǎo)致一些并發(fā)癥的發(fā)生。（一）取卵穿刺的損傷與出血陰道B型超聲掃描引導(dǎo)下取卵一般是安全的，但可能損傷鄰近腸管、輸尿管、膀胱甚至血管，進(jìn)而引起繼發(fā)的問(wèn)題如盆腔內(nèi)出血。文獻(xiàn)報(bào)道腹腔出血的發(fā)生率可達(dá)0.2%。導(dǎo)致發(fā)生這些并發(fā)癥的原因有盆腔粘連、穿刺針受力后彎曲改變方向、技術(shù)操作不熟練等。如卵巢周圍因炎癥而粘連，將卵巢粘連于遠(yuǎn)離陰道壁的位置，取卵時(shí)穿刺針必須進(jìn)入較深的距離。這時(shí)，操作者必須注意穿刺針的整個(gè)行程，應(yīng)特別注意避開宮下段兩側(cè)的管道樣結(jié)構(gòu)。當(dāng)必須穿過(guò)子宮時(shí)，也有可能傷及子宮內(nèi)膜。1．臨床表現(xiàn)與診斷疼痛等：病人感到下腹部明顯疼痛，并可伴有惡心、嘔吐、冷汗等癥狀；應(yīng)特別注意逐漸加重的腹部疼痛；要注意血尿的出現(xiàn)；腹膜刺激癥狀：盆腔器官損傷和出血，均可出現(xiàn)腹肌緊張、下腹部壓痛、反跳痛等癥象；失血性休克：內(nèi)出血較多可出現(xiàn)休克的臨床表現(xiàn)如血壓下降、脈搏細(xì)弱、加快等。B超檢查：腹部B超檢查可協(xié)助診斷有無(wú)內(nèi)出血的發(fā)生。因此，手術(shù)者應(yīng)熟練掌握B超掃描盆腔器官的影像學(xué)，熟練掌握取卵穿刺技術(shù)，正確操作；取卵過(guò)程應(yīng)向病人解釋清楚，消除病人恐懼心理，取得病人合作，并給病人一定劑量的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛劑；可疑有盆腔粘連時(shí)更應(yīng)注意。2．處理陰道壁或?qū)m頸穿刺點(diǎn)的少量出血可用紗布?jí)浩戎寡?～4小時(shí)內(nèi)取出，?？山鉀Q問(wèn)題，必要時(shí)可用宮頸鉗短時(shí)鉗夾止血。但務(wù)必監(jiān)測(cè)腹腔內(nèi)出血的可能。少量盆腔內(nèi)出血可給予止境血藥，臥床休息，嚴(yán)密觀察血壓、脈搏，一般可以自行停止，不需手術(shù)治療。發(fā)生大量的不可控制的內(nèi)出血，應(yīng)在輸液或輸血條件下，立即剖腹手術(shù)治療，不可延誤，應(yīng)停止本周期的治療。（二）感染許多接受IVF-ET的患者中，生殖器官或盆腔可能存在慢性的炎癥，經(jīng)陰道操作使他們重復(fù)感染的危險(xiǎn)升高。文獻(xiàn)有盆腔膿腫或卵巢膿腫形成的報(bào)道，盆腔感染的發(fā)生率達(dá)0.4%。術(shù)前注意外陰、陰道、宮頸的清潔和沖冼，手術(shù)時(shí)盡量減少穿刺次數(shù)，避免損傷腸管有助于減少手術(shù)后感染的發(fā)生，必要時(shí)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。一旦確認(rèn)盆腔感染發(fā)生，應(yīng)放棄后續(xù)的步驟，并進(jìn)行相應(yīng)的治療。（三）腹腔鏡術(shù)中的并發(fā)癥1．麻醉并發(fā)癥在全身麻醉下進(jìn)行腹腔鏡操作，需作氣管插管術(shù)以輔助患者呼吸，對(duì)抗腹腔壓力升高和垂頭仰臥位。氣管插管術(shù)可能并發(fā)在氣管隆凸下插管未端錯(cuò)位或插入食管；僅一側(cè)肺換氣可能導(dǎo)致缺氧，而另一側(cè)肺可能塌陷或過(guò)度擴(kuò)張。