遺傳性腎癌綜合征張洪憲

概述遺傳性腎癌綜合征是一種包含腎細胞癌的多臨床表現(xiàn)的遺傳性疾病確切發(fā)病率不詳，保守估計3-5%發(fā)病年齡輕，多雙側(cè)發(fā)病多為常染色體顯性遺傳影像學在診斷中起重要作用當前1頁，總共51頁。意義早期篩查仔細隨訪相應(yīng)患者及其家屬降低疾病相關(guān)死亡率并改善預后發(fā)現(xiàn)遺傳性腎癌的相關(guān)基因進行腫瘤形成機制相關(guān)的細胞分子通路研究進行腫瘤治療的分子靶點的研究當前2頁，總共51頁。種類

VHL綜合征遺傳性乳頭狀腎細胞癌(HPRC)遺傳性平滑肌瘤病及腎細胞癌綜合征(HLRCC)Birt–Hogg–Dube綜合征結(jié)節(jié)性硬化病(TS)？當前3頁，總共51頁。當前4頁，總共51頁。2023/3/174VonHipple–Lindau綜合征1895年由德國眼科教授EugenvonHipple首先發(fā)現(xiàn)1926年由瑞典病理學家AvidLindau再次確認1936年由Davison教授總結(jié)相關(guān)臨床表現(xiàn)并命名為vonHippel-Lindausyndrome

是一種相對罕見的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率1/36000主要表現(xiàn)包括腎透明細胞癌，嗜鉻細胞瘤，視網(wǎng)膜成血管母細胞瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)成血管細胞瘤等當前5頁，總共51頁?；?qū)W研究

VHL基因定位在常染色體3p26-25目前已被完全測序，并確認是存在于散發(fā)性和家族性腎透明細胞癌中的抑癌基因該基因的丟失、突變和甲基化失活導致正常的VHL蛋白合成障礙，是導致VHL綜合征的重要分子學基礎(chǔ)當前6頁，總共51頁。當前7頁，總共51頁。2023/3/177該基因在VHL病家族成員中突變率幾乎達100%散發(fā)的腎透明細胞癌患者中，VHL基因突變率為46%～70%腎臟其他病理類型腫瘤未發(fā)現(xiàn)VHL基因突變當前8頁，總共51頁。VHL綜合征臨床表現(xiàn)當前9頁，總共51頁。2023/3/179VHL綜合征診斷標準（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)或視網(wǎng)膜成血管細胞瘤家族病史，有一種成血管細胞瘤或內(nèi)臟病變（如腎腫瘤、胰腺腫瘤或囊腫、嗜鉻細胞瘤、附睪乳頭狀囊腺瘤等）（2）對于無明確家族遺傳史的孤立病例，若患有兩種或兩種以上成血管母細胞瘤,或一種成血管母細胞瘤和一種內(nèi)臟病變當前10頁，總共51頁。類型I型不表現(xiàn)為腎上腺嗜鉻細胞瘤，病變可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、胰腺等Ⅱ型伴發(fā)腎上腺嗜鉻細胞瘤ⅡA型，不伴有腎癌ⅡB型，伴有腎癌ⅡC型，僅有腎上腺嗜鉻細胞瘤表現(xiàn)當前11頁，總共51頁。臨床特點一般情況下，病變是視網(wǎng)膜成血管母細胞瘤最早出現(xiàn)，然后是中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤，而腎癌出現(xiàn)較晚中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤和腎臟透明細胞癌為該病最常見的致死原因嗜鉻細胞瘤，臨床上多因出現(xiàn)高血壓癥狀而發(fā)現(xiàn)其他病變?nèi)缫认倌夷[、附睪或闊韌帶乳頭狀囊腺瘤、腎囊腫,多無明顯癥狀，一般預后良好當前12頁，總共51頁。VHL綜合征是遺傳性腎癌最常見的原因腎癌也是VHL綜合征主要的惡性腫瘤與散發(fā)的腎癌相比并無特異性腎癌占VHL綜合征患者死亡原因的50%，發(fā)生率為24～70%加上腎囊腫，VHL綜合征患者中腎臟病變的發(fā)生率可達到60%腎臟病變的平均年齡為39歲(16～67)體積較小的腎臟腫瘤（<3cm）惡性度低VHL綜合征腎臟病變?yōu)槎嘣钚援斍?3頁，總共51頁。Walther等對VHL綜合征患者的腎臟標本進行研究，顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)有的標本中存在600個腫瘤病灶和1100個囊腫病灶隨訪研究表明由單純囊腫變?yōu)槟I癌的可能性很小所以VHL綜合征的單純腎囊腫若沒有癥狀一般無需特殊治療但是復雜的囊腫有可能包含腫瘤組織而逐漸生長，需要定期監(jiān)測當前14頁，總共51頁。散發(fā)的腎癌一樣，VHL綜合征腎癌缺乏早期臨床癥狀，通常在很長時間內(nèi)都沒有任何表現(xiàn)腎癌進展的病例可以表現(xiàn)為血尿，疼痛或腫塊腎癌病理類型基本是透明細胞癌亞型，腫瘤體積越小傾向惡性程度越低與非VHL綜合征腎癌相比，VHL綜合征腎癌的發(fā)病年齡較早，通常表現(xiàn)為雙側(cè)多中心的實性和囊性的病變當前15頁，總共51頁。治療VHL綜合征患者腎癌的預后與腫瘤的大小密切相關(guān)對最大徑超過3cm的腫瘤行腎部分切除術(shù)，這樣可以減低腫瘤的轉(zhuǎn)移的風險而且保留腎臟的功能對于直徑較小的腫瘤（≤3cm）可以選擇密切觀察當前16頁，總共51頁。