生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)-第一章生物藥劑學(xué)概述-WX

內(nèi)容概要：一生物藥劑學(xué)的定義二藥物的體內(nèi)過程三生物藥劑學(xué)的研究內(nèi)容四生物藥劑學(xué)的發(fā)展五生物藥劑學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系第一頁，共31頁。一、生物藥劑學(xué)的定義1、生物藥劑學(xué)的定義(Biopharmaceutics)

研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的過程,闡明藥物的劑型因素、機(jī)體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。第二頁，共31頁。2、研究生物藥劑學(xué)的目的正確評價藥劑質(zhì)量設(shè)計合理的劑型、處方、生產(chǎn)工藝為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)使藥物發(fā)揮最佳的治療作用第三頁，共31頁。近年隨著化學(xué)工業(yè)原料及制藥工藝技術(shù)的迅速發(fā)展，藥劑學(xué)家己考慮到藥物制劑如何能更適合臨床用藥需求提高藥效降低毒副反應(yīng)加強(qiáng)病人用藥依從性等方面而研制多種各型的新制劑第四頁，共31頁。二、藥物的體內(nèi)過程1、吸收(absorption)速度、量藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程2、分布(distribution)

藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程3、代謝(metabolism)

藥物在吸收過程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程4、排泄(excretion)

藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程返回第五頁，共31頁。第六頁，共31頁。各種劑型的體內(nèi)過程片劑膠囊劑顆粒劑散劑溶液劑栓劑舌下片吸入劑靜注肌注透皮組織糞便排泄尿排泄肝腎膽汁作用部位血液

崩解—分散—溶解第七頁，共31頁。1、研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系

溶解度、分配系數(shù)-------------滲透速率

粒徑、晶型、晶癖-------------溶出、釋放

穩(wěn)定性-------------代謝三、生物藥劑學(xué)的研究內(nèi)容第八頁，共31頁。溶解度溶出速率不好慢篩選合適的鹽篩選不同的晶型改善化合物結(jié)構(gòu)微粉化包合物好快透過性P-糖蛋白底物不好好相互作用無影響增加脂溶性改善化合物結(jié)構(gòu)加入P-糖蛋白抑制劑胃中穩(wěn)定性穩(wěn)定代謝穩(wěn)定性腸代謝肝臟代謝不穩(wěn)定以處方保護(hù)藥物篩選更加穩(wěn)定的藥物不穩(wěn)定研究代謝產(chǎn)物改善化合物結(jié)構(gòu)生物利用度好代謝穩(wěn)定第九頁，共31頁。2、研究劑型、制劑處方和制劑工藝對藥物體內(nèi)過程影響劑型-----吸收過程------生物利用度制劑處方-------溶出速率、穩(wěn)定性--生物利用度制劑工藝------溶出速率、穩(wěn)定性---生物利用度第十頁，共31頁。3、根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計緩控釋制劑胃漂浮制劑結(jié)腸定位給藥根據(jù)消化道各pH值，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)時間、酶與細(xì)菌對藥物及輔料的作用，設(shè)計胃腸道給藥系統(tǒng)第十一頁，共31頁。4、研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計奠定基礎(chǔ)

長循環(huán)脂質(zhì)體DoxorubicinLipidMembrane(Phospholipid+Cholesterol)PolyethyleneGlycol85~100nm第十二頁，共31頁。5、研究新的給藥途徑與給藥方法

第十三頁，共31頁。6、研究中藥制劑的溶出度和生物利用度第十四頁，共31頁。7、研究生物藥劑學(xué)的研究方法研究溶出速率測定方法如改進(jìn)溶出度測定裝置、溶出介質(zhì)等實驗條件建立各種新給藥途徑體外實驗方法建立模擬體內(nèi)吸收的體外模型如建立鼻腔給藥、口腔黏膜給藥、經(jīng)皮給藥等體外實驗方法以及研究其合理性、實驗結(jié)果的正確性第十五頁，共31頁。四、生物藥劑學(xué)的發(fā)展(一)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）II

溶解度不好透過性好III溶解度好透過性不好I

溶解度好透過性好IV

溶解度不好透過性不好透過性溶解度低低高高第十六頁，共31頁。

“Theruleofflve”:當(dāng)化合物的理化參數(shù)滿足下列任意兩項時，化合物在小腸中的吸收就差分子量大于500；氫鍵給體數(shù)大于5個；氫鍵受體數(shù)大于10個；logP值大于5.0藥物在正辛醇和水中的分配系數(shù)的對數(shù)值(logP)(二)藥物的吸收預(yù)測第十七頁，共31頁。(三)多肽及蛋白類藥物非注射給藥研究傳統(tǒng)給藥方式：注射途徑給藥

