丙泊酚的氣道保護作用

氣管插管可導(dǎo)致可逆性的支氣管收縮。對哮喘患者，氣管插管是誘發(fā)氣管痙攣的危險因素，雖然吸入麻醉藥有很強的舒張氣管平滑肌的作用，但在插管前不可能吸入。因此研究丙泊酚等快速短效麻醉藥對氣管平滑肌的影響對圍術(shù)期支氣管痙攣的預(yù)防和治療具有重要意義。丙泊酚有舒張氣管平滑肌的作用，國外對其的研究始于80年代末90年代初，而國內(nèi)對其的研究則極少，現(xiàn)將國外近十年在此方面的研究綜述如下，以供臨床參考。一、丙泊酚對氣管平滑肌的舒張作用1在體研究對嚴(yán)重哮喘持續(xù)狀態(tài)需加壓輔助通氣的患者，2mg/kg的丙泊酚可使氣道壓力明顯下降，病人蘇醒后通氣功能明顯改善［1］。氣管插管可引起可逆性支氣管收縮，丙泊酚可最大限度地減少正?；颊吆拖颊叩闹夤苁湛s反應(yīng)。2.5mg/kg丙泊酚，0.4mg/kg乙咪酯，或5mg/kg硫噴妥鈉插管后2分鐘，非吸煙組患者氣道阻力相似，但對吸煙患者丙泊酚組氣道阻力低于乙咪酯和硫噴妥鈉［2］。Wu等研究也發(fā)現(xiàn)3mgkg-1丙泊酚氣管插管后氣管阻力明顯低于4mgkg-1的硫噴妥鈉［3］。Pizov等比較丙泊酚(2.5mg/kg)和巴比妥類藥物誘導(dǎo)插管后2分鐘、5分鐘時肺內(nèi)哮鳴音的產(chǎn)生情況。研究發(fā)現(xiàn)不論是哮喘和非哮喘患者，丙泊酚組都沒有出現(xiàn)哮鳴音；而巴比妥類藥物誘導(dǎo)組則有較高的哮鳴音出現(xiàn)率，且丙泊酚誘導(dǎo)后氣道內(nèi)的壓力也低于巴比妥類藥物組。該研究表明對于需快速誘導(dǎo)插管的哮喘患者，丙泊酚是較理想的選擇［4］。2離體研究Mehr［5］等認為由于末梢氣道缺少迷走神經(jīng)的支配，因此是研究麻醉藥物對氣道直接作用的理想部位。組胺和低碳酸血癥引起的氣管收縮被認為是直接作用。Mehr的93年研究結(jié)果是丙泊酚、硫噴托鈉和氟脘對組胺引起的氣管平滑肌收縮的影響無明顯不同，均不能產(chǎn)生抑制作用。但對低碳酸血癥引起的氣管收縮，氟脘抑制作用遠大于丙泊酚和硫噴托鈉，且鉀通道阻滯劑可消除氟脘的這種作用，因此考慮為通過開放鉀通道而舒張氣管平滑肌。而丙泊酚則沒有開放鉀通道的可能。低碳酸血癥引起氣管收縮可能是由于電壓依賴性鈣通道開放，鉀通道的開放使細胞膜超極化則抑制了低碳酸血癥的這種作用。96年Cheng［6］等用自己的研究結(jié)果對Mehr的陰性結(jié)果作了解釋。Cheng用乙酰膽堿誘發(fā)離體氣管平滑肌收縮，研究丙泊酚對氣管平滑肌的直接作用，發(fā)現(xiàn)10-5M丙泊酚對遠端和近端氣管平滑肌都沒有影響，10-4M丙泊酚可產(chǎn)生明顯的舒張作用，且對遠端的舒張作用是近端的4?5倍。在10-4M丙泊酚對遠端的舒張作用大于氯胺酮，和咪唑安定相似。該研究可以解釋為何在Mehr的在體研究中沒有觀察到丙泊酚的舒張作用，因Mehr在研究中使用丙泊酚的劑量為4.5X10-5M，低于能產(chǎn)生明顯舒張作用的濃度。