甲巰咪唑臨床應(yīng)用中的若干問題八

甲巰咪唑臨床應(yīng)用中的若干問題八第1頁/共44頁2甲狀腺功能亢進(jìn)癥的診斷WeetmanAPMedicalprogressGraves’diseasa.NewEnglJMed2000;343;1236-1248第2頁/共44頁3硫脲類藥物的結(jié)構(gòu)式第3頁/共44頁4MMI每日劑量和給藥問題以往血藥代動(dòng)力學(xué)研究：

MMI血中半衰期3-6h,需tid口服最理想適宜劑量為30-60mg/d.現(xiàn)今，甲狀腺內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究：

—甲狀腺有效藥物濃度持續(xù)20-24h

—甲狀腺內(nèi)藥物濃度僅與每日劑量有關(guān),15mg/d和30mg/d臨床療效相同.

—投藥間期或最后一次服藥的時(shí)間無關(guān)

第4頁/共44頁520例GD患者術(shù)前口服CMI后甲狀腺內(nèi)藥物濃度JanssonR,etalJCEM1983,57:129-132第5頁/共44頁6不同劑量和不同服藥法對(duì)甲狀腺內(nèi)MMI濃度的影響

N甲狀腺內(nèi)MMI濃度

(um/kg)10mg×3543.9±12.030mg×1540.8±18.75mg×3638.2±21.815mg×1540.0±10.05mg×2425.9±8.0*注：與以上4組比較，P*<0.05黃國良等，中華內(nèi)分泌化學(xué)雜志1992，8∶17第6頁/共44頁7不同劑量MMI治療后甲功恢復(fù)正常所需時(shí)間Shiroozuk,etal.JCEM1986,63:125-128第7頁/共44頁8甲狀腺內(nèi)MMI濃度與劑量的關(guān)系

10mg*330mg*15mg*315mg*110mg*15mg*1血藥濃度20.82715.413.911.1

（Mg/L)±14.2±15.8±±±(n=6)(n=10)(n=20)(n=20)(n=10)組織濃度4.694.874.444.872.981.46（mg/kg)±1.88±1.96±2.45±0.84±0.82±0.43

(n=11)(n=8)(n=10)(n=8)(n=4)(n=3)鄧思珊等，中華內(nèi)分泌代謝雜志1993，9：118第8頁/共44頁9MMI治療甲亢時(shí)影響療效的因素甲亢的病因—Graves病或Plummer病或甲狀腺毒癥碘接觸史—造影劑、乙胺碘呋酮、含碘中藥或偏方某些HLA類型硫脲類藥物的副作用依從性差—每日3次口服，廣告宣傳醫(yī)生的教育水平第9頁/共44頁10要明確Graves’甲亢還是橋本甲亢

Graves'甲亢橋本甲亢TRAb(+)83.70%13.6FT3(PM/L)16.1±10.09.6±6.8突眼陽性陰性甲狀腺掃描彌漫攝取增強(qiáng)不均勻增強(qiáng)TPOA.TGA雙陽性86.40%49%第10頁/共44頁11橋本甲亢的病因1.自身免疫→濾泡細(xì)胞破壞→

TH釋出增多→毒癥，這是主要原因。2.部分病例（13.6%）TRAb增加，刺激部分腺上皮增生，這是次要原因。第11頁/共44頁12注意區(qū)別無痛性甲狀腺炎FT3、FT4↑,TSH↓并非都是甲亢甲亢病人，若TRAb(-),無突眼，又是在產(chǎn)后1-3月之內(nèi)發(fā)生的，須注意是否無痛性甲狀腺炎？行甲狀腺核素掃描，無痛性甲狀腺炎核素不攝取。服心得安、康可隨診觀察。第12頁/共44頁13Thyrozol的減量法FT4↑FT3↑TSH↓30~15mgFT4→FT3→↑TSH↓20~10mg