垂頭仰臥位本身也可導(dǎo)致支氣管移位，使氣管位置更深；全身麻醉下，胃內(nèi)容物回流及吸入性肺炎，危害病人，并影響整個(gè)操作過(guò)程。腹腔鏡術(shù)中并發(fā)癥建立人工氣腹，改善骨盆視野，使器械操作變得較容易。但在盲視下插入彈簧針，可能引發(fā)某些并發(fā)癥，如套針以不恰當(dāng)?shù)慕嵌却倘肫つw，可導(dǎo)致皮下氣腫或腹膜前積氣，引起氣胸和縱膈氣腫。在操作中，因操作損傷血管所致出血的發(fā)生率為0.25%～0.27%，腸道或網(wǎng)膜也可能被撕裂，套針尖利和廣泛的操作可能撕裂原先形成的、含血管的粘連物。注入CO2，造成腹內(nèi)壓升高，通常大于20mmHg，可導(dǎo)致氣管、胸腔和中央靜脈壓升高。這些作用尤其危及有血管或呼吸功能障礙的患者。CO2經(jīng)破損血管形成栓塞罕見，發(fā)病率不詳，也是致命的。在腹腔鏡使用中，最具威脅的套管插入術(shù)并發(fā)癥是大血管損傷，也是引起死亡的最常見的原因。據(jù)報(bào)道發(fā)生率為萬(wàn)分之三，只有及時(shí)作剖腹術(shù)控制出血，可以挽救患者。內(nèi)臟損傷可能涉及腸、胃、膀胱、脾或子宮。盡管已建立適當(dāng)?shù)娜斯飧梗?dāng)腹腔內(nèi)有粘連時(shí)，使網(wǎng)膜或腸袢固定，使這些內(nèi)臟受損傷的危害更高。有時(shí)采用大直徑輔助性套管在腹壁較低位刺入，增大腸管或血管撕裂、損傷的危險(xiǎn)。三、輔助生殖治療后妊娠并發(fā)癥經(jīng)輔助生殖治療獲得的妊娠結(jié)果不同于自然妊娠，其流產(chǎn)率、異位妊娠率和多胎妊娠率較高。盡管IVF治療后妊娠的活產(chǎn)率預(yù)計(jì)為65%左右，但存在較高的早孕、晚孕流產(chǎn)率以及圍產(chǎn)期死亡率。（一）自然流產(chǎn)用克羅米芬枸椽酸治療的患者自然流產(chǎn)率和染色體畸變率均不高，但僅用HMG或IVF總體方案治療的流產(chǎn)率為25%左右，其原因是：不育癥患者普遍年齡偏高與染色體畸變患病率增高相關(guān)，具有較高的多胎妊娠率伴隨流產(chǎn)率增高。（二）異位妊娠在IVF-ET過(guò)程中，異位妊娠發(fā)生率為2.1%～9.4%，比自然妊娠明顯增高，體外受精與胚胎移植術(shù)后異位妊娠的發(fā)生可能與胚胎移植時(shí)移植管放入宮腔的深度、移植管內(nèi)的液體量、移植時(shí)注入的速度、植入胚胎數(shù)目多少、移植后患者的體位、胚胎在宮腔內(nèi)游走、胚胎與子宮內(nèi)膜發(fā)育的同步性、子宮輸卵管患病率較高有關(guān)。在輔助生殖中也發(fā)現(xiàn)某些罕見的異位妊娠部位，如宮頸妊娠發(fā)生率為IVF-ET妊娠的0.1%。雙側(cè)輸卵管和卵巢，異位妊娠合并重度OHSS也是可見的狀況。在誘發(fā)排卵中子宮內(nèi)妊娠合并異位妊娠也較常見。據(jù)報(bào)道這類異位妊娠的部位為腹腔、輸卵管和宮頸，發(fā)生率為1/5000～1/15000。輔助生殖技術(shù)中這類異位妊娠發(fā)生率上升為1.2%。另外，較頻繁的多胎妊娠也是一個(gè)附加因素，特別是存在輸卵管疾病。（三）先天性畸形有學(xué)者報(bào)道IVF-ET胎兒的畸形發(fā)生率為2.25%左右。有報(bào)道IVF后的男性新生兒其尿道下裂發(fā)生的危險(xiǎn)性有5倍的升高。但許多文獻(xiàn)認(rèn)為總體而言，在正常人群中采用IVF-ET或其它輔助生殖技術(shù)所獲兒童的先天性和染色體畸變率未見增高。