一項研究對腎臟腫瘤小于3cm的108例VHL綜合征患者與腫瘤大于3cm的73例患者做比較中位時間超過5年隨訪結(jié)果顯示腫瘤小于3cm患者中無病例發(fā)生轉(zhuǎn)移，而腫瘤大于3cm組73例患者中有20例發(fā)生轉(zhuǎn)移（27%）VHL綜合征腎癌常為雙側(cè)多發(fā)，腫瘤生長較慢，轉(zhuǎn)移較晚，腎臟腫瘤平均每年增長0.5cm一般不建議對VHL綜合征行腎根治性切除術(shù)，即使為單側(cè)腎癌，也應(yīng)盡量行保留腎單位的腫瘤切除手術(shù)，因為對側(cè)腎臟也有再發(fā)生腎癌的可能當前17頁，總共51頁。如果無法保留腎臟，可選擇進行雙側(cè)腎根治性切除術(shù)，再透析或行腎移植術(shù)加服免疫抑制劑當VHL患者接受腎移植以后，移植腎無發(fā)展為腎囊腫或腎癌的傾向但長期服用免疫抑制劑是否增加VHL綜合征其他系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率？當前18頁，總共51頁。VHL基因抑癌機制清楚，抑癌作用明顯，而且VHL基因只有3個外顯子，是基因治療十分理想的目的基因目前VHL基因治療還處在體外研究動物實驗階段VHL基因治療將為VHL綜合征治療開辟一個新的方向當前19頁，總共51頁。隨訪VHL綜合征合并腎癌的患者應(yīng)每年復查一次CT或MRI如果最大腫瘤直徑超過3cm，就應(yīng)對所有腫瘤行腫瘤剜除術(shù)或腎部分切除術(shù)有VHL家族病史的人，也應(yīng)該每年復查一次CT對于無腫瘤的單純囊腫，不推薦手術(shù)切除當前20頁，總共51頁。當前21頁，總共51頁。遺傳性乳頭狀腎細胞癌指的是病人易于罹患腎乳頭狀細胞癌的狀態(tài)與c-Met原癌基因的突變有關(guān)，定位于染色體7q31常染色體顯性遺傳當前22頁，總共51頁。臨床表現(xiàn)發(fā)病隱匿，多無明顯臨床表現(xiàn)多為多灶性，雙側(cè)發(fā)病影像學表現(xiàn)為乏血供的腫瘤，CT增強僅表現(xiàn)為輕度強化（增加10-30HU），MRI增強僅15%當前23頁，總共51頁。當前24頁，總共51頁。2023/3/1724治療通常選擇腎部分切除術(shù)術(shù)中仔細檢查，防止遺漏病灶當前25頁，總共51頁。遺傳性平滑肌瘤病及腎細胞癌Arelativelynew,rareandaggressiveformofHRCsyndromecutaneousleiomyomasuterineleiomyomasrenalcellcarcinomafumaratehydratase,aKrebscycleenzyme當前26頁，總共51頁。GeneticsBemappedtoaregiononchromosome1(1q42.3-43)encodesfortheHLRCCgeneproduct,fumaratehydrataseanautosomaldominantpatternthetumorsuppressorfunctionofthegene當前27頁，總共51頁。Clinicalfeaturesthefindingofseverelysymptomaticuterinefibroidsamongaffectedwomenwithinfamiliesoftenrequiringearlyhysterectomyduetodifficultiesfrommenometrorrhagia89%ofaffectedwomenunderwenthysterectomy44%beforetheageof30當前28頁，總共51頁。IsolatedcasesofuterineleiomyosarcomasCutaneousleiomyomasarecommonamongaffectedindividuals,thoughmaybedifficulttoidentify當前29頁，總共51頁。Renalcancerswithaprevalenceestimatedbetween2and21%papillarytype2tumorspotentiallymisclassifiedascollectingducttumorsMorerecently,detailedhistologicdescriptionhasledtomorerefinedcharacterizationofthepathologicfeaturesnowtermedHLRCCrenaltumors當前30頁，總共51頁。ManagementRadiographicappearanceofHLRCCtumorsmayappearpartlycysticandpoorlydefinedNephron-sparingsurgeryislesswellestablishedinthissettingSurgicalinterventionmustbeperformedwithcaretoensureminimalhandlingofthetumorandcompletewideresection,includinglymphnodedissectionPreoperativePETscansmayprovebeneficialincasesinwhichlymphnodeornonlocalizeddiseaseissuspected當前31頁，總共51頁。