+LT425μgFT4→FT3→TSH↓10mg+LT425μgFT4→FT3→TSH→5mg維持+LT425μg

第13頁/共44頁14抗甲狀腺藥物治療后甲功恢復(fù)正常所需的時(shí)間第14頁/共44頁15例1祝oF44歲甲亢10年時(shí)間甲腫TSHFT3FT4TRAb賽治優(yōu)甲樂01，7，25ⅱ<0.0316.461.97<5.03001，8，29ⅱ<0.039.1828.593001，10，10ⅱ<0.037.7119.611512.502，1，23ⅱ0.13.9716.12152502，4，10ⅱ0.75.6112.242.74102502，8，14ⅰ1.573.8314.9152503，1，22ⅰ0.754.7112.492.52503，4，21?2.315.1715.16

停停第15頁/共44頁16例2張oF50歲時(shí)間甲腫TSHFT3FT4TRAbMMI優(yōu)甲樂99.8.30?<0.037.6148.24

15

9.29?0.08411.9952.53152511.1?4.33.238.31102500,1.24?0.15.0314.1310253.216.3256.28ⅰ0.018.850.061512.59.180.152.8410.51012.501.2.28?1.874.8318.433.66512.510.22?1.24.2619.49停停02.11.25?1.595.0919.27

停停第16頁/共44頁17什么樣的人易緩解？甲亢程度輕甲狀腺腫小而軟TRAb(TBII)比較低HLA-DR4易緩解，CW3

易復(fù)發(fā)第17頁/共44頁18甲亢緩解的指標(biāo)TSH正常TRAb（TBII)/TSAb陰性Tg正常（6.0—44.4ng/ml)甲狀腺腫縮小ATD治療1—1.5年第18頁/共44頁19停藥與TRAbTRAb即使（+）也有不復(fù)發(fā)的，因此，若其他條件都達(dá)標(biāo)，TRAb(+)持續(xù)一年以上時(shí)，可試著停藥。TRAb每月觀察中很快下降，但當(dāng)減量或停藥后再上升者，第二次停藥要慎重TRAb下降十分緩慢，以年為單位下降而轉(zhuǎn)陰者，復(fù)發(fā)很少，其緩解并非藥物作用，而是自然經(jīng)過第19頁/共44頁20MMI與PTU比較（1）

MMI

PTUTH合成抑制效果（比）〉10

1抑制末梢組織T4→T3較強(qiáng)—免疫抑制作用（+）（+）抑制胎兒甲狀腺功能╂╂乳汁/血清濃度比10.1副作用粒細(xì)胞缺乏癥≤白細(xì)胞減少癥≤皮膚過敏>發(fā)熱≥第20頁/共44頁21MMI與PTU比較（2）

MMI

PTU副作用

肌痛、關(guān)節(jié)痛≥肝功受損≤胃腸癥狀≥脫毛≥

SLE-likesyndrome<胰島素自身免疫綜合征╂—抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（+）╂（ANCA))相關(guān)腎炎（小血管炎）

第21頁/共44頁22ATD副作用

國外1256例：總副作用發(fā)生率14.3%%%皮疹、瘙癢5.6神經(jīng)痛0.7脫發(fā)4.1白細(xì)胞減少0.4關(guān)節(jié)痛1.6血小板減少0.2胃腸不適0.9粒細(xì)胞缺乏0.14肝損害0.8全血細(xì)胞減少0.07第22頁/共44頁23ATD副作用副作用多輕微，常呈良性過程50%的癥狀可自行消退或減量后消退46%的病人需停藥副作用開始時(shí)間：多在治療開始階段第一個(gè)月50%3個(gè)月內(nèi)70%

半年內(nèi)90%第23頁/共44頁24甲巰咪唑劑量依賴性不良反應(yīng)的發(fā)生率第24頁/共44頁25ATD副作用---

白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥白細(xì)胞減少（leukopenia)<4.0×109/L中性粒細(xì)胞減少（neutropenia)<2.0×109/L

