MIST研究與相關(guān)文獻(xiàn)解讀

兒童哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)

--哮喘是反復(fù)喘息的主要原因

1.反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)，常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇。2.發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)。3.上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。4.除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。中華兒科雜志，2008;46(10):745第一頁(yè)，共53頁(yè)。兒童哮喘控制水平分級(jí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志,2008;46(10):745-753.控制程度日間癥狀夜間癥狀/憋醒應(yīng)急緩解藥的使用活動(dòng)受限肺功能（≥5歲者適用）定級(jí)標(biāo)準(zhǔn)急性發(fā)作（需使用全身激素治療）控制無(wú)（或≤2d/周）無(wú)無(wú)（或≤2次/周）無(wú)≥正常預(yù)計(jì)值或本人最佳值的80%滿(mǎn)足前述所有條件0~1次/年部分控制＞2d/周或≤2d/周但多次出現(xiàn)有＞2次/周有＜正常預(yù)計(jì)值或本人最佳值的80%在任何1周內(nèi)出現(xiàn)前述1項(xiàng)特征2~3次/年未控制在任何1周內(nèi)出現(xiàn)≥3項(xiàng)“部分控制”中的特征＞3次/年第二頁(yè)，共53頁(yè)。3<5歲兒童哮喘的長(zhǎng)期治療方案中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)呼吸學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志，2008，46：745-753.第三頁(yè)，共53頁(yè)。在各級(jí)治療中，每1-3個(gè)月審核1次治療方案，根據(jù)病情控制情況適當(dāng)調(diào)整治療方案如哮喘控制，并維持至少3個(gè)月，治療方案可考慮降級(jí)，直至確定維持哮喘控制的最小劑量如部分控制，可考慮升級(jí)治療以達(dá)到控制如未控制，升級(jí)或越級(jí)治療直至達(dá)到控制哮喘長(zhǎng)期管理治療方案的調(diào)整原則中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志,2008;46(10):745-753.第四頁(yè)，共53頁(yè)。在過(guò)去12個(gè)月內(nèi)1640例(66.0％)的患兒有過(guò)哮喘發(fā)作667例(26.8％)的患兒有過(guò)因哮喘發(fā)作的急診治療405例(16.2％)的患兒有過(guò)因哮喘發(fā)作導(dǎo)致的住院治療中國(guó)哮喘兒童家長(zhǎng)知信行調(diào)查項(xiàng)目組.中國(guó)大陸29個(gè)城市哮喘患兒病情控制狀況及影響因素.中華兒科雜志,2013,51(2):90-95.中國(guó)兒童哮喘控制現(xiàn)狀不佳第五頁(yè)，共53頁(yè)。家長(zhǎng)哮喘相關(guān)知識(shí)不良環(huán)境的接觸用藥依從性及哮喘控制后定期復(fù)診等因素認(rèn)識(shí)并改善影響因素有利于控制哮喘的發(fā)作及減輕發(fā)作程度影響哮喘控制和發(fā)作嚴(yán)重程度的主要因素中國(guó)哮喘兒童家長(zhǎng)知信行調(diào)查項(xiàng)目組.中國(guó)大陸29個(gè)城市哮喘患兒病情控制狀況及影響因素.中華兒科雜志,2013,51(2):90-95.第六頁(yè)，共53頁(yè)。哮喘患者治療不依從率30-70%在發(fā)展中國(guó)家的治療依從率僅低至28%第七頁(yè)，共53頁(yè)?；純杭议L(zhǎng)(26)患兒家長(zhǎng)對(duì)于哮喘及其藥物治療認(rèn)知缺乏給予患兒家長(zhǎng)的信息提供缺乏(醫(yī)患溝通）來(lái)自于家長(zhǎng)方面對(duì)醫(yī)療的信服程度和恐懼感家長(zhǎng)的行為問(wèn)題藥物及其設(shè)備的高額費(fèi)用患兒自身(7)