（四）多胎妊娠一次妊娠同時(shí)有兩個(gè)或兩個(gè)以上的胎兒形成稱為多胎妊娠。近年隨著誘發(fā)排卵藥物及輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用，多胎妊娠的發(fā)生率在過(guò)去20余年明顯升高。多胎妊娠不但給孕婦及其家庭帶來(lái)一系列的心理、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，而且，多胎妊娠其母嬰妊娠并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加，如孕產(chǎn)婦發(fā)生妊娠高血壓綜合癥、子癇、妊娠期糖耐量異常、分娩中宮縮乏力、手術(shù)產(chǎn)及產(chǎn)后出血的危險(xiǎn)性增加。胎兒并發(fā)癥如流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎死宮內(nèi)、低體重兒、新生兒窒息等發(fā)生率升高。隨著孕周縮短，新生兒并發(fā)癥及由于低體重兒帶來(lái)的后遺癥如眼科異常、呼吸窘迫綜合征、小腸壞死及腦癱等增加。而且新生兒圍產(chǎn)期死亡率雙胎妊娠比單胎高3倍，三胎妊娠比單胎高5倍。不育治療的目的不僅僅為了獲得妊娠，更重要的是要獲得健康的妊娠和健康的新生兒。因此，多胎妊娠應(yīng)被視為輔助生殖治療的不良結(jié)局甚或并發(fā)癥之一。由此可見，減少多胎妊娠的發(fā)生應(yīng)該是每位從事輔助生殖技術(shù)的醫(yī)務(wù)人員必須重視的問(wèn)題。盡管許多國(guó)家及醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)設(shè)立有關(guān)的法規(guī)或指引，但仍然不能避免多胎妊娠的發(fā)生。1.輔助生殖技術(shù)與多胎妊娠（1）自然妊娠中，多胎妊娠發(fā)生率的公式為1：89n-1（n代表一次妊娠的胎兒數(shù)）。有資料顯示使用促排卵藥物：絕經(jīng)期促性腺激素者發(fā)生雙胎的機(jī)會(huì)達(dá)20%～40%，用氯底酚胺達(dá)5%～10%。（2）多胎妊娠的發(fā)生與移植胚胎數(shù)目間的這種關(guān)系已成定論。（3）盡管多胎妊娠的發(fā)生與向?qū)m腔移植多個(gè)胚胎有直接的關(guān)系，但下述問(wèn)題都可能是因素之一：=1\*GB3①IVF的效率仍然難以滿足人們的要求；=2\*GB3②缺乏可靠的預(yù)測(cè)胚胎的生存和種植潛能的方法；=3\*GB3③生殖醫(yī)學(xué)中的凍融技術(shù)難盡人意；=4\*GB3④醫(yī)生未能充分估計(jì)多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)；=5\*GB3⑤感情或經(jīng)濟(jì)的利益驅(qū)使醫(yī)生追求高的妊娠率從而增加多胎妊娠率；=6\*GB3⑥忽視多胎妊娠的圍產(chǎn)期結(jié)局或缺乏反饋的信息；=7\*GB3⑦IVF-ET妊娠比出生健康嬰兒似乎是更為直觀可見的成功標(biāo)志；=8\*GB3⑧缺乏對(duì)這一問(wèn)題的監(jiān)督機(jī)制；=9\*GB3⑨缺乏統(tǒng)一的胚胎移植和超排卵治療的指引和規(guī)范的體系。⑩輔助孵出技術(shù)可能由于改變了透明帶結(jié)構(gòu)、功能或孵出的時(shí)間，從而有導(dǎo)致單卵雙胎發(fā)生的可能。