輕度2.0-1.0×109/L

中度0.5-1.0×109/L粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis)重度<0.5×109/L第25頁/共44頁26粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率：巴西報(bào)告389例中4例（MMI1.1%,PTU0.8%)潛伏期：23-60天Cooper等復(fù)習(xí)文獻(xiàn)中，50例粒缺平均發(fā)生在1.6±1月只有2例在第4個(gè)月突然發(fā)生，無法預(yù)測(cè)，這段危險(xiǎn)期，即使定期檢測(cè)血象也不能及時(shí)識(shí)別。告訴病人，如出現(xiàn)咽炎、發(fā)熱，立即停藥就診。劑量依賴性，>40mg/d較<40mg/d,發(fā)生率增加8.6倍。第26頁/共44頁27Graves?。℅D)白細(xì)胞減少組與（GD）白細(xì)胞正常組和對(duì)照組HLA-DRBI等位基因頻率比較

DRB1*0.7DRB1*0.8DRB1*0.9DRB1*15分組

對(duì)照組13.9513.917.2GD白細(xì)胞正常組5.0*51715GD白細(xì)胞減少組2.2**20.0**△△6.7△28.9*△總GD組3.7**12.1**12.121.6注：與對(duì)照組相比vsCON,*P<0.01;與GD白細(xì)胞正常組相比vsCON,△P<0.05,△△P<0.01GD白細(xì)胞減少易感基因：HLA-DRB1*08,*15GD白細(xì)胞減少保護(hù)基因：HLA-DRB1*7李梅，等。中華內(nèi)分泌代謝雜志2001，17：202第27頁/共44頁28GD患者血清、甲狀腺素、他巴唑、TSI對(duì)正常人、GD白細(xì)胞減少患者骨髓GM-CFU生長(zhǎng)的影響（χ±S）

正常人骨髓GD白細(xì)胞減少患者骨髓組別例數(shù)GM-CFU集落數(shù)GM-CFU集落數(shù)對(duì)照組1189±4786±36他巴唑組1182±3778±14甲狀腺素組1192±4294±27TSI組1127±9*26±9*GD白細(xì)胞減少組1135±22*30±16*GD白細(xì)胞正常組1183±5181±24*與對(duì)照組相比，P<0.01TSI和GD合并白細(xì)胞減少患者的血清對(duì)正常人、GD合并白細(xì)胞減少患者的骨髓GM-CFU集落生長(zhǎng)有抑制作用李梅，等，中華醫(yī)學(xué)雜志2002，82（9）第28頁/共44頁29粒細(xì)胞缺乏—CECIL內(nèi)科學(xué)19版（1）最嚴(yán)重的副作用是粒細(xì)胞缺乏癥，約為2-5‰。該副作用的發(fā)生少而突然，許多專家認(rèn)為，沒有必要頻繁的監(jiān)測(cè)白細(xì)胞水平。代之而行的是應(yīng)查治療前基礎(chǔ)白細(xì)胞和分類，且每次復(fù)診時(shí)要注意白細(xì)胞缺乏的癥狀。應(yīng)指導(dǎo)病人，若發(fā)生感染應(yīng)及時(shí)停藥，并告訴醫(yī)生。這時(shí)，應(yīng)重復(fù)查白細(xì)胞及分類，若仍不正常則停藥。第29頁/共44頁30CECIL內(nèi)科學(xué)19版（2）這種反應(yīng)可在治療后的任何時(shí)間發(fā)生，并非劑量依賴關(guān)系（除非在極大劑量使用時(shí)）常發(fā)生于治療的頭幾個(gè)月。這種反應(yīng)一旦出現(xiàn)，必須停藥并予相應(yīng)的支持治療。幾乎所有的病人都能恢復(fù)，之后應(yīng)更換治療方案。第30頁/共44頁31施秉銀主編現(xiàn)代甲狀腺疾病診斷與治療粒細(xì)胞減少通常情況下不需停藥，減少M(fèi)MI劑量，加用升白細(xì)胞藥多可糾正。治療前粒細(xì)胞的減少，并不是選擇藥物治療的指標(biāo)，因Graves’甲亢本身皆可以引起粒細(xì)胞減少。此類情況使用ATD后，粒細(xì)胞不但不會(huì)減少，反而會(huì)逐漸升高。為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的第一個(gè)月內(nèi)，每周查白細(xì)胞1次。如WBC<4000加用升白藥，<3000或中性<1500需停藥觀察。第31頁/共44頁32內(nèi)科學(xué)教科書第6版需要注意區(qū)分白細(xì)胞減少是甲亢本身所致，還是ATD所致。治療前和治療后每周檢查白細(xì)胞是必需的，發(fā)現(xiàn)有白細(xì)胞減少時(shí)，應(yīng)當(dāng)先使用促進(jìn)白細(xì)胞增生藥。第32頁/共44頁33病例：李ooM29歲25527902.6.23入院WBC490012005801470199086001710N2500147(12.3%)4014055046101530甲亢一年，開始用MMI,半月后WBC曾降至2000而改用PTU。28/5TSH<0.03,FT313.69,FT433.24，改用賽治20mg/d。22/6起畏寒，發(fā)熱，咽痛，T39°C,WBC1200,N147.甲狀腺II°,軟，扁桃體（—），鞏膜黃染。骨髓象：增生低下，粒系3.5%，紅系21.5%，粒/紅=0.11.粒系比例減低，形態(tài)大致正常。2.紅系增生，以中、晚幼紅為主,部分幼紅細(xì)胞類巨幼樣變。第33頁/共44頁34病例藤oo40歲02,10,9入院02,9,2Thyrozol20mg/d10,2咽痛10，6發(fā)熱38.8°C10,10骨髓：粒系比例減低，形態(tài)正常，分葉核1.0%,其余010，23骨髓：粒系比例增高，以桿狀、分葉為主，形態(tài)大致正常第34頁/共44頁35ATD致肝損害的臨床表現(xiàn)亞臨床肝損害無癥狀，ALT在正常上限3倍以內(nèi)顯著肝損害Cooper報(bào)道<0.5%另有報(bào)告PTU1%