兒童的自我問(wèn)題（理解力、同齡者壓力、恐懼、厭惡治療、遺忘）需要更多對(duì)兒童的責(zé)任專(zhuān)業(yè)醫(yī)務(wù)人員(10)醫(yī)生不依從指南處方，缺乏指南意識(shí)，診斷困難超適應(yīng)證處方，過(guò)度治療/治療不足對(duì)于教師的講解未能理解機(jī)構(gòu)(6)

缺乏獲得教育資源的渠道醫(yī)藥(4)

不良反應(yīng)費(fèi)用兒童難以掌握的用藥技術(shù)缺乏補(bǔ)充和替代藥物的證據(jù)兒童哮喘治療依從性現(xiàn)存諸多方面問(wèn)題CharuGrover,CarolArmour,PeterVanAsperen,etal.Medicationuseinchildrenwithasthma:notachildsizeproblem.JAsthma,2011,48:1085-1103.2005-201027939篇文獻(xiàn)篩選49篇列入綜述第八頁(yè)，共53頁(yè)。Background國(guó)家哮喘教育和預(yù)防計(jì)劃專(zhuān)家小組報(bào)告3（EPR-3）推薦[1]每天堅(jiān)持：父母的阻力生長(zhǎng)遲緩：小但顯著每日使用ICS兒童5歲以下

前一年≥4次喘息發(fā)作

mAPI陽(yáng)性?替代方案1.NationalAsthmaEducationandPreventionProgram.ExpertPanelReport3:guidelinesforthediagnosisandmanagementofasthma:fullreport2007(http:///guidelines/asthma/asthgdln.pdf).存在第九頁(yè)，共53頁(yè)。MIST研究第十頁(yè)，共53頁(yè)。喘息反復(fù)發(fā)作的學(xué)齡前兒童每日或間歇使用布地奈德的臨床研究ZeigerRS,etalTheNewEnglandJournalofMedicine,2011,365(21):1990-2001.第十一頁(yè)，共53頁(yè)。一項(xiàng)

PEAK事后分析試驗(yàn)：ICS最受益的兒童為前一年≥1次急性加重需要急診或住院護(hù)理(BacharierLB,2009).間歇性7天療程大劑量ICS減少呼吸道疾病癥狀的嚴(yán)重程度，在兒童的mAPI（+）中最明顯，且不影響線性增長(zhǎng)(BacharierLB,2008).由病毒引起的中重度喘息的學(xué)齡前兒童，先發(fā)制人的高劑量的ICS的治療降低搶救時(shí)口服糖皮質(zhì)激素的使用(DucharmeFM,2009).Background第十二頁(yè)，共53頁(yè)。輕度兒童潛在哮喘高風(fēng)險(xiǎn)

每日低劑量ICS高劑量間歇使用ICSObjectives目的第十三頁(yè)，共53頁(yè)。試驗(yàn)患者納入標(biāo)準(zhǔn):

年齡在12個(gè)月到53個(gè)月大的兒童;mAPI指標(biāo)陽(yáng)性;前一年:

至少4次喘息發(fā)作（或3次發(fā)作的喘息且吸入器使用≥3個(gè)月);

至少一次急性發(fā)作需要口服糖皮質(zhì)激素，緊急或急診治療，或住院治療。2周導(dǎo)入期內(nèi):

每周少于3天沙丁胺醇使用；

每周少于2天夜間憋醒。排除標(biāo)準(zhǔn):

接受超過(guò)6個(gè)療程口服激素治療。

前一年大于2次因喘息導(dǎo)致的住院治療。Methods方法第十四頁(yè)，共53頁(yè)。7中心,隨機(jī),雙盲,平行對(duì)照研究Methods方法試驗(yàn)設(shè)計(jì)導(dǎo)入期:2周試驗(yàn)周期:52周每晚使用安慰劑，沙丁胺醇按需使用每日間歇性安慰劑ina.m.布地奈德(0.5mg)inp.m.RTI布地奈德(1.0mg)bid布地奈德(0.5mg)無(wú)RTI時(shí)夜間用藥安慰劑隨機(jī)每周少于3天沙丁胺醇使用；

每周少于2天夜間憋醒。第十五頁(yè)，共53頁(yè)。Methods方法結(jié)果分析次要判斷風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)

?