丙泊酚的血藥濃度范圍為2?5X10-5M，2.5mg/kg的丙泊酚其最高血漿濃度約為5X10-5M，但丙泊酚的蛋白結(jié)合率為98%，因此臨床濃度范圍內(nèi)很難達到其直接舒張氣管平滑肌的游離血漿濃度。在有的機械通氣的患者，2mg/kg的丙泊酚可觀察到其舒張氣管的作用可能和其的間接神經(jīng)反射有關(guān)。［!--empirenews.］Ouedraogo［7］用哮喘患者血漿致敏的人離體氣管平滑肌，研究丙泊酚對組胺誘發(fā)收縮的抑制作用。和正常氣管組織相比，丙泊酚對組胺誘發(fā)的高敏氣管平滑肌收縮的抑制作用更加明顯。而乙咪酯對組胺誘發(fā)的高敏或正常氣管平滑肌收縮的抑制作用則相似。丙泊酚對平滑肌收縮的抑制作用機制和抑制外鈣內(nèi)流及內(nèi)鈣釋放有關(guān)。該研究表面，對氣道高反應(yīng)患者，丙泊酚可產(chǎn)生更強的保護作用。二、影響丙泊酚舒張氣管平滑肌的因素焦亞硫酸鹽是丙泊酚的保存劑，可以引起哮喘患者氣管收縮，焦亞硫酸鹽可進一步增加刺激迷走神經(jīng)或乙酰甲膽堿誘發(fā)的氣道收縮，同樣，焦亞硫酸鹽也可以削弱丙泊酚舒張氣管平滑肌的能力。在一活體綿羊的實驗中顯示，含有焦亞硫酸鹽的丙泊酚可使迷走神經(jīng)刺激或乙酰甲膽堿誘發(fā)的氣道阻力輕微增加，但無統(tǒng)計學(xué)意義;相反，不含焦亞硫酸鹽的丙泊酚則可劑量依賴性(8.4X10-5、2.8X10-4、8.4X10-4M)地抑制對迷走神經(jīng)刺激引起的氣道阻力增加，在高濃度8.4X10-4M時也可抑制乙酰甲膽堿誘發(fā)的氣道收縮，但對基線張力沒有影響［8］。EDTA是另外一種常用的丙泊酚的保存劑，Rieschke［9］比較了分別含有EDTA和焦亞硫酸鹽這兩種保存劑的丙泊酚對吸煙患者氣管插管后十分鐘內(nèi)氣道阻力的變化，研究發(fā)現(xiàn)，用含焦亞硫酸鹽的丙泊酚氣管插管后氣道阻力明顯高于用含EDTA的丙泊酚插管后的氣道阻力。含EDTA的丙泊酚可降低氣管插管后的氣道阻力。大約有5%?10%的慢性哮喘患者對焦亞硫酸鹽超敏感，焦亞硫酸鹽引起支氣管的作用機制尚不清楚。三、少數(shù)丙泊酚引起氣管平滑肌收縮可能原因及機制Nishiyama［10］等報道了兩例有過敏性鼻炎的患者在用丙泊酚誘導(dǎo)時發(fā)生了支氣管痙攣，表現(xiàn)為氣道阻力增加、皮膚潮紅和肺內(nèi)哮鳴音。作者認為是由于丙泊酚中含有的大豆油、卵磷脂等引起組胺釋放，導(dǎo)致過敏樣反應(yīng)，對于正常人，丙泊酚不引起血漿免疫球蛋白、補體03、和組胺濃度的改變，但對于有過敏性疾病的患者，其組胺釋放的發(fā)生率在15%，因此認為有過敏性疾病的患者在使用丙泊酚誘導(dǎo)時要特別當(dāng)心，應(yīng)避免同時使用其它引起組胺釋放的藥物，同時應(yīng)作好搶救過敏反應(yīng)的準(zhǔn)備。但Hepner［11］對上述病例提出了不同的觀點，他認為，很多藥物包括丙泊酚、芬太尼都可以引起非免疫性的、非特異性的組胺釋放，特別是在一些過敏性疾病的患者。盡管丙泊酚在誘導(dǎo)時較其它藥物易引起過敏反應(yīng)，但要確診為丙泊酚引起的過敏性反應(yīng)需進一步做一些檢驗如皮膚試驗，白細胞組胺釋放試驗、特異性免疫球蛋白E的濃度、血漿纖維蛋白溶酶濃度等。