如何評價選擇抗菌藥物

如何評價選擇抗菌藥物第1頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四評價抗菌藥物的要素抗菌譜（“指標(biāo)”細(xì)菌）：

G+（鏈球菌，MSS；MRS,腸球菌）

G-（腸桿菌科；假單胞菌屬，不動桿菌）厭氧菌（脆弱擬桿菌）其他（衣原體，支原體、軍團菌，結(jié)核分支桿菌，肺孢菌）

同類品種抗菌譜亦有差異，各有其不同適應(yīng)證藥物動力學(xué)：吸收，分布（尤其CSF，骨骼，前列腺）代謝，排泄途徑（肝、腎），半衰期PK/PD類型：時間依賴性：β內(nèi)酰胺類，一天多次給藥；濃度依賴性：氨基糖苷類、FQ，一天一次給藥；第2頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四評價抗菌藥物的要素主要不良反應(yīng)；衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)：許多抗菌藥物價格昂貴；藥物性價比、醫(yī)保等制度要求；給藥是否方便？適應(yīng)證：

說明書批準(zhǔn)適應(yīng)證未必是合適選擇，有歷史與商業(yè)因素；各類感染的指南的推薦更為合理、權(quán)威；第3頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四藥品說明書適應(yīng)證的產(chǎn)生

理論推導(dǎo)：⑴抗菌藥物對適應(yīng)證所列病原體，或?qū)δ巢课桓腥局饕≡辛己每咕钚裕ú≡疵鬟M行經(jīng)驗治療時）；⑵抗菌藥物在該部位可達(dá)到有效治療濃度；

隨機對照臨床試驗：⑴藥廠發(fā)起(新藥上市，增加適應(yīng))；⑵與當(dāng)時治療所列適應(yīng)證的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物或同類藥物比較，驗證其療效和安全性不遜于后者；

藥政管理部門批準(zhǔn)第4頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四藥品說明書適應(yīng)證的局限藥廠主導(dǎo)，立場、時間、比較對象局限性：制藥商為盡可能增大藥物適用范圍（傾向使用涵蓋范圍廣的感染分類術(shù)語）；一些藥物上市時間長，某些適應(yīng)證病原體構(gòu)成與耐藥性已有重大變遷，或有更為有效、安全、方便、價廉的藥物上市，但廠商不會主動刪去該適應(yīng)證；

另一方面，為節(jié)約臨床試驗費用和時間，制藥商趨于選擇常見、療程短、治愈率高的感染作為適應(yīng)證完成臨床試驗（療程長、少見或難治感染無藥可用？）；較少考慮延緩耐藥、保留后備藥物；

第5頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四完全按照藥品說明書適應(yīng)證給藥弊端不合理應(yīng)用抗菌藥（無效用藥、過度用藥）；也可能造成遇到某些少見感染無藥可用；或失去更佳選擇的可能；第6頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四權(quán)威指南的意義由多學(xué)科專家基于循證醫(yī)學(xué)原則共同制定；充分考慮：病原體構(gòu)成與耐藥性變遷；各類抗菌藥物藥效學(xué)、藥動學(xué)和安全性差異；衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)；減緩耐藥上升趨勢、保留后備藥物；經(jīng)常更新；彌補藥品說明書適應(yīng)證的時間、立場、比較對象局限性；

