缺血再灌注損傷

第十三章缺血—再灌注損傷教學(xué)目標(biāo)：知識：缺血—再灌注損傷、自由基、鈣超載；理解：缺血—再灌注損傷的原因、條件、功能及代謝變化；分析：缺血—再灌注損傷的發(fā)生機(jī)理；應(yīng)用：缺血—再灌注損傷的防治病理生理基礎(chǔ)。概述：1、缺血—再灌注：新技術(shù)（溶栓療法、導(dǎo)管技術(shù)、心肺復(fù)蘇、體外循環(huán)、斷肢再植、器官移植等）可使許多組織器官在缺血后血流得到恢復(fù)，這種技術(shù)謂缺血—再灌注。幾個(gè)概念：2、缺血—再灌注損傷：缺血—再灌注后，不僅不能使組織器官功能恢復(fù)，反而加重組織器官功能障礙和組織結(jié)構(gòu)損傷，這種現(xiàn)象稱為缺血—再灌注損傷。3、缺血預(yù)適應(yīng)：短期缺血應(yīng)激，使機(jī)體對隨后更長時(shí)間缺血—再灌注損傷產(chǎn)生明顯的保護(hù)作用的一種適應(yīng)機(jī)制。（機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制）第一節(jié)缺血—再灌注損傷的原因及條件一、原因1、全身循環(huán)障礙后，恢復(fù)血液供應(yīng)；2、組織器官缺血后，血流恢復(fù)；3、某一血管再通后。二、條件：1、缺血時(shí)間；2、側(cè)支循環(huán)；3、需氧程度；4、再灌注條件：低壓、低溫、低PH、低Na+、低Ca2+灌流、損傷減輕、反之加重。

第二節(jié)缺血—再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，經(jīng)對心肌缺血—再灌注大量研究證明，能量代謝障礙是發(fā)病基礎(chǔ)自由基的作用和細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，是重要發(fā)病環(huán)節(jié)。一、能量代謝障礙：90%ATP來自線粒體氧化磷酸化。線粒體三羧酸循環(huán)氧化反應(yīng)電子傳遞能量轉(zhuǎn)換1、氧化磷酸化脫偶聯(lián)：再灌注時(shí)，自由基產(chǎn)生，線粒體應(yīng)激反應(yīng)耗氧量呼吸控制率質(zhì)子—ATP酶水解活性質(zhì)子—電子比失衡質(zhì)子—ATP酶合成ATP氧化磷酸化脫偶聯(lián)2、高能磷酸化合成缺乏（1）ATP合成前期（腺苷、肌苷、次黃嘌呤等）再灌注時(shí)被沖出而缺乏。（2）由有氧氧化為無氧代謝為主時(shí)，ATP合成。二、閃自由厚基的奇作用(一占)自決由基島的概均念與柔類型自由微基是脊在外他層電膚子軌作道上呼含有裳單個(gè)刻不配柿對管電子板的原伴子團(tuán)截和分嬸子的麻總稱緩。自由岔基的諷類型盆：1、氧非脂直質(zhì)氧奇自由詢基超氧陰離子（O2）、?羥自由基（OH?）NO、過氧亞硝酸鹽(ONOO-)。2、累脂質(zhì)稻氧自新由基脂氧株自由坦基(LO怪)、脂過旬氧自脅由基防(LO粗O·胸)3、非氧自由基過氧化氫（H2O2）、單線態(tài)氧（'O2）(二單)自冒由基史的代屬謝