PTU以肝細(xì)胞壞死為主MMI以肝細(xì)胞或/和膽小管淤膽為主用藥后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生，最早1天，最長(zhǎng)1年后與用藥劑量的關(guān)系未確定—無關(guān)？有關(guān)？

第35頁/共44頁36ATD致肝損害的診斷

—用藥前肝功正常，用藥后肝功異常用藥前肝功異常，用藥后進(jìn)行性加重

—

排除法第36頁/共44頁37ATD致肝損害的機(jī)制機(jī)體異質(zhì)性反應(yīng)，及免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)藥物中毒PTU活性代謝產(chǎn)物的肝毒性藥物→轉(zhuǎn)氨酶基因表達(dá)↑→酶↑Edgar等研究，力平脂通過PPARα途徑使酶基因表達(dá)↑，即在基因轉(zhuǎn)錄水平上致轉(zhuǎn)氨酶↑，那么，ATD有無這種機(jī)制？第37頁/共44頁38Fig1甲亢，MMI治療中藥物性肝損害第38頁/共44頁39ATD致肝損害預(yù)后及治療Williams等總結(jié)1966—1996年發(fā)表的英文文獻(xiàn)

顯著肝損害死亡

PTU28例7例（25%）MMI21例3例（14%）治療—保肝治療短期用激素—甲亢治療停ATD,改用131I（AIT)治療第39頁/共44頁40MMI致胰島素自身免疫綜合征F50歲甲亢半年00，1，28入院MMI治療4個(gè)月1月6日起連續(xù)3天晨起饑餓感，伴心悸、多汗、進(jìn)食后緩解1月9日晨昏迷，靜點(diǎn)10%GS4h后清醒又連續(xù)發(fā)作3天，血糖分別為1.1，1.8,1.6mM/L75gOGTT胰島素釋放試驗(yàn)：FINS2638.8U/L30