細(xì)菌耐藥性與抗生素應(yīng)對策略

細(xì)菌耐藥性與抗生素應(yīng)對策略第1頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二細(xì)菌耐藥固有耐藥（intrinsicresistance)——細(xì)菌染色體決定，代代相傳的天然耐藥。獲得耐藥（acquiredresistance)——細(xì)菌在接觸抗生素后，改變代謝途徑，使自身對抗生素或抗菌藥有不被殺滅的抵抗力。第2頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二細(xì)菌耐藥耐藥機(jī)制：

1）產(chǎn)生滅活酶，改變抗生素結(jié)構(gòu)。

2）改變靶位蛋白。

3）降低抗生素在菌體內(nèi)積聚。

a改變外膜通透性。

b增強(qiáng)外流（efflux），使進(jìn)入菌體內(nèi)抗生素迅速外流。第3頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二β－內(nèi)酰胺類作用機(jī)制

通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而產(chǎn)生抗菌作用。細(xì)菌的細(xì)胞膜上具有青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），與β-內(nèi)酰胺類具高度親和力，二者緊密結(jié)合后則干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成代謝，使細(xì)菌形態(tài)變化而溶解死亡第4頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二常見耐藥菌感染的治療現(xiàn)狀第5頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二當(dāng)前院內(nèi)感染面臨的耐藥菌G+球菌MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）MRCNS（耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）VRE（耐萬古霉素腸球菌）第6頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二當(dāng)前院內(nèi)感染面臨的耐藥菌G-桿菌腸桿菌科：ESBL（超廣譜-內(nèi)酰胺酶）肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌等AmpC（染色體介導(dǎo)I型-內(nèi)酰胺酶）陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌等

非發(fā)酵菌屬（多重耐藥）銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌第7頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二第

三三

代頭孢菌素代頭孢菌素過度使用后過度使用后的選擇作用選擇作用G--G+產(chǎn)產(chǎn)

ESBLL

的的大腸桿菌，肺炎克雷大腸桿菌，肺炎克雷伯菌伯菌

等等高產(chǎn)高產(chǎn)

AMPCAMP

C

酶酶的的腸桿菌屬菌，枸櫞腸桿菌屬菌，枸櫞酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌MRSAMRSAVREVRE對第三代，及第對第三代，及第四代頭孢菌素等四代頭孢菌素等耐藥耐藥對第三代頭孢菌素及對第三代頭孢菌素及酶抑制劑復(fù)合制劑酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥

碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素

碳青霉烯類抗生素，碳青霉烯類抗生素，第四代頭孢菌素

萬古霉素萬古霉素PRSP第8頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制滅活酶產(chǎn)生靶點(diǎn)改變孔蛋白改變主動外排其他機(jī)制…第9頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二細(xì)菌內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變細(xì)胞膜通透性的改變外排作用旁路作用滅活酶水解酶鈍化酶細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制第10頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二外排泵作用:假單胞菌耐藥機(jī)制之一AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.亞胺培南和美羅培南在此進(jìn)入美羅培南被外排泵排出，而亞胺培南未被排出外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞質(zhì)連接體脂蛋白(MexA)細(xì)胞質(zhì)膜外排泵(MexB)膜孔蛋白第11頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞外膜、細(xì)胞壁細(xì)胞膜OprD2蛋白通道異常導(dǎo)致膜通透性減低：綠膿、肺克的細(xì)菌外膜存在蛋白質(zhì)構(gòu)成的對不同藥物的特異性通道。通道缺失或低表達(dá)會導(dǎo)致膜通透性減低。4/16/2023第12頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二

