細(xì)胞通訊與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機理級研究生YU

細(xì)胞通訊(cellcommunication)

：體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號，另一部分細(xì)胞接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過程。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)

：細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程。1目前一頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點主要內(nèi)容細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子基礎(chǔ)主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2目前二頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點第一節(jié)細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

的分子基礎(chǔ)一、細(xì)胞間通訊方式二、信息物質(zhì)(信號分子)三、受體四、細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子五、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式3目前三頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點①通過相鄰細(xì)胞的直接接觸②通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)自身和其他細(xì)胞的代謝和功能。一、細(xì)胞間通訊的方式細(xì)胞間隙連接膜表面分子接觸通訊4目前四頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點

1、細(xì)胞間隙連接(gapjunction)：連接蛋白，直接通訊，使相鄰的細(xì)胞共享一些具有特殊功能的小分子物質(zhì)，使細(xì)胞群成為整體。

2、膜表面分子接觸通訊(contact-dependent

signaling)：細(xì)胞膜表面的糖蛋白、脂蛋白分子作為細(xì)胞的觸角，可以與其他細(xì)胞的膜表面分子特異性的識別和相互作用，直接通訊。

3、化學(xué)信號通訊(chemicalsignaling)：一些細(xì)胞分泌化學(xué)物質(zhì)至細(xì)胞外（化學(xué)信號）作用于其它細(xì)胞（靶細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功能，間接通訊。5目前五頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點6目前六頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點二、信息物質(zhì)（SignalMolecules）

把具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)。（一）基本概念7目前七頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點細(xì)胞間信息物質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(詳見后)細(xì)胞間信息物質(zhì)是指由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)，通常又稱作第一信使。細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)指第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)。8目前八頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點１.化學(xué)性質(zhì)

蛋白質(zhì)和肽類:如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等氨基酸及其衍生物:如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等類固醇激素:如糖皮質(zhì)激素、性激素等脂酸衍生物:如前列腺素等氣體:如一氧化氮、一氧化碳等（二）細(xì)胞間信息物質(zhì)9目前九頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點（1）神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號特點:由神經(jīng)元細(xì)胞分泌；通過突觸間隙到達(dá)下一個神經(jīng)細(xì)胞；作用距離最短（nm)；作用于膜受體。例如：乙酰膽堿等2.分類10目前十頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點（2）內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號特點:由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞作用距離最遠(yuǎn)（m）作用于膜受體或胞內(nèi)受體

例如:胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等11目前十一頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點（3）局部化學(xué)介質(zhì)又稱旁分泌信號特點:由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞（μm）作用于膜受體例如:生長因子、前列腺素等。12目前十二頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號。自分泌信號13目前十三頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點目前十四頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點三、受體

受體(receptor)：細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)。個別是糖脂。配體(ligand)：能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子，包括細(xì)胞間信息分子、藥物、維生素、毒物等。15目前十五頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點(一)受體作用的特點

高度專一性高度親和力可飽和性可逆性特定的作用模式16目前十六頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：細(xì)胞表面受體細(xì)胞內(nèi)受體

接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號分子和其它細(xì)胞表面的信號分子，如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。接收的信號是可以直接通過脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的脂溶性化學(xué)信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。（二）受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能17目前十七頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點18目前十八頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。1.膜受體(membranereceptor)19目前十九頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號的方式又分為三大類：

配體依賴性離子通道受體：環(huán)狀受體

G蛋白偶聯(lián)受體：七個跨膜受體

單次跨膜受體：

單個跨膜α螺旋受體20目前二十頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點(1)環(huán)狀受體(配體依賴性離子通道受體)乙酰膽堿受體舉例：21目前二十一頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點22目前二十二頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點特征：離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體依賴性離子通道受體。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)23目前二十三頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成電信號而影響細(xì)胞功能。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。24目前二十四頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點（2）G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七次跨膜螺旋受體/蛇型受體這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與異源三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化G蛋白。25目前二十五頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點ExtracellularCytoplasmicCOOH--NH2C1C2C3E1E2E3H1H2H3H4H5H6H7-S-S-與配體結(jié)合G蛋白作用部位26目前二十六頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點特點：由一條肽鏈組成，N端在胞外側(cè)，C端在胞內(nèi)，中段形成七個跨膜螺旋結(jié)構(gòu)。有三個胞外環(huán)和三個胞內(nèi)環(huán)。