Birt–Hogg–DubesyndromeThefamilialassociationofperifolliculardermatosisinvolvingthefaceandtrunkamongthreefirst-degreerelativeswasfirstdescribedbyHornsteinandKnickenbergin1975Twoyearslater,DrsBirt,HoggandDubedescribedclinicaldermatologicfindingsinvolving15familymemberswithsimilarskinnodulesdescribedasfibrofolliculomas纖維毛囊瘤,trichodiscomas毛盤狀瘤acrochordons軟垂疣當前32頁，總共51頁。GeneticsautosomaldominantpatternsofinheritancechromosomeThegeneproduct,folliculin,isthoughttobeinvolvedinregulationofthemammaliantargetofrapamycin(mTOR)pathwaybyactingthroughfolliculin-interactingprotein(FNIP-1)and50-AMP-activatedproteinkinase當前33頁，總共51頁。ClinicalfeaturesClassictriadofskinfibrofolliculomaspulmonarycystsrenaltumors當前34頁，總共51頁。renaltumorswerediscoveredin14--34%.Spontaneouspneumothoracesoccurredin23%:mostcommoninyoungerfamilymembers(<40years)Lungcystswerecommonandseenin83%Skinlesionsin90%當前35頁，總共51頁。therelativeheterogeneityoftumorsubtypesindolentformsofdiseasechromophobe嫌色細胞,oncocytoma,clearcellandhybridoncocytictumorscomposedofelementsofoncocytomaandchromophobeMeanageatdiagnosisisolder,nearage50years當前36頁，總共51頁。Pathologicanalysisof130tumorsobtainedfrom30surgicallymanagedcasesidentifiedproportionaldifferencesincludinghybridonco/chromo50%,chromophobe34%,conventionalclearcell9%,oncocytoma5%andpapillary2%當前37頁，總共51頁。lessaggressivetumorhistologiesnotbeconsideredanindolentdiseaseprocessaggressivetumorfeaturesinyoungpatientspulmonarymetastasesfromacaseoflocallyadvancedclearcellcarcinomaina20-year-oldpatientOne39-yearoldpatientwithBHDandmixedrenaltumor,includingclearcellcomponentsdevelopeddistantprogressionanddeath當前38頁，總共51頁。當前39頁，總共51頁。2023/3/1739當前40頁，總共51頁。2023/3/1740當前41頁，總共51頁。2023/3/1741當前42頁，總共51頁。2023/3/1742Managementinterventionfortumors,whichgrowtoreach3cminsizeandincludetheuseofnephron-sparingprocedureswhenpossible當前43頁，總共51頁?？偨Y(jié)中、青年居多，有/無家族史腎腫瘤多為雙側(cè)、多發(fā)合并其它臟器病變?nèi)旧w和基因異常治療：腎腫瘤直徑小于3cm者觀察等待，當腎腫瘤直徑大于3cm時可手術(shù)，以NSS首選當前44頁，總共51頁。病例男性，21歲體檢B超發(fā)現(xiàn)雙腎占位，胰腺占位3周就診患者無明顯的癥狀，無血尿、心悸、出汗、頭痛。既往體健，否認高血壓病史，否認家族史，體格檢查血壓輕度升高150/78mmHg當前45頁，總共51頁。腹部CT顯示雙腎多個大小不等低密度影，部分邊緣欠清晰，增強后，右腎上極及左腎門處見不均勻性強化，分別為3.3×3.6cm，2.6×3.4cm。內(nèi)未見脂肪密度。雙腎內(nèi)亦可見多個不強化低密度影，最大者于右腎實質(zhì)內(nèi)，大小2.5×2.6cm，增強后邊緣較前清晰。左腎上腺區(qū)類圓形軟組織腫塊影，密度均勻，邊緣光滑，大小1.5×1.6cm，增強后見明顯均勻強化。胰頸部、尾部見斑片狀低密度影，增強后有輕度強化。CT影像表現(xiàn)提示雙腎