靶位蛋白的改變細(xì)菌可改變抗生素與核糖體的結(jié)合部位而導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類與氨基苷類等抗菌藥物不能與其作用靶位結(jié)合、或阻斷抗菌藥抑制細(xì)菌合成蛋白質(zhì)的能力耐藥金葡、耐藥表葡、耐藥肺炎鏈球菌PBPs結(jié)構(gòu)改變，并與-內(nèi)酰胺藥物親合性下降耐藥金葡（MRSA）:PBP2a4/16/2023第13頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二內(nèi)酰胺酶---最主要的滅活酶1.內(nèi)酰胺酶是微生物所產(chǎn)生破壞青霉素類頭孢菌素類等活性的物質(zhì)，包括所有β-內(nèi)酰胺酶，如廣譜β-內(nèi)酰胺酶、AmpC酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，金屬β-內(nèi)酰胺酶等，目前已發(fā)現(xiàn)300多種2.細(xì)菌產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌對內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最主要和常見的耐藥機(jī)制第14頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二青霉素結(jié)合蛋白PBP(penicillin-bindinprotein)PBP-存在于細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)膜的能與?-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合的蛋白質(zhì)。4-8種。PBP1-3：細(xì)菌維持生命所必需。PBP1：影響細(xì)菌生長，形成原生質(zhì)球。PBP2：維持細(xì)菌形態(tài)，細(xì)菌變圓。PBP3：與細(xì)菌分裂繁殖有關(guān)。第15頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二B內(nèi)酰胺酶肽糖層細(xì)胞漿膜層青霉素結(jié)合蛋白革蘭陽性菌的結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺類抗生素第16頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二

革蘭陰性菌的結(jié)構(gòu)Porin通道細(xì)胞壁B內(nèi)酰胺酶肽糖層細(xì)胞膜層青霉素結(jié)合蛋白β-內(nèi)酰胺類抗生素第17頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二廣譜內(nèi)酰胺酶廣譜酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要滅活青霉素和一、二代頭孢對三代頭孢菌素?zé)o水解作用第18頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二超廣譜內(nèi)酰胺酶(ESBLs)主要由克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生部分由粘質(zhì)沙雷菌、弗勞地枸櫞酸菌、陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌產(chǎn)生經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)，由普通的內(nèi)酰胺酶基因(TEM-1、TEM-2、SHV-1)突變而來，能水解-內(nèi)酰胺抗生素臨床對內(nèi)酰胺類耐藥，呈多重耐藥對碳青霉烯類和頭霉烯類敏感，對酶抑制劑敏感第19頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二ESBLs的靶抗生素頭孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)頭孢他啶(ceftazidime)(CAZ)頭孢噻肟(cefotaxime)(CTX)頭孢曲松(ceftriaxone)(CRO)氨曲南(aztreonam)(ATM)第20頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二產(chǎn)ESBLS的可能原因

1.與應(yīng)用三代頭孢菌素過多有關(guān)（尤其是頭孢他啶，還有頭孢曲松、噻肟）2.與病人免疫功能有關(guān)中性粒細(xì)胞減少者（尤其是兒童）腫瘤病人（放、化療）慢性病病人住院較久者長期預(yù)防性用藥者第21頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二ESBLs的辯認(rèn):耐藥性特點(diǎn)腸桿菌科細(xì)菌尤其大腸,克雷伯菌對一個或多個三代頭孢敏感性下降常伴有氨基甙,喹諾酮協(xié)同耐藥頭孢呋新耐藥酶抑制劑,頭孢西丁部分有效亞胺培南敏感臨床治療效果不好第22頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二ESBLs的治療對策(1)(1) 三代頭孢菌素：CTX和CAZ耐藥率高四代頭孢菌素：耐藥率不很高，對部分ESBLs穩(wěn)定(3)頭霉素有效，但MIC90值為≥256g/ml，耐藥率為16%，可能是由于細(xì)菌外膜孔蛋白的缺失造成的(4)

泰能是目前對產(chǎn)ESBLs細(xì)菌最有效的內(nèi)酰胺抗菌藥物第23頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二ESBLs的治療對策(2)(5)含酶抑制劑的復(fù)合制劑：耐藥率較低，但中敏率較高，分別為22%和28%，可能是細(xì)菌同時產(chǎn)生一定量的TEM-1和SHV-1而造成對復(fù)合制劑耐藥程度的增加。在用復(fù)合制劑治療時需適當(dāng)增加劑量第24頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二ESBL(＋)菌株的治療建議使用復(fù)合藥：頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦嚴(yán)重感染:美羅培南，亞胺培南三代頭孢菌素、頭霉素類、阿米卡星和環(huán)丙不適于產(chǎn)ESBLs菌株感染的治療，尤其是環(huán)丙，除非藥敏證明是敏感的第25頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二AmpC酶及耐藥特點(diǎn)(1)AmpC酶由ampC基因編碼產(chǎn)生(2)ampC基因表達(dá)同時受ampD，ampR，ampG等多種基因調(diào)控，是頭孢菌素酶的代表酶(3)屬于染色體Bush1型酶或AmblerC