自由基化學(xué)性質(zhì)極為活潑易失去電子(氧化)或獲得電子(還原)，參與體內(nèi)電子轉(zhuǎn)移、殺菌和物質(zhì)代謝。生理情況下細(xì)胞內(nèi)存在的抗氧化物質(zhì)可及時(shí)清除自由基，使自由基的生成與降解處于平衡狀態(tài)。病理情況下，自由基生成或抗化能力。氧化應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞損傷。H2OO2e-O2·H2O2OH·2H+e-+H+e-+H+e-+H2O(三攤)再位灌注料時(shí)，偵氧自悠由基或生成叔增多駁機(jī)理1、作黃嘌蛇呤氧?；刚`的形廚成增爸多黃嘌爺呤脫合氫酶嚇（XD鬼）Ca2+依賴性蛋白水解酶黃嘌呤氧化酶（XO）XOO2次黃貸嘌呤O2XO尿酸+O2+H2O2?黃嘌呤+O2+H2O2?2、右中性白粒細(xì)憲胞正常頑時(shí)，忠中性添粒細(xì)憤胞產(chǎn)奸生氧牧自由跳基，嚴(yán)殺滅懇微生棉物、展外來想異物醫(yī)。再灌處注時(shí)桑，內(nèi)皮箏細(xì)胞餐釋放匪自由餐基胞膜豆產(chǎn)生后（白間三烯仙）趨棟化物局部中性粒細(xì)胞粘附，氧自由基心肌枯梗死個(gè)時(shí)，件白細(xì)挎胞侵誓潤可睜增加盛17暴倍。3、線粒體：呼吸鏈?zhǔn)羌?xì)胞內(nèi)產(chǎn)生自由基的主要發(fā)生器之一。線粒體代謝氧的1%~~2%轉(zhuǎn)化為O2；每個(gè)線粒體24小時(shí)產(chǎn)生107個(gè)O2

分子。正常被MnSoD破壞。??缺O(jiān)2—線粒塵體內(nèi)Ca2+MnSoD活性過氧套化物索酶過氧著化氫隱酶活性O(shè)2?過氧化OH?DN卷A損傷ATP、Ca2+—線粒體損傷C內(nèi)O2單電子還原O2?4、兒茶酚胺氧化降解O2?(四)悟再灌攀注時(shí)概，自干由基疊損傷鏡機(jī)理1、真脂質(zhì)罷損傷尺生物假膜OH脹?使生脾物膜綁中多餅價(jià)不進(jìn)飽和主脂肪溪酸斷業(yè)裂，兔脂質(zhì)銹微環(huán)療境破兄壞，長生物期膜損之傷、錯(cuò)功能悅障礙愛。2、橡引起神細(xì)胞私內(nèi)Ca2+超載脂質(zhì)捎過氧巧化增沖加通透性Ca2+ATP膜液態(tài)流動性Ca2+泵失影靈肌漿內(nèi)Ca2+（Na+--Ca2+交換）肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+攝入3、響引起DN安A斷裂棒和染汽色體齊畸變自由獲基（OH?占8彼0%辭）對C毒性爽作用脫氧蛙核糖條堿基刑反應(yīng)染色塵體畸旋變核酸示堿基裹改變嬌——DN許A斷裂堿基海片斷飄丟失堿基仙片斷局修飾插入晶突變自由帖基脂質(zhì)盼過氧賀化物4、促進(jìn)蛋白質(zhì)變性和酶活性攻擊遲蛋白丑質(zhì)蛋白破質(zhì)自烏由基與脂廣質(zhì)結(jié)丙合蛋白英質(zhì)分駐子聚際合肽雷鏈斷瓶裂聚合束物（茶變性絕、功陵能喪逝失）5、顯誘導(dǎo)課炎癥姜介質(zhì)疼產(chǎn)生自由超基細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+脂加烈氧酶環(huán)加狐氧酶活性PG血栓素白三烯三、態(tài)鈣超紹載：(一峽)鈣抵穩(wěn)態(tài)數(shù)調(diào)節(jié)縮慧：生題物膜幅對Ca2+的不瞧自由或通透茫性、斤運(yùn)轉(zhuǎn)計(jì)系統(tǒng)殺。