2．多胎妊娠對(duì)母嬰的危害多胎妊娠，其母、嬰并發(fā)癥發(fā)生率較單胎妊娠高數(shù)倍。如妊娠高血壓綜合征、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低體重兒、流產(chǎn)、早產(chǎn)及胎膜早破、胎先露胎位異常、胎兒畸型、雙胎輸血綜合征、胎盤早剝、羊水過(guò)多、羊水栓塞、宮縮乏力、產(chǎn)后大出血及貧血等并發(fā)癥隨胎兒數(shù)增加而增多，妊娠期亦縮短。此外，資料顯示相對(duì)于單胎，雙胎的嚴(yán)重殘疾的危險(xiǎn)升高兩倍，三胎則升高三倍,雙胎占美國(guó)所有腦癱病例的5-10%。因此，多胎妊娠使不良妊娠結(jié)局增加，危害母兒健康，是輔助生殖技術(shù)必須面對(duì)的問(wèn)題之一。3．輔助生殖技術(shù)中減少多胎妊娠的對(duì)策（1）嚴(yán)格掌握促排卵藥物應(yīng)用的指征。（2）減少多胎妊娠的發(fā)生IVF-ET過(guò)程中要控制胚胎移植數(shù)目。（3）對(duì)患者宣傳多胎妊娠對(duì)母嬰雙方的危害。4．多胎妊娠的處理①應(yīng)嚴(yán)格輔助生殖技術(shù)后的追蹤復(fù)查制度，進(jìn)行一次細(xì)致的超聲檢查是必要的，以盡早確診多胎妊娠，及時(shí)采取必要的干預(yù)或監(jiān)護(hù)措施。②多胎妊娠一旦發(fā)生后，選擇性減胎術(shù)可作為一種補(bǔ)救的措施，對(duì)于那些高胎數(shù)（如≥3）的妊娠，其意義特別重要。5．多胎妊娠的減胎術(shù)輔助生殖技術(shù)中多胎妊娠的發(fā)生目前仍然是難以避免的問(wèn)題，因此多胎妊娠減胎技術(shù)成為重要的補(bǔ)救方法。目前將減胎術(shù)分為選擇性減胎術(shù)（selectedtermination）和多胎妊娠減胎術(shù)（multifetalpregnancyreduction）。選擇性減胎術(shù)是指在多胎妊娠中正常與異常胎兒同時(shí)存在的情況下，采用一定的介入手段減滅異常胎兒從而改善正常胎兒的預(yù)后的手術(shù)。目前此技術(shù)已安全應(yīng)用于妊娠各期。多胎妊娠減胎術(shù)是為了改善多胎妊娠的結(jié)局，采用人為的方法減滅一個(gè)或多個(gè)胚胎，從而改善妊娠的產(chǎn)科以及其他方面的結(jié)局。減胎方法有：（1）經(jīng)腹減胎：在實(shí)時(shí)超聲顯像的引導(dǎo)下經(jīng)腹壁進(jìn)針穿過(guò)腹壁各層和子宮壁進(jìn)入所減滅的胎囊，繼而刺入胎心搏動(dòng)區(qū)，最好能回抽到胎兒血液后注射15%氯化鉀溶液0.6~1.2ml致胎心搏動(dòng)停止。經(jīng)腹途徑的缺點(diǎn)是腹肌張力大，針尖活動(dòng)方向不容易掌握，不易將藥物準(zhǔn)確注入胎兒心臟，操作較費(fèi)時(shí)，而且在較大孕周進(jìn)行時(shí)導(dǎo)致待吸收的胎兒物質(zhì)較多，可能影響母體的凝血功能等。（2）經(jīng)陰道減胎：術(shù)前受術(shù)者可酌情使用抗菌素、鎮(zhèn)靜劑或黃體酮，排空膀胱，取截石位，碘伏消毒外陰、陰道，擦凈殘液，在陰道B超探頭外罩無(wú)菌橡膠套，安置穿刺架。探測(cè)子宮及各妊娠囊位置及其相互關(guān)系，選擇擬穿刺的妊娠囊，使用穿刺針，在陰道B超引導(dǎo)下，由陰道穹窿部進(jìn)針，經(jīng)宮壁穿刺所要減滅的胚囊和胚胎。