到急性發(fā)作的時(shí)間

?治療失敗率

?喘息相關(guān)的醫(yī)療護(hù)理利用率

?生長(zhǎng)影響次要判斷損傷指標(biāo)?

無(wú)發(fā)作天數(shù)?RTI進(jìn)程中癥狀加重?因喘息導(dǎo)致的缺勤?沙丁胺醇的使用?生存質(zhì)量?FeNO值主要指標(biāo):急性發(fā)作頻率

需口服激素治療的療程數(shù)次要指標(biāo):第十六頁(yè)，共53頁(yè)。1年后結(jié)果間歇性

ICS

(N=139)每日使用ICS(N=139)治療影響

事件率/人-年(95%CI)

RR(95%CI)口服潑尼松龍治療療程數(shù)*0.95(0.75-1.20)0.97(0.76-1.22)0.99(0.71-1.35)

Results*:結(jié)果已因年齡，臨床中心，性別，種族和特應(yīng)性調(diào)整.RR:相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率.主要結(jié)局指標(biāo)急性發(fā)作頻次第十七頁(yè)，共53頁(yè)。Results次要風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)至急性發(fā)作的時(shí)間第十八頁(yè)，共53頁(yè)。Results

RTI治療頻率:P=0.30

到第一次RTI治療的時(shí)間:P=0.16RTI治療過(guò)程中發(fā)生的病情加重

間歇性使用ICS91.3%vs

每日持續(xù)使用ICS91.9%1年后結(jié)果間歇使用ICS

(N=139)每日持續(xù)使用ICS(N=139)治療效果

EventRate/Person-Yr(95%CI)RR(95%CI)因RTI治療的數(shù)量*3.61(3.13–4.16)3.27(2.82–3.79)1.10(0.91–1.35)

Proportion(95%CI)RP(95%CI)RTI其中潑尼松龍給藥*0.24(0.19-0.29)0.26(0.21-0.32)0.90(0.68-1.19)RTI與檢測(cè)到的病毒0.83(0.74-0.92)0.83(0.74-0.93)1.00(0.85-1.17)RTI中病情加重和檢測(cè)鼻病毒0.79(0.61-1.02)0.78(0.61-1.01)1.00(0.70-1.44)*:結(jié)果已因年齡，臨床中心，性別，種族和特應(yīng)性調(diào)整.RR:相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率.RP：相對(duì)比例;RTI:呼吸道疾病治療失敗的頻率(P=0.12)次要風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)第十九頁(yè)，共53頁(yè)。鼻病毒類(lèi)型分布Clinic

visits第二十頁(yè)，共53頁(yè)。喘息相關(guān)的醫(yī)療服務(wù)1年后結(jié)果間斷性

ICS

(N=139)每日ICS(N=139)治療效果

EventRate/Person-Yr(95%CI)

RR(95%CI)因哮喘導(dǎo)致緊急醫(yī)療服務(wù)人數(shù)*2.37(1.89-2.97)2.40(1.91-3.02)0.99(0.72-1.35)*:結(jié)果已由年齡、臨床中心、性別、種族及特應(yīng)性而調(diào)整。RR:相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率.Results結(jié)果次要風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)第二十一頁(yè)，共53頁(yè)。生長(zhǎng)影響Outcomeat1Year*Intermittent

ICS

(N=113)DailyICS(N=110)TreatmentEffect

MeanValue(95%CI)

MD(95%CI)Changeinheightfrombaseline(cm)8.01(7.71-8.30)7.76(7.45-8.07)0.26(?0.17~0.68)Changeinweightfrombaseline(kg)2.54(2.37-2.71)2.38(2.20-2.55)0.16(?0.08~0.41)Changeinheadcircumferencefrombaseline(cm)0.92(0.79-1.05)0.87(0.74-1.00)0.05(?0.14~0.23)Growthwasmeasuredin113childrenintheintermittent-regimengroupand110inthedaily-regimengroup.*:Adjustedforageandclinicalcenter.MD:meandifference.Results次要風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)第二十二頁(yè)，共53頁(yè)。Methods結(jié)果分析次要判斷風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)

?