受體的N端可有不同的糖基化。

27目前二十七頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點

受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。

胞內(nèi)的第二和第三個環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián)。

28目前二十八頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點（３）單個跨膜α螺旋受體蛋白酪氨酸激酶受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶受體具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體非催化型單個跨膜受體—細(xì)胞因子受體催化型受體29目前二十九頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點蛋白酪氨酸激酶受體（proteintyrosinekinase,PTK)生長因子類受體屬于PTK

30目前三十頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點EGF:表皮生長因子IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子FGF:成纖維細(xì)胞生長因子31目前三十一頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點蛋白酪氨酸激酶受體的活化目前三十二頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點*受體跨膜區(qū)由22～26個氨基酸殘基構(gòu)成一個α-螺旋，高度疏水。

*

胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。*胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)，位于C末端，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個功能區(qū)。蛋白酪氨酸激酶受體特點:33目前三十三頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點自身磷酸化(autophosphorylation)當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)。

34目前三十四頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點具有蛋白絲/蘇氨酸激酶受體如：轉(zhuǎn)化生長因子β受體（TGFβ）Ⅰ型Ⅱ型35目前三十五頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點具有鳥苷酸環(huán)化酶（GC）活性的受體

膜受體：

由同源的三聚體或四聚體組成配體：心鈉素（ANP）、鳥苷蛋白部位：心血管細(xì)胞、小腸、精子、視網(wǎng)膜桿狀細(xì)胞可溶性受體：α、β二聚體，具有GC結(jié)合域和血紅素結(jié)合域

配體：NO、CO

部位：腦、肺、肝、腎36目前三十六頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點鳥苷酸環(huán)化酶（GC）

具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu)目前三十七頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點非催化型單個跨膜受體：γ-干擾素（IFNγ）受體

38目前三十八頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點

細(xì)胞膜表面受體特性特性離子通道G蛋白偶聯(lián)單次跨膜

配體

神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、味、光等細(xì)胞因子生長因子

結(jié)構(gòu)

寡聚體

單體單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個7個1個

功能

離子通道

激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶等

細(xì)胞應(yīng)答

去極化與超極化去極化與超極化，調(diào)節(jié)蛋白功能和表達(dá)調(diào)節(jié)蛋白功能和表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增值和分化目前三十九頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點2.胞內(nèi)受體

包含四個區(qū)：高度可變區(qū)、DNA結(jié)合區(qū)、激素結(jié)合區(qū)和鉸鏈區(qū)。40目前四十頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點胞內(nèi)受體41目前四十一頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點相關(guān)配體：類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等功能：多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。42目前四十二頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體受體小結(jié)43目前四十三頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點四、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子

小分子物質(zhì)---第二信使大分子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子---蛋白質(zhì)44目前四十四頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點（一）小分子物質(zhì)---第二信使第二信使(secondarymessenger)概念

在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3等稱為第二信使。45目前四十五頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點第二信使的主要類型：環(huán)核苷酸類脂類無機離子：鈣離子氣體分子：NO46目前四十六頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點1.環(huán)核苷酸類cAMPcGMP47目前四十七頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點

核苷酸環(huán)化酶催化cAMP和cGMP生成

（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）AC：為膜結(jié)合的糖蛋白GC：一種是膜結(jié)合的受體分子；另一種存在于細(xì)胞質(zhì)。48目前四十八頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點

細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶水解環(huán)核苷酸細(xì)胞內(nèi)有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。PDE對cAMP和cGMP的水解具有相對特異性。49目前四十九頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點cAMP和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝鳥苷酸環(huán)化酶50目前五十頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點

環(huán)核苷酸的作用機制是調(diào)節(jié)蛋白激酶活性蛋白激酶（proteinkinase):能將ATP分子中的γ－磷酸基團轉(zhuǎn)移至底物蛋白氨基酸殘基上的一大類酶。是一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。51目前五十一頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)。52目前五十二頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點cAMP激活PKA的作用機理

機制：

C2R2(無活性PKA)

4cAMPR2-4cAMP

C2(有活性PKA)R調(diào)節(jié)亞基C催化亞基53目前五十三頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點蛋白激酶G是cGMP的靶分子

cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。

54目前五十四頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點cGMP激活PKG示意圖55目前五十五頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點2.脂類二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）神經(jīng)酰胺（ceramide）……等56目前五十六頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)三磷酸肌醇(IP3)二脂酰甘油(DAG)磷脂酰肌醇特異的磷脂酶C(PI-PLC)+IP3和DAG的生成57目前五十七頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC。IP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放。58目前五十八頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3＋I(xiàn)P3受體鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加59目前五十九頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點淋巴細(xì)胞和嗅覺細(xì)胞