根據(jù)減滅胚體或胚胎的操作過(guò)程，分為下述三種方法：①機(jī)械破壞：以穿刺針穿入胚體加15kpa負(fù)壓，持續(xù)1～2min，或以穿刺針在無(wú)負(fù)壓下于胚體內(nèi)來(lái)回穿刺，如此反復(fù)以造成對(duì)胚體的機(jī)械破壞直至胚心消失；②使用自制的鋼絲絞殺器通過(guò)穿刺針進(jìn)入胎體，旋轉(zhuǎn)鋼絲，通過(guò)鋼絲對(duì)胎體造成破壞，直至胎心搏動(dòng)消失；③抽吸胚胎：確定穿刺針位于胚胎后，先加負(fù)壓至40kpa，如穿刺針?biāo)芰蠈?dǎo)管內(nèi)無(wú)任何吸出物，進(jìn)一步證實(shí)針尖位于胚胎內(nèi)，可短時(shí)進(jìn)一步加負(fù)壓至70~80Kpa,可見胚胎突然消失，妊娠囊略縮小，此時(shí)應(yīng)立即撤除負(fù)壓，避免吸出囊液。檢查見穿刺針?biāo)芰蠈?dǎo)管內(nèi)有吸出物，并見有白色組織樣物混于其中，提示胚芽已被吸出。將吸出物置于顯微鏡下觀察，可見胚胎的體節(jié)結(jié)構(gòu)，表明胚胎已解體且部分或全部被吸出。（五）輔助生殖妊娠過(guò)程和分娩輔助生殖妊娠產(chǎn)婦一般年齡較大，多胎妊娠發(fā)生率較高，與自然妊娠相比，其并發(fā)癥可能較高，尤其是多胎妊娠明顯，產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率在單胎妊娠似乎無(wú)顯著升高，除非事先存在危險(xiǎn)因素。當(dāng)然，由于多胎妊娠發(fā)生率較高、年齡較大和較多的功能紊亂，其剖腹產(chǎn)率可能高于正常人群。由于多胎妊娠在輔助生殖技術(shù)后的妊娠中發(fā)生率顯著升高，因此，總體上其產(chǎn)科的妊娠和分娩的并發(fā)癥較自然妊娠明顯為多。所以，對(duì)IVF-ET妊娠的孕產(chǎn)婦均應(yīng)視為高危妊娠，加強(qiáng)和重視圍產(chǎn)期保健，及時(shí)防治產(chǎn)科并發(fā)癥，以得到良好的產(chǎn)科結(jié)局。四、其他問(wèn)題（一）使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑中發(fā)生妊娠在輔助生殖技術(shù)的超排卵周期中，如不使用垂體的降調(diào)節(jié)，可有高達(dá)20%病人在注射hCG之前出現(xiàn)內(nèi)源性黃體生成素（luteinizinghormone，LH）峰，從而導(dǎo)致卵泡和卵母細(xì)胞過(guò)早黃素化。為了控制早發(fā)的LH峰，改善卵子的質(zhì)量，在IVF-ET的超排卵周期中使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑。但在普遍使用的GnRH-a長(zhǎng)方案中（于治療周期的上一周期的黃體中期開始使用），可能使個(gè)別意想不到發(fā)生的妊娠在其極早期暴露于母體使用的GnRH-a中。Cahill報(bào)告發(fā)生率為0.8%。Wilshire等報(bào)告在3000個(gè)IVF-ET超排卵周期中發(fā)現(xiàn)17例患者共18人次發(fā)現(xiàn)早期妊娠。中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬一院在5180周期中共26例發(fā)生這一情況，其發(fā)生率為0.50%。1．