類酶第26頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二AmpC酶及耐藥特點(diǎn)AmpC酶水解以下抗生素：青霉素類 耐藥頭霉素類 耐藥1,2,3代頭孢菌素類耐藥 單環(huán)類 耐藥加酶抑制劑復(fù)合藥耐藥可分為誘導(dǎo)型，結(jié)構(gòu)型和質(zhì)粒型。第27頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二耐甲氧西林金葡菌感染MRSAMRSA多發(fā)于：免疫缺陷者大面積燒傷大手術(shù)后患者長期住院及老年患者M(jìn)RSA極易導(dǎo)致感染的流行和暴發(fā)MRSA傳播主要通過醫(yī)護(hù)人員的手，在患者、醫(yī)護(hù)人員、患者間播散，另外，衣物、敷料等物品可攜帶MRSA，促進(jìn)MRSA在院內(nèi)的流行病人一旦感染或攜帶MRSA，該菌可存在于患者身上達(dá)數(shù)月之久。

第28頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二

耐甲氧西林葡萄球菌最有效藥物是糖肽類，如萬古、去甲萬古、替考拉寧、利奈唑胺如嚴(yán)重感染（敗血癥、心內(nèi)膜炎），聯(lián)用利福平，優(yōu)點(diǎn)：它能穿透葡萄球菌形成的生物膜，加之滲透性好，可提高其殺菌活性；聯(lián)用磷霉素（它干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成第一步，萬古為干擾其第二步）或阿米卡星第29頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二

腸球菌感染（1）

敏感株：青霉素、氨芐西林或氨芐西林-舒巴坦，聯(lián)用氨基糖苷類；頭孢硫咪、頭孢匹羅，可與氨基糖苷類聯(lián)用。第30頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二

腸球菌感染（2）

如無效，可能為耐氨基糖苷類株可選用：環(huán)丙沙星+氨芐西林萬古霉素+利福平亞胺培南+青霉素（延長PAE）依藥敏結(jié)果選用大環(huán)內(nèi)酯類第31頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二

腸球菌感染（3）耐萬古霉素株（有多種基因決定）：替考拉寧（單用）或與亞胺培南聯(lián)用，或鏈陽霉素（streptogramin）多重耐藥株亦可用鏈陽霉素第32頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二耐藥株大腸埃希菌、

肺炎克雷伯菌感染兩菌是產(chǎn)ESBLS最常見的細(xì)菌兩菌中，也有產(chǎn)非誘導(dǎo)性AmpC內(nèi)酰胺酶少數(shù)菌可同時產(chǎn)上述兩種酶攜帶ESBL基因的質(zhì)粒上還可同時攜帶氨基糖苷類與喹諾酮類的耐藥基因第33頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二耐藥株大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的治療碳青霉素烯類哌拉西林-他唑巴坦（大劑量）頭孢哌酮-舒巴坦第34頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二

產(chǎn)AmpC的細(xì)菌感染

（見于腸桿菌屬及銅綠菌等）對三代頭孢的復(fù)合劑（舒普深）耐藥對頭孢西丁、氨基糖苷類耐藥可選用第四代頭孢菌素，如頭孢吡肟碳青霉烯類氟喹諾酮類，如環(huán)丙沙星氨基糖苷類

第35頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二耐藥株銅綠假單胞菌感染抗假單胞菌?-內(nèi)酰胺類哌拉西林及其復(fù)方頭孢哌酮及其復(fù)方頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南亞胺培南、美洛培南喹諾酮類氨基糖苷類粘菌素類第36頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二環(huán)丙沙星慶大、妥布霉素頭孢他啶亞胺培南存在高耐藥可能性的藥物第37頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二哌拉西林或替卡西林及其復(fù)方阿米卡星、奈替米星、妥布霉素頭孢哌酮頭孢吡肟美洛培南多粘菌素B存在低耐藥可能性的藥物第38頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二