作者認為盡管這兩例表現(xiàn)為一種過敏樣的反應(yīng)，但實際上有可能是插管引起過敏性哮喘發(fā)作，而非丙泊酚引起的過敏性反應(yīng)，因為50%的成人哮喘的病因是變態(tài)反應(yīng)。因此他認為對于非變應(yīng)性哮喘患者，丙泊酚仍是非常安全和合適的選擇，可抑制氣管插管引起的支氣管痙攣，對于變應(yīng)性哮喘患者要權(quán)衡利弊，要冒引起支氣管痙攣的風(fēng)險。四、丙泊酚舒張氣管平滑肌的作用機制1對鈣通道的影響在10-5-10-3M濃度下，丙泊酚劑量依賴性地抑制L-型電壓依賴性鈣通道開放引起的鈣內(nèi)流。丙泊酚的抑制強度大于硫噴妥鈉和氯胺酮。丙泊酚的血藥濃度范圍為2?5X10-5虬但由于丙泊酚的蛋白結(jié)合率為98%，在臨床上不可能達到這樣高的游離血藥濃度，因此其臨床舒張支氣管的作用可能是和其的間接神經(jīng)反射有關(guān)［12］。［!--empirenews.］丙泊酚還可抑制激動劑引起的肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣釋放［18］。2對迷走神經(jīng)的影響丙泊酚舒張氣管平滑肌的作用機制之一可能是降低了迷走神經(jīng)的張力°Brown［13］用迷走神經(jīng)刺激或乙酰甲膽堿誘發(fā)活體羊氣管平滑肌收縮的方法研究丙泊酚和硫噴妥鈉、氯胺酮對其的影響。100mg丙泊酚輸注后最高腦動脈血中濃度為1.7X10-4M。不像吸入麻醉藥，丙泊酚對氣管平滑肌的基礎(chǔ)張力沒有影響，對血壓也沒有影響，因此也不像影響了兒查酚胺的分泌。丙泊酚呈劑量依賴性(8.4X10-5、2.8X10-4、8.4X10-4M)地降低了迷走神經(jīng)刺激誘發(fā)的氣管平滑肌收縮，其機制可能是抑制了神經(jīng)節(jié)前遞質(zhì)的傳遞。但對乙酰甲膽堿引起的氣管平滑肌直接收縮，其僅發(fā)生在大于臨床的高濃度(8.4X10-4M)。這一研究同其它臨床研究相符合。氣管插管誘發(fā)的氣管平滑肌收縮主要是由于神經(jīng)反射機制引起的，因給予局麻藥后可阻滯這種插管反應(yīng)。丙泊酚抑制神經(jīng)反射的機制是否也像局麻藥一樣也不得而知。氯胺酮對迷走神經(jīng)刺激誘發(fā)的氣管平滑肌收縮的抑制作用大于丙泊酚。Hirota也發(fā)現(xiàn)［14］丙泊酚可以使氣管插管后狗的氣管橫截面積增加，同時還可以抑制組胺引起的氣管橫截面積減少，但如果事現(xiàn)先使用了阿托品，則丙泊酚的這種作用就消失了。丙泊酚對氣管平滑肌收縮的抑制作用不通過中樞迷走神經(jīng)通路，而是有可能通過外周迷走神經(jīng)通路，因切斷迷走神經(jīng)后并不影響丙泊酚對乙酰甲膽堿誘發(fā)氣管平滑肌收縮的抑制作用［15］。丙泊酚可降低迷走神經(jīng)的張力，但丙泊酚同時又有使心率減慢的作用，又被考慮為有增加心臟迷走神經(jīng)的張力的可能，其對氣道和心肌迷走神經(jīng)的張力的影響究竟如何？