IP3＋I(xiàn)P3受體（細(xì)胞膜上）鈣離子通道開放，細(xì)胞外鈣內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加60目前六十頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶。61目前六十一頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)DAG和Ca2+活化PKC的作用機制示意圖62目前六十二頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點PKC

一條多肽鏈組成，N端為調(diào)節(jié)區(qū)段，C端為催化區(qū)段。調(diào)節(jié)區(qū)段與DAG、磷脂酰絲氨酸、Ca2+結(jié)合時，PKC構(gòu)象改變發(fā)揮活性，使底物蛋白Ser/Thr殘基磷酸化。包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。

PKC對代謝、基因表達(dá)、細(xì)胞分化和增殖起作用。

63目前六十三頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點3.鈣離子（1）鈣離子在細(xì)胞中的分布細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.12~1.23mmol/L）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.01~0.1mol/L）。64目前六十四頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種：

一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。65目前六十五頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點（2）鈣離子的信號功能主要是通過鈣調(diào)蛋白實現(xiàn)鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等胞液Ca2+濃度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K）66目前六十六頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點67目前六十七頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點4.NONO合酶介導(dǎo)NO生成

NO合酶

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋68目前六十八頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點NO的生理調(diào)節(jié)作用:NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP69目前六十九頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點（二）細(xì)胞內(nèi)大分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子GTP結(jié)合蛋白（G蛋白）蛋白激酶和蛋白磷酸酶蛋白質(zhì)相互作用的調(diào)控結(jié)合元件銜接蛋白和支架蛋白70目前七十頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點1.GTP結(jié)合蛋白(G蛋白)

(GTPbindingprotein,Gprotein)是一類和GDP或GTP結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面與七次跨膜受體相結(jié)合的外周蛋白。由三個亞基組成三聚體：α、β、γ兩種構(gòu)象活化型(GTP)：α與β、γ解聚結(jié)合GTP。非活化型(GDP)：α、β、γ三聚體結(jié)合GDP。α亞基有磷酸酶（GTPase）活性71目前七十一頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點G蛋白72目前七十二頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP73目前七十三頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點已發(fā)現(xiàn)多種類型的G蛋白，常見的有激動型Gs，抑制型Gi和磷脂酶C型Gq。74目前七十四頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變下游分子目前七十五頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點Gα種類效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子αsAC活化cAMPPKAαiAC抑制cAMPPKAαq磷脂酶c活化Ca2+,IP3,DAGPKCαtcGMP磷酸二酯酶活化cGMPNa+通道關(guān)閉G蛋白的α亞基的效應(yīng)分子及其功能76目前七十六頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點

與G蛋白三聚體比，分子量要小得多（21KD），主要位于MAPK系統(tǒng)的上游，非活化狀態(tài)時結(jié)合GDP，在外源信號的作用下釋放GDP，結(jié)合GTP而被活化。Ras超家族成員。小G蛋白(smallGprotein)77目前七十七頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點

與G蛋白相同點：

GTP/GDP轉(zhuǎn)換；GTPase與G蛋白不同點：受酪氨酸蛋白激酶調(diào)節(jié)，需蛋白中介：接頭蛋白(GRB2)和Sos、GTP

酶激活蛋白(GAPs)，類似G蛋白中的α亞基。78目前七十八頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點舉例：小G蛋白79目前七十九頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點2.蛋白激酶和蛋白磷酸酶（1）蛋白激酶：能將ATP分子中的γ－磷酸基團轉(zhuǎn)移至底物蛋白氨基酸殘基上的一大類酶。分類：(1)絲/蘇氨酸蛋白激酶：磷酸基團受體為羥基(2)酪氨酸蛋白激酶：磷酸基團受體為酚羥基80目前八十頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白81目前八十一頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點重要的蛋白激酶：

蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)

蛋白激酶G(proteinkinaseG,PKG)

蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)

鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶

蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase)

有絲分裂原激活的蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)等。82目前八十二頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點蛋白酪氨酸激酶(PTK)分類跨膜的蛋白酪氨酸激酶受體胞漿的蛋白酪氨酸激酶：為受體和最終效應(yīng)分子之間的中間介導(dǎo)分子；Src家族：包括Src,Fyn,Lck,Lyn等常與受體結(jié)合存在。ZAP70家族：包括ZAP70和Syk等。Tec家族：包括Btk,Itk,Tec等。JAK家族：包括JAK1,JAK2,JAK3等。83目前八十三頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點Abl：存在于核內(nèi)和胞漿，參與轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。Wee：調(diào)節(jié)cyclin2，調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂。核內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶：84目前八十四頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）

屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶。作用途徑：被MAPKK磷酸化激活，轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，可使一些轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，從而改變基因表達(dá)狀態(tài)。作用：接受膜受體轉(zhuǎn)換和傳遞的信號并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)，參與細(xì)胞增殖、分化及調(diào)亡等多種細(xì)胞功能的調(diào)控。85目前八十五頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點（2）蛋白磷酸酶(proteinphosphatase)使磷酸化的蛋白質(zhì)去磷酸化的一類酶。蛋白磷酸酶與蛋白激酶相對應(yīng)，構(gòu)成蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)。分為蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶兩大類。86目前八十六頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號PTKPTK無活性活化P自我磷酸化PTPPTPSSP無活性活化SrcfamilyPTK無活性SrcfamilyPTKPTPPPTK活化活化信號抑制信號87目前八十七頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點3.蛋白質(zhì)相互作用的調(diào)控結(jié)合元件

概念：

調(diào)控結(jié)合元件(modularbindingdomain)

是蛋白質(zhì)分子中的特殊結(jié)構(gòu)域，是信號分子相互識別的部位。88目前八十八頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點SH2結(jié)構(gòu)域（srchomology2domain)：介導(dǎo)信號分子與含磷酸酪氨酸蛋白分子的結(jié)合。SH3結(jié)構(gòu)域(srchomology3domain)：

介導(dǎo)信號分子與富含脯氨酸的蛋白分子結(jié)合。PH結(jié)構(gòu)域（Pleckstrinhomologydomain）：其功能尚未確定，可以與PIP2、PIP3等結(jié)合。PTB結(jié)構(gòu)域(proteintyrosinebindingdomain)：識別一些含磷酸酪氨酸的基序。常見類型：89目前八十九頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點90目前九十頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)銜接蛋白Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子statDNA結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白tensin//SH2PTB91目前九十一頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點特點：一個信號分子可含兩種以上結(jié)合元件。同一類調(diào)控結(jié)合元件可存在于多種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中。這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。92目前九十二頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點（四）銜接蛋白和支架蛋白銜接蛋白（adaptorprotein）是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，連接上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。功能：募集和組織信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，即引導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子到達(dá)并形成相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。大部分銜接蛋白的結(jié)構(gòu)中只有2個或2個以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域，除此以外幾乎不含有其他的序列。銜接蛋白連接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子93目前九十三頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點銜接蛋白Nck結(jié)構(gòu)與相互作用分子示意圖SH2CNSH3SH3SH3HGFR,VEGFR,BCR-AblPDGFR,EphB1SLP-76,HPK1,p130casIRS-1,p62doc

CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180,NIKIRS-1,DOCK180,Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin,synaptojanin、Abl,c-CblAbl,c-Cbl,NAP1,Sam6894目前九十四頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點支架蛋白保證特異和高效的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白一般是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時結(jié)合很多位于同一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義：①

保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性；②支架蛋白可以增強或抑制結(jié)合的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性；③增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。95目前九十五頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點五、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：信號分子信號分子相互作用進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(pathway)，交互調(diào)控(crosstalking)，形成網(wǎng)絡(luò)(network)。大分子蛋白質(zhì)小分子活性物96目前九十六頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點

信號在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞的基本方式

1.小分子信使分子：濃度、細(xì)胞內(nèi)定位的改變。

2.大分子信使構(gòu)象變化化學(xué)修飾：磷酸化與去磷酸化（最主要的方式)，

GTP/GDP結(jié)合形式變化。小分子信使的變構(gòu)效應(yīng):

如cAMP的變構(gòu)效應(yīng)大分子信使的變構(gòu)作用：蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用97目前九十七頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點3.蛋白質(zhì)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改變：

轉(zhuǎn)位（translocation）4.蛋白質(zhì)分子的細(xì)胞內(nèi)水平調(diào)節(jié)：

合成與分解的變化98目前九十八頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線外源信號受體小分子信使：濃度或分布變化大分子信使化學(xué)修飾蛋白質(zhì)相互作用效應(yīng)分子構(gòu)象變化細(xì)胞應(yīng)答

反應(yīng)99目前九十九頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點第二節(jié)主要細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

及其作用機制

細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)單次跨膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的基本規(guī)律膜受體100目前一百頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點一、細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

