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文檔簡(jiǎn)介
Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285:1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman
教授腫瘤血管生成理論之父波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任美國國家藝術(shù)和科學(xué)院以及國家科學(xué)院(NAS)的院士本文檔共32頁;當(dāng)前第1頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分抗腫瘤血管生成策略本文檔共32頁;當(dāng)前第2頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分血管生成抑制劑抗EGFR的單克隆抗體:貝伐單抗
(Bevacizumab,Avastin)內(nèi)皮抑素:Endostar(rh-endostatin,YH-16,商品名:恩度)本文檔共32頁;當(dāng)前第3頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分ECOG4599貝伐單抗治療非鱗癌NSCLC的III期臨床試驗(yàn)A.B.Sandler.ASCO2005,Abstract7004主要終點(diǎn):總生存期次要終點(diǎn):緩解率,至腫瘤進(jìn)展時(shí)間耐受性初治、非鱗癌
IIIB期
(惡性胸腔積液)或IV期(無腦轉(zhuǎn)移)
NSCLC無咯血PS:0或1(PC)PTX200mg/m2,d1CBPAUC=6,d121天/周期,6
周期(PCB)PC6周期Bevacizumab(15mg/kg,d1,21天/周期)
至進(jìn)展+本文檔共32頁;當(dāng)前第4頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分ECOG4599:緩解率PCPCBP值例數(shù)350357CR(%)
0(0)5(1.4)PR(%)
35(10.0)92(25.8)RR(%)
35(10.0)97(27.2)<0.0001本文檔共32頁;當(dāng)前第5頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分ECOG4599:無進(jìn)展生存期(PFS)P<0.0001中位PFS:4.5vs6.4mo月概率本文檔共32頁;當(dāng)前第6頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分ECOG4599:總生存期女性無總生存期延長ECOG4599:總生存期P=0.007概率本文檔共32頁;當(dāng)前第7頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分ECOG4599試驗(yàn):性別差異的可能解釋二線及三線治療的應(yīng)用不可測(cè)量的基線預(yù)后因素的不平衡
-人口學(xué)
-分子生物學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)偶然真實(shí)存在的差異本文檔共32頁;當(dāng)前第8頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分ECOG4599試驗(yàn):血液學(xué)毒性PCPCB(N=427)(N=420)4度4度P值中性粒細(xì)胞減少
(%)16.4240.006血小板減少(%)01.40.01貧血(%)0.70NS中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(%)1.9*1.3*NS*兩組各有一例因中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱死亡本文檔共32頁;當(dāng)前第9頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分ECOG4599試驗(yàn):非血液學(xué)毒性
PC(%)PCB(%)≥3度
≥3度
P值
咯血
1(0.2)8(1.9)0.04
中樞神經(jīng)系統(tǒng)
04(1.0)0.03
消化道
2(0.5)5(1.2)NS
其他
1(0.2)4(1.0)NS靜脈血栓形成
13(3.0)16(3.8)NS動(dòng)脈血栓形成
4(1.0)8(1.9)NS出血
3(0.7)19(4.5)<0.01高血壓
3(0.7)19(4.5)<0.01本文檔共32頁;當(dāng)前第10頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分ECOG4599:治療相關(guān)死亡PCPCBN=427N=420出血咯血05消化道出血12中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱11總計(jì)28本文檔共32頁;當(dāng)前第11頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分血管生成抑制劑抗EGFR的單克隆抗體:貝伐單抗
(Bevacizumab,Avastin)內(nèi)皮抑素:
Endostar(rh-endostatin,YH-16,商品名:恩度)本文檔共32頁;當(dāng)前第12頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分最廣譜的血管生成抑制劑
EndostatinO’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.本文檔共32頁;當(dāng)前第13頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.內(nèi)皮抑素
Endostatin的抑瘤試驗(yàn)本文檔共32頁;當(dāng)前第14頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分內(nèi)皮抑素
Endostatin
的抑瘤試驗(yàn)O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.BoehmT,etal.Nature1997;390:404-407.本文檔共32頁;當(dāng)前第15頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分恩度Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)NSCLC初治或復(fù)治493例PS0-2Ⅲ/Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-167.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21隨機(jī)分組NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰劑(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全國24