用迷走神經(jīng)刺激誘發(fā)氣管收縮和心率減慢的方法研究丙泊酚對其的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)20mg/kg的丙泊酚可以抑制迷走神經(jīng)刺激誘發(fā)的氣管收縮，丙泊酚引起的心率減慢和小劑量丙泊酚2mg/kg及生理鹽水沒有明顯區(qū)別，且事先使用阿托品并不能消除丙泊酚引起的心率減慢，因此丙泊酚有降低氣道迷走神經(jīng)張力的作用，同時沒有增加心臟副交感神經(jīng)張力的作用［16］。3對鈣的敏感性的影響丙泊酚在高濃度時直接舒張氣管平滑肌，不影響毒蕈堿性受體激動時收縮蛋白對鈣的敏感性［17］。4對IP3信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的影響副交感神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)氣道阻力和內(nèi)徑上有重要地位，副交感神經(jīng)末端釋放的乙酰膽堿作用于受體-G蛋白-磷脂酶C信號傳導(dǎo)通路，引起氣管平滑肌收縮。乙酰膽堿作用于M受體后激活的G蛋白可以進一步激活磷脂酶C,水解磷酸肌醇，產(chǎn)生肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG)，IP3作用于肌漿網(wǎng)受體引起內(nèi)鈣釋放，DAG進一步激活PKC，PKC使細胞膜上各種底物磷酸化，導(dǎo)致鈣通道的開放。丙泊酚10-4.3X10-4M可以抑制碳酰膽堿誘發(fā)的犬離體氣管平滑肌收縮。其不僅抑制了內(nèi)鈣釋放，而且抑制了外鈣內(nèi)流。由于內(nèi)鈣釋放主要是由IP3作用于肌漿網(wǎng)受體引發(fā)的，作者還研究了丙泊酚對IP3的影響，發(fā)現(xiàn)丙泊酚呈劑量依賴性抑制IP3的合成。其抑制外鈣內(nèi)流的機制可能就像其它研究一樣是抑制了電壓依賴性鈣通道。而在10-4M濃度時，其作用位點在激動劑-受體結(jié)合點下游。高濃度(3X10-4M)的丙泊酚降低了M受體的結(jié)合力，但丙泊酚沒有改變平滑肌上M受體的密度。由于丙泊酚對基線張力沒有影響，因此丙泊酚似乎沒有耗竭SR中鈣的容量［18］。［!--empirenews.］5對氣道上皮系統(tǒng)的影響丙泊酚(10-4-10-3M)呈劑量依賴性地抑制碳酰膽堿、組胺和內(nèi)皮莠1誘發(fā)的豚鼠離體氣管平滑肌收縮。氣道上皮組織可以產(chǎn)生前列腺素類物質(zhì)和NO等舒張氣管平滑肌的物質(zhì)，用機械方法去除內(nèi)皮或用化學(xué)物質(zhì)抑制前列腺素類及NO的合成，都不影響丙泊酚舒張?zhí)减Ｄ憠A、組胺誘發(fā)的氣管平滑肌收縮，另外給予8受阻滯劑也不改變丙泊酚的舒張作用，因此丙泊酚對氣管平滑肌的舒張作用不依賴氣管上皮組織和8腎上腺受體的激活。氣道高反應(yīng)患者的氣道上皮組織有可能受損，丙泊酚的舒張作用不依賴上皮組織，對于氣道高反應(yīng)患者是有利的，也是安全的。丙泊酚也不像拮抗某些特異性受體而