第7頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四權(quán)威指南推薦與藥品說明書適應(yīng)證差別增加適應(yīng)證：IDSA指南推薦利奈唑胺治療骨髓炎、中樞感染；在各類感染指南中對不同藥物有更細(xì)致比較和定位，淘汰了許多藥物；按照說明書選擇適應(yīng)證未必正確；按權(quán)威指南比根據(jù)藥品說明書用藥更為合理！不應(yīng)將所有超官方說明書適應(yīng)證的應(yīng)用視為違規(guī)非法：有理論依據(jù)（抗菌譜、組織濃度）；有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；臨床必要性；權(quán)威指南推薦；第8頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四評價抗菌藥物比較抗菌藥物應(yīng)以安全、有效、經(jīng)濟為標(biāo)準(zhǔn)（抗菌活性、藥動學(xué)、安全性、價格）？先來原則：后來者必須有明顯優(yōu)勢；忌唯新唯貴：“新藥”不等于好藥；貴藥也不等于好藥；國內(nèi)偽新藥、質(zhì)次價高藥極多；忌以用老藥為榮：罔顧細(xì)菌耐藥性上升、安全性要求提高、更優(yōu)品種誕生等實際情況；把用老藥當(dāng)成一種信仰，一概用老藥；第9頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四藥物的新老交替交替的必要性：耐藥性的推動，如葡萄球菌治療藥物由青霉素G→苯唑西林→萬古霉素；抗菌譜更廣、活性更強藥物出現(xiàn)；更優(yōu)藥動學(xué)特性（生物利用度、組織濃度等）；給藥更為方便；更好安全性；交替的結(jié)果：常用類別：β內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類；氨基糖苷類門急診少用，作為二線藥物或用于聯(lián)合用藥；磺胺類藥物適應(yīng)證縮窄；四環(huán)素、氯霉素鮮有使用；同類藥物中的替換也多見，如紅霉素與阿奇霉素，頭孢噻吩與頭孢唑林，氧氟沙星與左氧氟沙星；第10頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四提綱評價抗菌藥物的要素；藥物舉例；我們?nèi)绾芜x擇？第11頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四舉例說明的目的同類藥物的差異；藥物的新老交替；偽新藥與垃圾藥；第12頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四例一：第三代頭孢菌素第13頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第三代頭孢菌素：抗菌活性鏈球菌屬銅綠假單胞菌頭孢噻肟頭孢曲松+++-頭孢哌酮頭孢他啶++++第14頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第三代頭孢菌素：藥動學(xué)分布：頭孢哌酮在CNS濃度低，不用于中樞感染（包括復(fù)方）；清除：尿排除率由高到低頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮；前二者用于尿路感染佳，腎功能損害調(diào)整劑量；后二者用于腹腔膽道感染佳，胃腸道反應(yīng)多；頭孢曲松蛋白結(jié)合率90%，半衰期8.5h，可一天一次給藥，但游離濃度不高；第15頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四例二：β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑第16頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑現(xiàn)有三種酶抑制劑差異不大，各種合劑間差異更多取決于配伍抗生素；青霉素類合劑：氨芐西林/舒巴坦（腸球菌）；阿莫西林/克拉維酸（口服、靜脈，腸球菌）哌拉西林/他唑巴坦（抗銅綠，腸球菌）替卡西林/克拉維酸（抗銅綠）頭孢菌素類合劑頭孢哌酮/舒巴坦（抗銅綠、不動，2:1配伍好）國內(nèi)因為畸形定價制度的引導(dǎo)，創(chuàng)制了大量此類“新藥”，缺少對PK/PD和臨床的充分論證，部分價格昂貴；第17頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四例三：氟喹諾酮類第18頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四氟喹諾酮類藥物特點優(yōu)點：抗菌譜廣、組織濃度高、一天一次給藥、序貫給藥；主流品種的抗菌活性比較；環(huán)丙沙星對革蘭陰性菌活性最強；莫西沙星對革蘭陽性菌、不典型病原體、厭氧菌活性最強；左氧氟沙星抗菌活性、藥動學(xué)特性優(yōu)，耐受性好；第19頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四主要品種的藥動學(xué)特點藥物劑量(mg）Cmax（mg/L)生物利用度（%）半衰期（h)腎臟清除率（%）諾氟沙星*4001.5833-453-425-30環(huán)丙沙星5002.5649-703.3-4.929-44左氧氟沙星5005.11005.1-7.180-86莫西沙星4003.1911220*諾氟沙星僅推薦用于下尿路、腸道感染第20頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四那些遠(yuǎn)去的身影培氟沙星，依諾沙星，氧氟沙星，洛美沙星，氟羅沙星，蘆氟沙星，曲伐沙星，司氟沙星，加替沙星，帕珠沙星，安妥沙星；因為缺少藥效或藥動學(xué)優(yōu)勢，或不良反應(yīng)突出而被邊緣化；國內(nèi)存在大量這種質(zhì)次價高的藥物，甚至被稱作新藥、當(dāng)成好藥；惡性循環(huán)（沒有優(yōu)點→少應(yīng)用→缺乏循證醫(yī)學(xué)支持→不被指南推薦→更少應(yīng)用→……）第21頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四例四：氨基糖苷類第22頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四氨基糖苷類適用于G-b所致重癥感染的選用藥物，常與青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類合用；不宜作為一線藥物應(yīng)用，尤在門診呼吸道感染；主要品種特點：鏈霉素（抗結(jié)核、腸球菌）；慶大霉素（草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎，銅綠）；妥布霉素、阿米卡星(對銅綠等革蘭陰性菌活性強）；異帕米星（對革蘭陰性菌活性最強）；奈替米星（對革蘭陽性菌活性佳，不良反應(yīng)較少）；大觀霉素（淋球菌）；依替米星（抗菌活性與慶大霉素相仿，價格昂貴）；第23頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四例五：衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)第24頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四奇怪定價：一代頭孢藥物價格（元）備注頭孢唑林0.8/0.5g主流藥物頭孢噻吩48.0/0.5g腎毒性大，淘汰多年又復(fù)用頭孢硫脒43.9/0.5g無有價值優(yōu)點第25頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四奇怪定價：二代頭孢藥物商品名價格(元）日費用（元）半衰期凝血功能障礙頭孢呋辛新福欣3.0/0.75g121.3h無西力欣32.5/0.75130頭孢孟多力援119/1g4760.7-1h有孟得新76/0.5g608頭孢替安海替舒30.2/0.5g241.60.7-1.1h有頭孢替安、頭孢孟多目前被大量使用，尤其是用于外科預(yù)防用藥；第26頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四提綱評價抗菌藥物的要素；藥物舉例；我們?nèi)绾芜x擇？第27頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四抗菌藥物的選擇藥物被醫(yī)生選擇取決于以下因素合力：SFDA批準(zhǔn)藥物上市（適應(yīng)證）；物價局定價；衛(wèi)生部、衛(wèi)生局定基本藥物目錄；醫(yī)保局定醫(yī)保目錄；各地藥品招標(biāo)；醫(yī)院采購（藥事委員會）；藥廠推銷活動；醫(yī)生的醫(yī)療和價值取舍；醫(yī)院、醫(yī)生是最后防線！第28頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四選用原則確?？咕幬镱悇e的多元化，分擔(dān)抗菌藥物選擇壓力，延緩耐藥；同類藥物品種數(shù)適度：同類藥物品種多對于延緩耐藥并無意，且增加管理成本和無序競爭；同類藥物存在藥理特性的差異（如前所述）；一定原則下（安全、療效、價格相仿）遷就醫(yī)生處方習(xí)慣；第29頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四選用原則同類藥物中確保主流品種（常用、優(yōu)效、安全、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多、國際權(quán)威指南推薦）