受體屬轉(zhuǎn)錄因子，其鋅指結(jié)構(gòu)作為DNA結(jié)合區(qū)。沒有激素時，受體—熱休克蛋白(heatshockproteins,Hsps)形成復(fù)合物，阻止受體向細(xì)胞核移動及與DNA的結(jié)合。激素與受體結(jié)合后，Hsps解離，形成激素—受體復(fù)合物，結(jié)合于DNA上的激素反應(yīng)元件。(hormoneresponseelement,HRE)101目前一百零一頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點“zincfinger”structure目前一百零二頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點103目前一百零三頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點HRE:hormoneresponseelementBoundhormone-receptorcomplexcaneitherenhanceorsuppresstheexpressionofspecificgenesadjacenttoHREs.目前一百零四頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點細(xì)胞內(nèi)受體（轉(zhuǎn)錄因子）激素受體復(fù)合物DNA激素反應(yīng)元件（HRE）開放或關(guān)閉下游基因細(xì)胞內(nèi)受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程

激素基本轉(zhuǎn)錄因子熱休克蛋白105目前一百零五頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點二、離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)配體：主要為神經(jīng)遞質(zhì)作用：導(dǎo)致細(xì)胞膜電位改變舉例：乙酰膽堿受體組成：5個高度同源的亞基構(gòu)成，即α2βγδ每個亞基都是四次跨膜蛋白。乙酰膽堿的結(jié)合部位位于α亞基。106目前一百零六頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點107目前一百零七頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點三、G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

激素

受體Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白

生物學(xué)效應(yīng)信息傳遞基本途徑：108目前一百零八頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點激素（H）

HR

G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（AC）cAMP受體（R）蛋白激酶A（PKA）酶或功能蛋白磷酸化生物學(xué)效應(yīng)1、cAMP-蛋白激酶A途徑109目前一百零九頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點與第二信使cAMP有關(guān)的激素激活腺苷酸環(huán)化酶（促cAMP生成

）的激素抑制腺苷酸環(huán)化酶（抑cAMP生成

）的激素促腎上腺皮質(zhì)素（ACTH）乙酰膽堿抗利尿激素(ADH)血管緊張素Ⅱβ腎上腺素α腎上腺素

降鈣素類鴉片

卵泡刺激素（FSH）生長激素釋放抑制因子

黃體生成激素（LH）

甲狀旁腺素（PTH）促甲狀腺素（TSH）胰高血糖素110目前一百一十頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點如：胰高血糖素受體通過cAMP-PKA途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號111目前一百一十一頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi

轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細(xì)胞膜核膜對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白目前一百一十二頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點ＣＣ結(jié)構(gòu)基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ細(xì)胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白質(zhì)cAMP應(yīng)答元件目前一百一十三頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點PKA的作用

Ser/Thr殘基磷酸化對代謝的調(diào)節(jié)作用對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用

cAMP應(yīng)答元件（cAMPresponseelement,CRE）

cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)（轉(zhuǎn)錄因子）對功能蛋白的調(diào)節(jié)作用114目前一百一十四頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點115目前一百一十五頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點2、Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑

在收縮、運動、分泌和分裂等復(fù)雜的生命活動中，需要Ca2+參與，胞漿內(nèi)Ca2+濃度在10-8--10-6mol/L比細(xì)胞外Ca2+濃度（約2.5mmol/L）低得多。116目前一百一十六頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑HHRG蛋白PI-PLC膜上PIP2水解

R

DAG蛋白激酶C(PKC)

生物學(xué)效應(yīng)

IP3胞內(nèi)Ca2+升高

CaM

117目前一百一十七頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點目前一百一十八頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點如：血管緊張素II受體通過PLC-IP3/DAG-PKC通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號119目前一百一十九頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點四、單次跨膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

1.鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2.受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

3.非受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑4.絲/蘇氨酸蛋白激酶受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

120目前一百二十頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點1.鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

cGMP的作用是激活蛋白激酶G（PKG），使有關(guān)蛋白Ser/Thr殘基磷酸化而發(fā)揮生物學(xué)作用。此途徑多存在于心血管系統(tǒng)與腦組織內(nèi)121目前一百二十一頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點1.鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑ＮＯ激活胞漿可溶性ＧＣ心鈉素腦鈉素激活膜結(jié)合性ＧＣGTPcGMP激活PKG磷酸化靶蛋白引起血管舒張等生物學(xué)效應(yīng)目前一百二十二頁\總數(shù)一百四十二頁\編于二十點

cGMP的作用是激活蛋白激酶G（PKG），使有關(guān)蛋白Ser/Thr殘基磷酸化而發(fā)揮生物學(xué)作用。此途徑多存在于心血管系統(tǒng)與腦組織內(nèi)123目前一百二十三頁\總數(shù)一百