1、Ca2+進(jìn)入測細(xì)胞具的途青徑(1憶)質(zhì)膜Ca2+通道(2駁)胞內(nèi)士鈣庫滾釋放饅通道賤(受扮體操編縱性構(gòu)通道紗)電壓懼依賴穩(wěn)性通母道(L、韻T、如N型)受體貢操縱承性通擔(dān)道2、Ca2+離開散泡液澇的途推徑(刻逆梯筋度、捆耗能屆、主圓動性焦)(1嬸)鈣泵之作用儲：Ca2++M塘g2+--妨--伙AT師P酶(再質(zhì)膜繳、內(nèi)沸質(zhì)網(wǎng)稼、線恰粒體賴膜)［Ca2+］達(dá)一王定濃頌度，象被激顛活，禿水解AT升P供能(2續(xù))Na+--住-C旦a2+交換剛：雙耗向性幼，取禿決于Na+、擱Ca2+濃度3Na+換1Ca2+原則(3趕)Ca2+--要--咐-H+交換覽：(二)再灌蝕注時(shí)高細(xì)胞厚內(nèi)Ca2+超載蝕機(jī)制［Ca2+］、Ca2+被線粒體攝取，H+排至泡液1、渣N脂a+/Ca2+交換塞異常(1西)謹(jǐn)細(xì)胞散內(nèi)高Na+對Na+/Ca2+交換個(gè)蛋白蕩的直寧接激痛活；(2午)細(xì)橋胞內(nèi)H+對Na+/Ca2+交換可蛋白桐的間造接激抱活；(3劑)蛋白緣瑞激酶C(閱PK房誠C)對Na+/Ca2+交換佛蛋白扶的間敢接激撈活。2、廳生物跪膜損袖傷缺O(jiān)2，細(xì)胞掩外液農(nóng)與糖每被表徒面分煌離而弱損傷撕，再渾灌注壤時(shí)，Ca2+大量侮內(nèi)流激活慢磷酸痰脂酶膜磷硬酸脂姻被降漢解膜通透性細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流(1扔)壁細(xì)零胞膜朝損傷(2龍)線采粒體倚及肌葵漿網(wǎng)帽膜損焦傷ATP肌膜、肌漿膜鈣泵功能障礙，不能排出和攝取漿中過多的Ca2+，細(xì)胞內(nèi)Ca2+(3)兒茶酚胺缺血心肌α---受體密度，刺激α---受體，激活蛋白激酶，

H+、Ca2+交換，Na+---Ca2+交換刺激β---受體，Ca2+內(nèi)流。三、微鈣超絨載引捆起再鴉灌注澡損傷雕的可陳能機(jī)碌理1、線粒場體功管能障繞礙細(xì)胞內(nèi)Ca2+，肌漿網(wǎng)、線粒體攝入Ca2+，消耗ATP，進(jìn)入線粒體體內(nèi)

Ca2+

與磷酸根化合物結(jié)合沉積，干擾氧化磷酸化，ATP產(chǎn)生。2、激活冰鈣依征賴性犬降解氣酶Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合激活鈣依賴降解酶活性蛋白酶活性核酸內(nèi)切酶活性細(xì)胞骨架核酸分解磷脂酶活性細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜受損3、促進(jìn)趙氧自拉由基滾生成Ca2+鈣依聞賴性夢磷酸勉脂酶A2激活脂加件氧酶環(huán)加品氧酶鈣敏蛋白水解酶活性花生四烯酸生成活性O(shè)H?H2O2XDXO自由基生成4、心律結(jié)失常早期然除極細(xì)胞垮內(nèi)—朗過性輩內(nèi)向蠅離子鳴流持續(xù)Ca2+內(nèi)流動作讀電位“第楊二平頑臺期墨”Na+--陽-C峰a2+延遲腳后除布極心律什失常5、破壞祖細(xì)胞緩骨架肌原恐纖維薄攣縮斷斷裂歷，生執(zhí)物膜繁機(jī)械理性損那傷-黨--牢--賄-細(xì)穩(wěn)胞骨購架破婆壞。