個(gè)中心。隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)初治:復(fù)治=2:1試驗(yàn)組:對(duì)照組=2:1CDDP30mg/m2d1-14本文檔共32頁;當(dāng)前第16頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分兩組患者的療效比較主要指標(biāo)NP+YH-16NP+安慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復(fù)治23.98.50.03總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復(fù)治65.261.70.68總中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000復(fù)治5.73.20.0002總中位生存時(shí)間(月)14.879.900.0000初治15.169.770.0000復(fù)治14.6710.000.01861年生存率(%)62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000復(fù)治59.4529.870.0186本文檔共32頁;當(dāng)前第17頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分兩組患者中位TTP比較(6.3月VS3.6月,延長2.7月,P=0.0000)
兩組患者腫瘤進(jìn)展率比較本文檔共32頁;當(dāng)前第18頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分兩組患者生存Kaplan-Meier曲線試驗(yàn)組中位生存期延長了5個(gè)月(14.9月VS9.9月,延長
5.0月,P<0.0001
),1年生存率提高31.29%(P<0.0001)。本文檔共32頁;當(dāng)前第19頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分兩組患者的不良反應(yīng)比較(n=493)毒性類型NP+YH-16
(n=322)NP+安慰劑(n=167)總不良反應(yīng)3/4度總不良反應(yīng)3/4度病例數(shù)%病例數(shù)%病例數(shù)%病例數(shù)%中性粒細(xì)胞減少17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0貧血5115.672.12515.031.8血小板減少20.60010.600惡心/嘔吐16550.6268.09053.9116.6腹瀉123.710.384.821.2便秘5516.910.33621.621.2粘膜炎30.910.30000轉(zhuǎn)胺酶226.820.684.800總膽紅素61.810.310.600發(fā)熱61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.720.61810.842.4過敏30.910.30000周圍神經(jīng)毒性30.90053.010.6脫發(fā)3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注:兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異本文檔共32頁;當(dāng)前第20頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分總結(jié)恩度與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用,明顯提高患者腫瘤緩解率及1年生存率。恩度未明顯增加化療的不良反應(yīng)。在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)隨著腫瘤緩解生活質(zhì)量提高?;颊呱媾c恩度使用的周期數(shù)相關(guān),有效患者在能耐受的情況下盡可能完成4個(gè)周期治療。本文檔共32頁;當(dāng)前第21頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分
恩度與化療聯(lián)合是一種安全、有效的晚期NSCLC治療方案,也是化療與抗腫瘤血管生成靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用的成功典范,不僅提高了療效,而且顯著延長了中位TTP和中位生存期、提高了1年生存率,具有令人鼓舞的臨床應(yīng)用前景??偨Y(jié)本文檔共32頁;當(dāng)前第22頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分恩度Ⅳ期臨床研究組長單位:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科參研單位:全國150家大、中型醫(yī)院惡性腫瘤治療相關(guān)科室試驗(yàn)對(duì)象:晚期NSCLC患者試驗(yàn)時(shí)間:2007年4月—2009年4月本文檔共32頁;當(dāng)前第23頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分恩度Ⅳ期臨床研究
開放、大樣本、多中心Ⅳ期臨床試驗(yàn)。 本研究僅設(shè)立試驗(yàn)組,即采用常規(guī)的含鉑化療方案作為基礎(chǔ)治療,加用恩度治療,旨在評(píng)價(jià)恩度聯(lián)合常規(guī)化療方案治療NSCLC的安全性和有效性。本文檔共32頁;當(dāng)前第24頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分恩度Ⅳ期臨床研究我院于2007年5月~2008年10月共完成55例恩度Ⅳ期臨床研究,均可評(píng)價(jià)安全性及生存,可評(píng)價(jià)療效51例。初治41例,復(fù)治14例,初治:復(fù)治=2.93:1男性41例,女性14例,男性:女性=2.93:1平均用藥周期2.62個(gè)周期本文檔共32頁;當(dāng)前第25頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分恩度Ⅳ期臨床研究全組病例均采用恩度加常規(guī)三代含鉑化療方案聯(lián)合治療,其中聯(lián)合TP方案的23例,聯(lián)合GP方案的26例,聯(lián)合NP方案的8例,DP方案的1例。恩度劑量為15mg/次,第1~14天連續(xù)給藥。化療方案均采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案。完成2周期后評(píng)價(jià)療效及毒副反應(yīng)。本文檔共32頁;當(dāng)前第26頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分恩度Ⅳ期臨床研究近期療效評(píng)價(jià)2周期后獲得PR(部分緩解)15例(29.4%),SD(穩(wěn)定)27例(52.9%),PD(進(jìn)展)9例(17.7%),沒有CR(完全緩解)。RR(總有效率)為29.4%,CBR(臨床獲益率)為82.4%,中位PFS為6.3個(gè)月。本文檔共32頁;當(dāng)前第27頁;編輯于星期六\5點(diǎn)54分恩度Ⅳ期臨床研究療效例數(shù)有效率
(RR)臨床收益率
(CBR)CR029.4%
(15/51)
III期總有效率35.4%
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