使用GnRH-a過(guò)程中發(fā)生早期妊娠的原因（1）可能在使用GnRH激動(dòng)劑時(shí)已處于妊娠早期。由于GnRH-a開始使用的時(shí)間在黃體中期（約于28d規(guī)律月經(jīng)周期的21d）。如果已經(jīng)妊娠，臨床還沒有可靠的手段加以檢測(cè)進(jìn)行診斷（2）GnRH-a的“點(diǎn)火”（Flare-up）作用GnRH-a作為類似物，不但與GnRH受體有高度親和力，而且對(duì)受體有更強(qiáng)的刺激作用。在首次使用時(shí)，刺激垂體前葉腺體分泌FSH、LH，導(dǎo)致用藥后2～3天可血中FSH、LH迅速升高，刺激卵巢的激素生成，從而改變了卵巢的內(nèi)分泌狀態(tài)或改善卵巢黃體功能，促進(jìn)妊娠的發(fā)生。此外，使用GnRH-a的驟發(fā)作用使血中FSH、LH迅速升高，后者可誘發(fā)排卵，所以個(gè)別因排卵障礙或黃素化卵泡未破綜合征而多年不孕的病人可能在使用GnRH-a后妊娠。(3)GnRH-a本身的作用EvaMariaCasan認(rèn)為輸卵管內(nèi)旁分泌/自分泌的GnRH可能促進(jìn)卵子和精子在輸卵管內(nèi)的結(jié)合受精和早期胚胎的發(fā)育，而GnRH-a的作用比GnRH更強(qiáng)，短時(shí)間使用GnRH-a亦可能有利于卵子和精子在輸卵管內(nèi)結(jié)合受精和早期胚胎的發(fā)育，有可能會(huì)產(chǎn)生對(duì)妊娠有利的影響。2．GnRH激動(dòng)劑對(duì)妊娠的影響（1）影響黃體功能而流產(chǎn)對(duì)使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑后的黃體功能的研究顯示，比較一致的是GnRH-a可使黃體期縮短?？赡芤虺掷m(xù)使用GnRHa，引起降調(diào)節(jié)作用，抑制FSH、LH分泌，使循環(huán)FSH、LH水平一過(guò)性升高之后5～7d開始下降，從而使黃體失去有效的支持，激素生成不足，因而妊娠的維持受到影響，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示GnRH-a可顯著減低黃體酮的水平。因此，及早發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)妊娠、停用GnRH-a并輔與黃體支持，對(duì)于妊娠的維持可能有重要的意義。對(duì)于這種情況，使用短效的GnRH-a顯然較使用長(zhǎng)效的GnRH-a更為有利。（2）致畸作用早期宮內(nèi)妊娠暴露于GnRH-a激動(dòng)劑下（時(shí)間多為10～20d），如繼續(xù)妊娠，人們則擔(dān)心胎兒先天缺陷的危險(xiǎn)性是否增加。Cahill報(bào)道與正常人群的畸形率相近。盡管根據(jù)現(xiàn)有的資料，尚無(wú)必要建議對(duì)暴露于GnRH-a的妊娠進(jìn)行流產(chǎn)，但其危險(xiǎn)性以及遠(yuǎn)期的影響確實(shí)是值得重視的問(wèn)題。（3）使用GnRH-a過(guò)程中發(fā)生宮外孕Forman認(rèn)為GnRH-a的驟發(fā)作用使血清孕激素水平升高影響輸卵管的蠕動(dòng)及纖毛的活動(dòng)與宮外孕的發(fā)生可能有關(guān)。GnRH-a的使用是否會(huì)影響卵子的攝取、受精卵的運(yùn)送等輸卵管功能從而導(dǎo)致宮外孕的發(fā)生，目前尚缺乏有說(shuō)服力的根據(jù)。3．