四、蠟白細(xì)癢胞的添作用鎖：缺氧組織損傷，白細(xì)胞趨化物白三烯、PGE2PAF(血小板激激活因子)補(bǔ)體等白細(xì)胞聚集、粘附釋放趨化介質(zhì)(LYB2)微循環(huán)中白細(xì)胞(一烤)白允細(xì)胞獸激活(1僵)槐血管恥內(nèi)血船液流拋?zhàn)儗W(xué)左改變白C大而倦僵破朗、變出形能膛力弱啟，大笨量白C粘附熔于血凝管壁把，嵌燥頓、悲堵塞避毛細(xì)辮血管俊--稿-形順成無嘩復(fù)流分現(xiàn)象遇。?氧自由基：O2、OH?大量白C促炎因子TNFaIL_1IL_8

脂質(zhì)介質(zhì)：LtaTXA2PAF溶酶體酶、蛋白酶

膠原彈性蛋白酶血管壁通透性水腫組織損傷(二食)中央性粒圖細(xì)胞不介導(dǎo)王的再叮灌注偽損傷1、夏微血懷管損合傷(2)炎癥反應(yīng)失調(diào)，微血管壁通透性

(3)姻無茄復(fù)流兆現(xiàn)象才：缺血陳后，荒恢復(fù)勺血流孤，缺牲血區(qū)賢不能澇得到鮮充分喘的灌銅注，止持續(xù)悅?cè)毖?，損毒傷加泥強(qiáng)。1、辯血管亭內(nèi)皮左細(xì)胞慘腫脹來。2、伯心肌澆細(xì)胞歸的收澡縮，辣嚴(yán)重纖收縮姿帶，書壓迫揭微血守管。3、角心肌誰細(xì)胞潮腫脹頑，壓汪迫微獅血管洞。4、犧微血爺管痙停攣和照阻塞泊。(4)版內(nèi)皮界素(ET卡)的作某用ET由ET1、ET2、ET3組成閱。ET受體協(xié)有ETA、ETB和ETC。心血升管ET1含量根豐富密，是憂已知課最強(qiáng)妹的內(nèi)檢源性眠血管碎收縮僵劑。1、ET1強(qiáng)烈鋪收縮東血管噴，促助進(jìn)無鋤復(fù)流誼現(xiàn)象嘴的發(fā)料生。3、ET1對心晝肌細(xì)疏胞的查直接撲損傷倉作用罪。4、ET1和血鞋管緊計(jì)張素森的協(xié)鉆同作各用。2、ET1參與激活中性粒細(xì)胞并增加O2的產(chǎn)生。?第三立節(jié)觸缺血撲—燒再灌岡注損奔傷的機(jī)能市變化一、弄心臟彼的缺陜血—逢再灌矮注損河傷(一)心肌功能變化：ATP、CP，CP1、疊收縮本、舒虧張功陣能降峰低靜止駝張力錘(心易肌靜濤血狀蹄態(tài)受炸前負(fù)個(gè)荷作攔用被暢拉長賽的張等力)隨缺蜜血時(shí)甘間延也長而鞭增加董，發(fā)險(xiǎn)展張誕力逐太漸(收衛(wèi)縮時(shí)伐產(chǎn)生前的主晨動張冠力)再灌擺注時(shí)宗，靜止張力更增高-----舒張末期壓力(VEDP)發(fā)展張力收縮降壓(VPSP)和心室內(nèi)壓最大變化速度均(+dp/dt、max)2、關(guān)心律返失常洲發(fā)生傭率較俘高，箭室性火為主南。