至急性發(fā)作時(shí)間

?治療失敗率

?喘息率相關(guān)的醫(yī)療服務(wù)利用

?生長(zhǎng)影響次要判斷損傷指標(biāo)?

無(wú)發(fā)作天數(shù)?RTI進(jìn)程中癥狀加重?因喘息導(dǎo)致的缺勤?沙丁胺醇的使用?生存質(zhì)量?FeNO值主要指標(biāo):急性發(fā)作頻率

口服潑尼松龍治療療程數(shù)次要指標(biāo):第二十三頁(yè)，共53頁(yè)。次要損傷指標(biāo)Results1年后結(jié)果間歇使用ICS

(N=139)每日使用ICS(N=139)TreatmentEffect

事件率/人-年(95%CI)

RR(95%CI)上班，上學(xué)，或日托缺勤天數(shù)*2.72(2.00-3.70)3.02(2.22-4.12)0.90(0.59-1.37)

均值(95%CI)MD(95%CI)無(wú)發(fā)作天數(shù)(%)78(75-80)78(76-81)?0.7(?4.0~2.0)無(wú)發(fā)作天數(shù)，不包括治療RTI的天數(shù)(%)85(82-87)84(82-86)0.5(?3.0~4.0)沙美特羅使用天數(shù)(%)6(5-7)5(4-6)0.4(?1.0-2.0)*:結(jié)果已由年齡、臨床中心、性別、種族及特應(yīng)性而調(diào)整.RR:相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率;MD:平均差;RTI:呼吸道疾病第二十四頁(yè)，共53頁(yè)。

嬰幼兒生活質(zhì)量體育能力增長(zhǎng)和發(fā)展身體的疼痛和不適氣質(zhì)和情緒一般的整體行為行為：相處一般健康狀況父母的影響–情緒父母的影響–時(shí)間家庭凝聚力Results次要損傷指標(biāo)生存質(zhì)量間斷性治療

vs每日治療第二十五頁(yè)，共53頁(yè)。ResultsSecondaryImpairmentOutcomeSymptomSeverityduringRTIRTI的嚴(yán)重程度被計(jì)算為曲線下的面積調(diào)整為基線癥狀的水平從-7至-13。分?jǐn)?shù)范圍從0到5，數(shù)值越高，表示癥狀越嚴(yán)重。第二十六頁(yè)，共53頁(yè)。BUD藥物暴露量MD:平均差.Results結(jié)果1年結(jié)果間歇性ICS

(N=139)每日ICS(N=139)治療效果

均值(95%CI)MD(95%CI)布地奈德治療年天數(shù)24(21-27)337(330-344)?314(?322~?306)布地奈德累積劑量(mg)46(39-53)150(140-160)?104(?116~?92)第二十七頁(yè)，共53頁(yè)。?:患者在意向性研究過(guò)程中因哮喘治療失敗而產(chǎn)生兩次住院。?:有兩次發(fā)作§:至少有5%的不良事件第二十八頁(yè)，共53頁(yè)。布地奈德每日小劑量方案在減少哮喘發(fā)作并不優(yōu)于間歇大劑量方案