耐藥株不動桿菌感染

鮑曼不動桿菌是VAP最常見的病原菌之一。亞胺培南的抗菌活性最強(qiáng)，優(yōu)于美洛培南羧芐西林＋阿米卡星亞胺培南或?-內(nèi)酰胺類的復(fù)方制劑＋氨基糖苷類氟喹諾酮類＋阿米卡星以上組合均有協(xié)同作用第39頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二頭孢哌酮-舒巴坦（舒普深）或氨芐西林-舒巴坦對此菌亦有高度抗菌活性對耐亞胺培南者可選此類藥物治療亦可視藥敏選用多粘菌素B或粘菌素

耐藥株不動桿菌感染第40頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二

治療首選亞胺培南或美洛培南、氨芐西林-舒巴坦、氟喹諾酮類加阿米卡星備選頭孢他啶頭孢吡肟哌拉西林及其復(fù)方氨曲南四環(huán)素多粘菌素第41頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二

嗜麥芽窄食單胞菌感染首選復(fù)方新諾明候選替卡西林-克拉維酸氨曲南環(huán)丙沙星第42頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二

替卡西林/克拉維酸與氨曲南聯(lián)用，有協(xié)同作用，但未見聯(lián)用報道。新喹諾酮類（如左氧氟沙星、加替沙星），可試用于復(fù)方新諾明失敗或不適合應(yīng)用的病例。成功與治療者均有報道。嗜麥芽窄食單胞菌感染第43頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二多種機(jī)制耐藥的處理碳青霉烯類耐藥機(jī)制，往往是幾種機(jī)制共同作用的結(jié)果。金屬β-內(nèi)酰胺酶其它β-內(nèi)酰胺酶（包括2f類酶及OXA型酶）外膜蛋白丟失（孔蛋白的丟失）主動外排系統(tǒng)的過度表達(dá)PBP改變（不是主要的）第44頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二選用單一敏感藥物的療效，與聯(lián)合用藥的療效可能沒有多少差別，但對嚴(yán)重感染仍推薦聯(lián)合用藥。優(yōu)先選用低耐藥可能性藥物，限制高耐藥可能性藥物的應(yīng)用，有助于遏制其耐藥性進(jìn)一步發(fā)展。多種機(jī)制耐藥的處理第45頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二

推薦方案氨基糖苷類或氟喹諾酮類與抗假單胞?-內(nèi)酰胺類聯(lián)合應(yīng)用。但治療失敗率仍可在30%以上。第46頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二

舉例1.妥布霉素+替卡西林（或哌拉西林、美洛西林及其復(fù)方）；2.妥布霉素+頭孢他啶（或哌酮）；3.氨基糖苷類+亞胺培南（或美洛培南）、或氨曲南。第47頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二

合理用藥的四個前提條件一、掌握抗菌藥物的藥代動力學(xué)與藥效學(xué)二、揭示感染部位、范圍及其病原體，以及病原體對相關(guān)抗菌藥物的敏感情況三、明確感染者的生理學(xué)特點(diǎn)、病理學(xué)特點(diǎn)以及免疫狀況四、理解有關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)范與制度第48頁，共53頁，2023年，2月20日，星期二當(dāng)前世界十大耐藥問題1.MRSA;MRSE;MRCNS.2.耐萬古霉素的腸球菌(VRE)3.耐克林霉素和頭孢菌素的厭氧菌.4.氨芐耐藥的流感嗜血桿菌.5.青霉素耐藥奈瑟氏菌.6.青霉素耐藥肺炎球菌(PRP)7.多重耐藥結(jié)核菌(MDR-TB)8.產(chǎn)ESBL大腸桿菌和克雷伯菌.9.產(chǎn)AmpC酶腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷氏菌。10.多重耐藥非發(fā)酵菌:綠膿、不動、嗜麥芽第49頁，共53頁，2