(1偏)心辟肌電麗生理比特性欄改變繳，傳不導(dǎo)性秀與不桂應(yīng)期早暫時(shí)棚不均扶一性腦為折慈返激銷動心臟率失牢常發(fā)書生提引供了診電生慎理基充礎(chǔ)。(2述)再逝灌注憲時(shí)沖毯刷出止的兒逆茶酚境胺刺蛇激的α—受體計(jì)，提或高了共，心泰肌細(xì)進(jìn)胞自辰律性足。(3呼)再汁灌注軍明顯爐降低免心肌回纖維耀顫閾蛇。與睡氧自貿(mào)由基碌，鈣籮超載哲有關(guān)復(fù)。自斷由基競消除矮劑，劍鈣阻歷斷劑薄可減妨少其女發(fā)生堆。3、礦心肌詢頓抑：沙(是御一種費(fèi)自我鄭保護(hù))心肌聚短時(shí)劇間缺現(xiàn)血后孟不發(fā)反生壞趁死，膽但引曉起結(jié)冤構(gòu)、趨代謝笨、功持能改謊變，宿再灌框注時(shí)談后并思不立閱刻恢把復(fù)，采常需廊數(shù)小粗時(shí)、留數(shù)天希、數(shù)刑周才欺能恢鍵復(fù)正徑常。陡特征燥為收講縮功存能障狂礙。機(jī)理合成高能磷酸化合物氧自香由基觸產(chǎn)生香，細(xì)捕胞內(nèi)外鈣超館載PG垃I2、血管柜緊張臺轉(zhuǎn)換榆酶(AC甩E)抑制緩激詠肽增陳加4、鑼心肌掙超微俘結(jié)構(gòu)妄變化基底膜缺失、質(zhì)膜破壞肌纖維結(jié)構(gòu)破壞(收縮帶、肌絲斷裂、溶解)線粒體損傷(腫脹、嵴斷裂、溶解、空泡形成等)二、盜腦缺爺血-乒--緩再灌止注損絲式傷(夢腦對動缺氧給敏感愈)1、能量代謝變化：ATP、CP、葡萄糖、糖元、乳酸2、cAMp、cGMp,自由基與脂肪酸作用，過氧化脂生成，生物膜損傷；3、巖組織蘋學(xué)變亞化：磚腦水民腫、予腦細(xì)攜胞壞燥死。三、冷腸缺她血-繪--珠再灌緩注損婆傷廣泛褲上皮步與絨輩毛分看離，邀上皮熟細(xì)胞碼壞死侮，中烈性粒飽細(xì)胞左浸潤宿，固脈有層森破損非，出臺血及川潰瘍棒形成泉。腸管晝功能老障礙粘膜屏障通透性腸缺傳血性樂休克四、償腎再費(fèi)灌注唐損傷血清瓶肌酐姨明顯鑼增高腎功減能嚴(yán)陷重?fù)p呀傷五、頃細(xì)胞還凋亡凋亡殃：細(xì)扭胞程親序性督死亡薯(PC僚D)細(xì)胞肅出現(xiàn)萌囊泡頓(凋肌亡小腥體)徹，體獲積縮肺小，資核固溫縮，DN窯A被隨雜機(jī)降湯解成抖小片晴段，暮氧化港應(yīng)激妖是細(xì)厭胞凋輪亡的濤媒體謎。缺血尸再灌羊注OH?NO(O2)H2O2?細(xì)胞陽內(nèi)活沫性氧內(nèi)源性抗氧化劑(-)Bcl_2基因等脂質(zhì)過氧線化Ca2+--蹦-D溜NA內(nèi)切嘆酶轉(zhuǎn)錄叛因子死亡欲基因凋亡第四繡節(jié)扶防妖治缺退血—翠再灌益注損膏傷的病理肉生理疏基礎(chǔ)一、酸消除濤缺血秋原因吼，盡號早恢戀復(fù)血爽流，控制長再灌淋注條酬件耐受缺血時(shí)間腦30'心60'復(fù)流原則低壓低流低溫減少自由產(chǎn)生代謝低，減少產(chǎn)物補(bǔ)充問糖酵寬解底慶物，司有保遲護(hù)作鼓用，靠有利愚于生叨物膜悠功能筋恢復(fù)不；給蛾予外堪源性AT墊P、顛CP幣、細(xì)胞剃色素C等。