；有品牌產(chǎn)品品種確保一品雙規(guī)：滿足不同需求；仿制品推進價格下降；品牌藥對過敏患者等人群有獨特意義；有利對藥物研發(fā)與學(xué)術(shù)傳播；衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)（不合理定價進一步助長了濫用）；第30頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四衛(wèi)生部嚴(yán)格限制抗菌藥物品種目的：優(yōu)化處方集結(jié)構(gòu)、驅(qū)除劣藥；有幾項規(guī)定過于苛刻：品種三級醫(yī)院限50種，二級醫(yī)院、?？漆t(yī)院35種乃至更少；碳青霉烯類不超過3個品規(guī)；抗真菌藥物不超過5個品種；可能波及常用、主流藥物，會影響臨床需要；允許向衛(wèi)生局申請增加品種；第31頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四品種管理的誤區(qū)認(rèn)為品種越少越好；李鬼趕走李逵；一些重要品種乃至類別（尤其無人推廣藥物）落選處方集：如青霉素G，芐星青霉素，苯唑西林或氯唑西林，磷霉素，多西環(huán)素，呋喃妥因，SMZ-TMP，氟胞嘧啶;新藥進入困難：達(dá)托霉素，替加環(huán)素…第32頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四品種選擇青霉素類

；主流：青霉素G，哌拉西林，苯唑西林或氯唑西林，阿莫西林（口服），氨芐西林，芐星青霉素，；備選：阿洛西林，美洛西林；剔除：羧芐西林；一代頭孢；主流：頭孢唑林（預(yù)防用藥最重要品種，醫(yī)院必備），頭孢拉定（注射/口服）；備選：頭孢氨芐；剔除：頭孢噻吩、頭孢硫脒；第33頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四品種選擇二代頭孢

；主流：頭孢呋辛（注射/口服，預(yù)防用藥重要品種，且有品牌產(chǎn)品，應(yīng)為醫(yī)院必備），頭孢克洛（口服）；備選：頭孢替安；剔除：頭孢孟多、頭孢尼西；三代頭孢；主流（靜脈）：頭孢曲松，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢哌酮；主流（口服）：頭孢克肟，or頭孢泊肟，or頭孢地尼；剔除：頭孢匹胺、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢地嗪；四代頭孢；主流：頭孢比肟；剔除：其它；第34頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四品種選擇酶抑制劑合劑

；主流：阿莫西林-克拉維酸（注射/口服），氨芐西林-舒巴坦，頭孢哌酮-舒巴坦，哌拉西林-他唑巴坦；剔除：其它；頭霉素類；主流：頭孢西丁，頭孢美唑（更優(yōu)）；剔除：頭孢替坦、頭孢拉宗、頭孢米諾；抗菌譜=二代頭孢+厭氧菌，主要適用于腹腔、盆腔感染；目前被過度使用；專項整治方案限制品規(guī)數(shù)；碳青霉烯類；主流：亞胺培南（普外最愛），美羅培南（神外）；備選：帕尼培南-倍他米隆，厄他培南；第35頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四品種選擇單環(huán)類

；品種：氨曲南；有價值；氧頭孢烯類；品種：氟氧頭孢，拉氧頭孢可以不選，或選氟氧頭孢；青霉烯類；品種：法羅培南；有一定價值；第36頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四品種選擇氨基糖苷類

；主流：慶大霉素，阿米卡星或妥布霉素；備選：異帕米星，奈替米星；剔除：依替米星；氟喹諾酮類；主流：環(huán)丙沙星（注射、口服），左氧氟沙星（注射、口服），莫西沙星（注射、口服），諾氟沙星（口服，用量少可剔除）；剔除：其它；大環(huán)內(nèi)酯類；主流：阿奇霉素（注射、口服）