預(yù)防及治療由于GnRH-激動(dòng)劑在控制性超排卵中的優(yōu)點(diǎn)，在GnRH-拮抗劑獲得廣泛使用前，其使用仍有較大的臨床價(jià)值。但應(yīng)注意防止在使用GnRH激動(dòng)劑過(guò)程中出現(xiàn)早期妊娠。以下的措施可供參考：①在使用GnRH激動(dòng)劑的周期實(shí)施避孕。②對(duì)合適的病人，在治療周期的卵泡早期而不是上一中期的黃體中期開始使用GnRH激動(dòng)劑。③使用短效的GnRH激動(dòng)劑，以便能及時(shí)停藥。④一旦發(fā)現(xiàn)早期妊娠暴露于GnRH激動(dòng)劑，隨即停用GnRH激動(dòng)劑并行安胎治療，可使用hCG或加用黃體酮安胎，治療至妊娠3個(gè)月，并加強(qiáng)和重視圍產(chǎn)期保健，可得到良好的產(chǎn)科結(jié)局。（二）卵母細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射受精（ICSI）的安全性ICSI最初應(yīng)用于嚴(yán)重男性不育。由于其在克服受精困難中的明顯效果，其應(yīng)用范圍有逐漸擴(kuò)大的趨勢(shì)，包括既往常規(guī)IVF受精失敗、不明原因不育等，甚至有的對(duì)于年齡大于38歲的婦女直接使用ICSI。目前，對(duì)ICSI的安全性的擔(dān)憂越來(lái)越多，這種憂慮主要集中在關(guān)注以下的問(wèn)題：其一，ICSI在臨床應(yīng)用前缺乏足夠的資料驗(yàn)證其安全性；其次，ICSI可以將少、弱精子狀態(tài)相關(guān)的基因缺陷傳遞到下一代，而自然妊娠則可以將其淘汰；再者，ICSI的過(guò)程可能導(dǎo)致卵母細(xì)胞的損傷；最后，操作過(guò)程有可能將外源性DNA或污染顆粒帶進(jìn)卵細(xì)胞內(nèi)從而造成未知的影響。（三）污染和交叉感染輔助生殖技術(shù)過(guò)程采用的一系列培養(yǎng)液或其它各種液體含有復(fù)雜的營(yíng)養(yǎng)成分包括氨基酸、蛋白質(zhì)等。在制作、運(yùn)輸和操作的過(guò)程都有可能造成污染。在輔助生殖全過(guò)程中，必須建立嚴(yán)格的操作規(guī)程以降低因培養(yǎng)的污染而帶來(lái)的危險(xiǎn)和并發(fā)癥。新的無(wú)須添加附加成分如母體血清的培養(yǎng)液有助于減少培養(yǎng)液準(zhǔn)備的操作步驟和污染來(lái)源，防止該類污染的發(fā)生。含污染血清的物質(zhì)的操作不當(dāng)可造成胚胎、母體以及實(shí)驗(yàn)實(shí)和臨床工作人員間的交叉感染，這些感染可包括各種類型的肝炎或人類免疫缺陷性病毒（HIV）等。Vanos等報(bào)道，在2個(gè)月治療期間，血清學(xué)證實(shí)175對(duì)夫婦中，79例婦女感染乙型肝炎。目前，輔助生殖技術(shù)已被公認(rèn)為是解決眾多不育癥的一個(gè)有潛力的方法。然而應(yīng)該牢記，生殖治療與廣泛的并發(fā)癥相關(guān)，它可能威脅患者生命。因此，應(yīng)詳細(xì)分析不育的病因，嚴(yán)格控制好指征。輔助生殖技術(shù)可給那些在其他方面是健康的“患者”帶來(lái)永久性的損害，甚至付出生命的代價(jià)。第二部分遠(yuǎn)期影響一、超排卵治療與腫瘤目前認(rèn)為誘發(fā)排卵可能與一些腫瘤的發(fā)生相關(guān)，被更為關(guān)注的是雌激素依賴的乳腺癌、卵巢和子宮的腫瘤。一份調(diào)查了