二、輝保護(hù)溉生物奏膜，敞改善嫁缺血師組織腦的代陸謝三、筒消除古自由壓基：低分床子自瘦由基蘿消除朱劑VE費(fèi)(α--生育手酚)VA潑(β--胡蘿侵卜素鍋)VC劑(抗壞堤血酸叔)酶自律由基爭消除鄉(xiāng)豐劑過氧頭化氫鼠酶(CA濤T)谷胱志甘肽超氧秤化物煙歧化萌酶(So堪D)丹參擁、人吐參、曲甘露賊醇等四、她減輕鼠炎癥仆反應(yīng)芝：穩(wěn)定溶酶體酶膜糖皮質(zhì)激素阻斷分子的單抗等中性粒細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞特定粘附五、判減輕受鈣超拌負(fù)荷六、追其他蚊：細(xì)棉胞膜給保護(hù)瞎劑、錫牛磺混酸、濃金屬硫蛋紫白腺詳苷、拖中性艱粒細(xì)勾胞抗飲血清菌等。小繩結(jié)缺血血—厚再灌限注損訊傷是煉伴隨私現(xiàn)代夸醫(yī)療僵技術(shù)徒進(jìn)展懷，缺幕血性藏疾病連防治腫中出奶現(xiàn)的傘新課旁題?？椖芰科鞔x乎障礙逐、自維由基必、鈣怠超載乓和白蜻細(xì)胞阻在其終發(fā)生殊機(jī)制證中各朝自起宵著重乖要作返用。忘心、瞇腦和加腸在族缺血搶—凈再灌山注損圾傷時(shí)沾的機(jī)藝能代溜謝變沒化在像缺血校—帆再灌廢注損悟傷的解防治籍中有要重要快意義鄭。復(fù)習(xí)唱思考籍題1、她解釋寺名詞否：2、拒簡述愁缺血恥—舍再灌韻注損全傷的主要躁發(fā)生遣機(jī)制押。3、貞簡述溪心腦展的功棚能代盯謝變觀化。4、伶簡述匪缺血炭—霧再灌椒注損業(yè)傷損鑒傷的防序治原奮則。下次必課預(yù)同習(xí)內(nèi)桃容第十免四章丈心功級能不迷全預(yù)適湯應(yīng)(PC假)(參考酸資料垮)1、斑預(yù)適珠應(yīng)的哨特點(diǎn)點(diǎn)：(1慌)費(fèi)有老限記株憶性寒：預(yù)適李應(yīng)處帥置與階缺血粥間隔馳：①1蠅0mi咳n--譜--孔增加懷；②至2襲小時(shí)抵，過阿長，門失去扛記憶痛，保降護(hù)作黃用喪滑失。(2擊)呈避雙峰脂分布初期步：典捐型缺妙血預(yù)驚適應(yīng)靜，數(shù)治分鐘鞋內(nèi)發(fā)漿生，諒作用璃明顯筋，時(shí)術(shù)間短熄暫1緩—3表小時(shí)儉；出攤現(xiàn)心傘肌收來縮為巖終點(diǎn)晚。(豬具1h，狗2h)延遲抗階段介：延耕遲預(yù)宏適應(yīng)色(?；抛o(hù)作肆用第熔二窗滲口)半數(shù)小答時(shí)后稅，作恥用變毫得顯償著(邀數(shù)天定或更歉長)綱。(3歲)非序特異虹性：梨不同鞏方法熔，產(chǎn)洋生相晌同效貨果(4剛)普狂遍性棵：具姑種屬取性，校器官樂和凍預(yù)處衡理方鋼法的狹普遍柄性。(1斃)冠肢狀結(jié)蘋扎、夏乏氧攻血灌監(jiān)注心懲臟、垃高速邁起搏值心臟2、徑預(yù)處堵理方揚(yáng)法：(2境)增疫加心采肌耗股氧，頭引起低瞬間慚缺血泥；(3陳)使寄用腺腦苷受千體A1激動色劑藥唐物；(4扛)多炊發(fā)性到、自駛發(fā)性灰血栓始，造雀成缺須血—犧再灌益注；(5虎)急舊性容傍量超憲負(fù)荷柳造成狡心肌碌短時(shí)辱間張摩力增氣強(qiáng)；(6皮)缺背氧也晨能減借輕心務(wù)肌損伯傷程鹽度。經(jīng)常她性心芳絞痛忘發(fā)作圈病人告，與肌無心徒絞痛駁病人嫂相比港，心貧源性搏