為期1年每日布地奈德管理帶來(lái)更大的藥物暴露量Conclusions結(jié)論第二十九頁(yè)，共53頁(yè)。輕度哮喘發(fā)作病人占病例構(gòu)成的絕大多數(shù)，而這些是不經(jīng)常處方預(yù)防性吸入低劑量糖皮質(zhì)激素的孩子。作者可否明確研究隊(duì)列中有發(fā)作性哮喘的比例？我們專(zhuān)門(mén)研究了一個(gè)學(xué)齡前兒童反復(fù)喘息的子群，改良的哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)陽(yáng)性確定提示未來(lái)患持續(xù)性哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加(GuilbertTW,2006)。資格要求為隊(duì)列中所有患者前一年有發(fā)作，非持續(xù)性的，癥狀和至少一個(gè)顯著喘息發(fā)作。我們之前發(fā)現(xiàn)，API陽(yáng)性和反復(fù)喘息的學(xué)齡前兒童型從具有降低疾病負(fù)擔(dān)的每日吸入糖皮質(zhì)激素中獲益(GuilbertTW,2006;BacharierLB,2009)。Authors’ResponseBaraldiE,etal.NEnglJMed.2012,366(6):570-1.第三十頁(yè)，共53頁(yè)。作者是否認(rèn)為，布地奈德的間歇療法適用于每一個(gè)有哮喘患兒的家長(zhǎng)？作者是否有使用間歇性布地奈德治療管理成功的家長(zhǎng)的特征性信息？間歇性治療方案的成功，取決于父母知道何時(shí)以及如何管理這樣一個(gè)方案的能力。正如我們所指出的，家長(zhǎng)需要細(xì)心，個(gè)性化教學(xué)，在何時(shí)開(kāi)始間歇療法，以確保正確使用這種方法。我們使用了以前報(bào)道的成功教育計(jì)劃，教父母何時(shí)開(kāi)始間歇療法(BacharierLB,2008).對(duì)父母來(lái)說(shuō)，遵從間歇療法沒(méi)有難度。Authors’ResponseBaraldiE,etal.NEnglJMed.2012,366(6):570-1.第三十一頁(yè)，共53頁(yè)。第三十二頁(yè)，共53頁(yè)。第三十三頁(yè)，共53頁(yè)。

導(dǎo)致啟動(dòng)呼吸道病治療的首要癥狀分布(P=0.6)首要癥狀間歇使用

ICS

每日使用ICS

頻次(%)Cough咳嗽219(53.4)203(58.0)Nasalsymptoms鼻部癥狀88(21.5)67(19.1)Noisychest胸部雜音31(7.6)34(9.7)Changeinappearance,appetite,behavior,activity,orsleeppatterns精神面貌，食欲，行為，

活動(dòng)或睡眠模式的改變25(6.1)17(4.9)Breathingproblems呼吸困難25(6.1)16(4.6)Fever發(fā)熱

16(3.9)10(2.9)Noisybreathing呼吸雜音6(1.5)3(0.9)呼吸道疾病總的治療例數(shù)410350第三十四頁(yè)，共53頁(yè)。我們是否應(yīng)該認(rèn)為，比霧化器更便攜的定量吸入器和儲(chǔ)霧罐的使用會(huì)獲得相同的結(jié)果？如果等效劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素是由計(jì)量吸入器的系統(tǒng)裝置給藥，預(yù)期的結(jié)果是相似的。雖然間歇療法，高劑量布地奈德的臨床效果可能與吸入糖皮質(zhì)激素類(lèi)作用相關(guān)聯(lián)，我們的數(shù)據(jù)不能超出在研究中使用的吸入糖皮質(zhì)激素產(chǎn)品和給藥裝置被有信心的推廣。Authors’ResponseBaraldiE,etal.NEnglJMed.2012,366(6):570-1.第三十五頁(yè)，共53頁(yè)。增加或穩(wěn)定劑量吸入性糖皮質(zhì)激素在成人或兒童慢性哮喘急性發(fā)作中的對(duì)照研究2010第三十六頁(yè)，共53頁(yè)。第三十七頁(yè)，共53頁(yè)。38研究目的為了比較增加ICS劑量與保持平時(shí)的維持劑量為在哮喘急性發(fā)作患者中的臨床效果。主要指標(biāo)以隨機(jī)分組治療失敗是否需要全身性類(lèi)固醇作為判斷（意向性治療分析）次要指標(biāo)1.治療失敗以吸入治療患者（改良的意向性治療分析）需要使用全身糖皮質(zhì)激素做為判斷。