缺點：生物半衰期短，需長期反復(fù)給藥，病人順應(yīng)性差非注射給藥途徑的新劑型：口服給藥新劑型非胃腸道黏膜給藥系統(tǒng)(口腔黏膜給藥、鼻黏膜給藥、直腸黏膜給藥、眼黏膜給藥等)肺內(nèi)給藥系統(tǒng)透皮給藥系統(tǒng)皮下埋植系統(tǒng)新劑型缺陷：生物利用度仍然較低研究內(nèi)容：考察影響多肽及蛋白類藥物吸收的因素與尋找促進(jìn)的方法，重點在如何提高多肽的生物膜透過性和抵抗酶降解第十八頁，共31頁。(四)分子生物藥劑學(xué)在細(xì)胞與分子水平研究藥物與給藥系統(tǒng)和生物大分子的相互作用及藥物在給藥系統(tǒng)中的分子狀態(tài)對藥物吸收、分布、代謝和排泄的影響。在分子和細(xì)胞水平研究劑型因素對藥物作用的影響。第十九頁，共31頁。1、藥物與生物膜和生物大分子的相互作用第二十頁，共31頁。2、載體的結(jié)構(gòu)對藥物生物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響第二十一頁，共31頁。3、藥物的細(xì)胞內(nèi)靶向與胞內(nèi)動力學(xué)第二十二頁，共31頁。4、根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)預(yù)測藥物的吸收可根據(jù)藥物的分子片段、原子貢獻(xiàn)、分子容積、氫鍵等，計算藥物通過各種生物膜的滲透性，預(yù)測藥物吸收藥物透過小腸的滲透系數(shù)受形成氫鍵能力、分子大小、分子所帶電荷和極化率等因素影響用動力學(xué)分子極性表面積(PSAD)預(yù)測藥物在小腸等生物膜中的吸收速率以氫鍵酸度和氫鍵堿度表示化合物形成氫鍵的能力，與藥物經(jīng)皮滲透系數(shù)相關(guān)用原子凈電荷預(yù)測藥物透過角膜的吸收能力,氫鍵給體的正電荷和氫鍵受體的負(fù)電荷較大時，藥物透過角膜的吸收系數(shù)較小，說明化合物形成氫鍵能力較強(qiáng)時對藥物透過角膜的吸收不利第二十三頁，共31頁。5、基因給藥第二十四頁，共31頁。6、藥物對映體的生物藥劑學(xué)研究對映體理化性質(zhì)相同，旋光方向不同，生理生化作用也不同藥物對映體往往只有一種對映體有顯著藥理活性，而另一對映體沒有活性或活性較弱，加上在體內(nèi)的立體選擇性結(jié)合，導(dǎo)致其體內(nèi)過程發(fā)生改變對映體之間的空間構(gòu)型不同，造成口服吸收上的差別對映體與血漿蛋白的結(jié)合程度代謝作用不同第二十五頁，共31頁。(五)生物藥劑學(xué)研究中的新技術(shù)和新方法1、細(xì)胞培養(yǎng)模型在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用

Caco-2細(xì)胞模型----人小腸上皮細(xì)胞第二十六頁，共31頁。2、生物物理實驗技術(shù)在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用近代物理學(xué)與生物科學(xué)的結(jié)合和相互滲透，使得生物藥劑學(xué)的研究進(jìn)入細(xì)胞與分子水平電子顯微技術(shù)、掃描隧道顯微技術(shù)的應(yīng)用，使人們能直觀地觀察亞細(xì)胞的構(gòu)造，甚至可以得到生物大分子的形象，可用來研究大分子藥物和靶細(xì)胞的相互作用中子衍射方法可用來研究藥物分子在磷脂雙分子層中的位置振動光譜可用來研究生物膜與藥物及其他膜外分子的相互作用應(yīng)用紅外光譜(IR)、拉曼和紅外光譜、DSC，IR，NMR可研究抗體與脂質(zhì)體或藥物和脂質(zhì)體相互作用機(jī)理，通過原子力顯微鏡研究脂質(zhì)體膜結(jié)構(gòu)及對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響第二十七頁，共31頁。3、微透析技術(shù)在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用將一種具有透析作用且充滿液體的微細(xì)探針置于生物體內(nèi),與探針周圍組織進(jìn)行物質(zhì)交換后測定其內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)含量?？稍诼樽砘蚯逍训纳矬w上使用。第二十八頁，共31頁。4、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在生物藥劑學(xué)中的應(yīng)用

(1)生物利用度研究；

(2)化合物構(gòu)效關(guān)系的研究。第二十九頁，共31頁。機(jī)體對藥物的處置過程藥物顆粒藥物制劑崩解或釋放胃腸道肝溶解膽汁糞便作用部位生物效應(yīng)代謝產(chǎn)物排泄中央室