2.不定期的臨床護(hù)理：就診，急診或急診就診或住院需求。

3.急性發(fā)作的持續(xù)時(shí)間定義為：肺功能或癥狀恢復(fù)的時(shí)間，或減少β-2激動(dòng)劑的使用調(diào)整回基本需求。

4.嚴(yán)重和非嚴(yán)重不良事件：嚴(yán)重被定義為死亡，因AE需要住院或退出研究。納入研究多中心:Fitzgerald2004,Foresi2000單中心:Garrett1998,Harrison2004,Oborne2009患者成人(3項(xiàng)研究);兒童(6-14歲;Garrett1998);成人和青少年(Fitzgerald2004)試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)間:導(dǎo)入期:2-6周;研究周期:6-12月穩(wěn)定劑量的ICS?兩年至五年中在急性加重發(fā)作增加ICS劑量和安慰劑相比第三十八頁(yè)，共53頁(yè)。Author|00MonthYear39第三十九頁(yè)，共53頁(yè)。主要結(jié)果5個(gè)RCTs(4平行組和1個(gè)交叉組)1250例

輕--重度哮喘患者(28兒童及1222成人)ICS劑量

(在CFC丙酸倍氯米松當(dāng)量)平均日基準(zhǔn)ICS的劑量：555微克（范圍為200微克至795微克）

增加ICS劑

量：1520微克（下限1000微克至2075微克）患者被隨機(jī)分配到增加ICS劑量組與比較穩(wěn)定的維持劑量組搶救需要口服糖皮質(zhì)激素時(shí)，沒(méi)有顯著減少（OR0.85，95％CI為0.58?1.26）。與增加ICS劑量戰(zhàn)略相關(guān)的非嚴(yán)重不良事件的整體風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異。未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。第四十頁(yè)，共53頁(yè)。第四十一頁(yè)，共53頁(yè)。連續(xù)與間斷吸入糖皮質(zhì)激素（布地奈德）用于兒童輕度持續(xù)性哮喘–

不可以太多，也不能太少

MarkkuTurpeinen,etal.在兒童中，ICS早期干預(yù)并沒(méi)有改變疾病的自然史（兒童哮喘管理計(jì)劃研究組，2000）。間歇性的ICS治療對(duì)輕度持續(xù)性哮喘兒童是有吸引力的選擇。間歇性ICS治療成功的前提是患者和家長(zhǎng)了解并參與指導(dǎo)下的自我管理方案。頻繁發(fā)作的兒童應(yīng)定期做維持治療。每日ICS在這些患者中的益處大于任何潛在的不利影響，包括哮喘控制不佳的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。MarkkuTurpeinen,etal.Thorax,2012,67(2):100-102第四十二頁(yè)，共53頁(yè)。連續(xù)與間斷吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童輕度持續(xù)性哮喘：不可以太多，也不能太少

FrancineMDucharme間歇性療法對(duì)患者具有吸引力：

1）怕ICS副作用

2）錯(cuò)誤觀念：沒(méi)有癥狀=無(wú)疾病

3）便于遵守

間歇性療法對(duì)醫(yī)生具有吸引力：

1）對(duì)每日持續(xù)使用ICS的獲益不確定：診斷不明確時(shí)（病毒喘息、哮喘？），表型不確定（暫時(shí)、持續(xù)喘息），缺乏治療的證據(jù)（學(xué)齡前）

2）每日持續(xù)使用ICS治療益處的矛盾結(jié)論，長(zhǎng)期用藥副作