醫(yī)藥及其中間體

關(guān)于醫(yī)藥及其中間體第1頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第六章藥物及其中間體

考核要求：掌握藥物分類、作用機(jī)理——受體學(xué)說。掌握抗生素類藥物及其中間體合成原理、合成方法、生產(chǎn)工藝過程，解熱鎮(zhèn)痛類物質(zhì)化學(xué)治療藥物、心血管系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物中間體的合成原理、合成方法、生產(chǎn)工藝過程。教學(xué)基本內(nèi)容：藥物的性質(zhì)、分類、作用機(jī)理——受體學(xué)說?？股仡愃幬锛捌渲虚g體合成原理、合成方法、生產(chǎn)工藝過程。解熱鎮(zhèn)痛類物質(zhì)、化學(xué)治療藥物、心血管系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物中間體的合成原理、合成方法、生產(chǎn)工藝過程。

第2頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三主要內(nèi)容有第一節(jié)、概述第二節(jié)、抗生素類藥物及其中間體第三節(jié)、解熱止痛藥物及其中間體第四節(jié)、化學(xué)治療藥物及其中間體第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體第六節(jié)、抗腫瘤藥物及其中間體第3頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述

一、藥物的定義

藥物是用以預(yù)防、治療和診斷人類或動(dòng)物疾病的物質(zhì)的總稱，是有機(jī)化學(xué)工業(yè)中一類重要的精細(xì)化工產(chǎn)品。通常將用以預(yù)防、治療和診斷動(dòng)物疾病的藥物稱為獸藥。而我們通常意義上的藥物都是針對(duì)人類疾病而言的。醫(yī)藥是人類同疾病作斗爭(zhēng)的過程中，不斷積累起來的一些對(duì)疾病具有預(yù)防、治療和診斷作用的物質(zhì)。第4頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述二、藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史

在古代，草藥即被用來治療疾病，我國(guó)有“神農(nóng)嘗百草”的傳說。著于公元1到2世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》收載365種藥物，經(jīng)過歷代不斷實(shí)踐總結(jié)至1587年明代李時(shí)珍的《本草綱目》集歷代藥物之大成，收載2000多種植物、動(dòng)物和礦物藥，方劑萬余種?，F(xiàn)已被譯為英、法、德、俄、日等文字出版，成為世界藥學(xué)名著。第5頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述19世紀(jì)開始，人們已經(jīng)能逐漸應(yīng)用化學(xué)方法提取植物藥中的有效成分，例如，從阿片中提取嗎啡(Morphine)，從顛茄中提取阿托品(Atropine)，從金雞納樹皮中提取奎寧(Quinine)，從古柯葉中提取古柯堿，從茶葉中提取咖啡因(Caffeine)等。由于生物化學(xué)、生理學(xué)、藥理學(xué)的進(jìn)展，人類逐漸了解到一些藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了某些類型藥物呈現(xiàn)藥效的基本結(jié)構(gòu)，提出了藥效團(tuán)(Pharmacophore)的概念。第6頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三所謂藥效團(tuán)指的就是符合某一受體對(duì)配體分子識(shí)別所提出的主要三維空間性質(zhì)要求的分子結(jié)構(gòu)要素。具有某一特定藥效團(tuán)的分子，也就具有了與某一特定受體結(jié)合的主要性質(zhì)，就會(huì)顯現(xiàn)出某種生理活性。藥效團(tuán)是基于藥效特征元素為基礎(chǔ)建立的模型。藥效特征元素主要分為七種，包括：氫鍵供體、氫鍵受體、正負(fù)電荷中心、芳環(huán)中心、疏水基團(tuán)、親水基團(tuán)以及幾何構(gòu)象體積沖撞。一個(gè)有效的藥效團(tuán)模型，一般包含3-5個(gè)有效的藥效團(tuán)元素。如果模型中含有的藥效團(tuán)元素?cái)?shù)目過多，就可能導(dǎo)致在藥效團(tuán)模型應(yīng)用過程中無法產(chǎn)生結(jié)果的后果。第7頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)、概述并在此理論指導(dǎo)下，通過簡(jiǎn)化改造天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。發(fā)展了作用相似，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的合成藥物。例如，對(duì)古柯堿的結(jié)構(gòu)改造，1890年發(fā)現(xiàn)苯佐卡因(對(duì)氨基苯甲酸乙酯)的局麻作用，進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造導(dǎo)致普魯卡因的發(fā)現(xiàn)，由奎寧導(dǎo)致合成解熱鎮(zhèn)痛藥氨替比林(Antipyrine)等。19世紀(jì)末，有機(jī)化學(xué)合成方法的進(jìn)步，使染料工業(yè)和化學(xué)工業(yè)興起，這一時(shí)期合成藥物成為主要方向。

第8頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述

Ehrlich于1891年用一種稱為亞甲藍(lán)(MethyleneBlue)的染料治療瘧疾，構(gòu)效關(guān)系的研究導(dǎo)致后來撲瘧奎(Plasmoqune,1926年)、阿的平(Atabrine,1932年)等合成抗瘧藥的發(fā)現(xiàn)。1907年發(fā)現(xiàn)錐蟲紅(Trypanred)具有殺錐蟲的作用，1910年合成了胂凡納明(Salvarsan,又名606)用于治療梅毒等疾病，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新概念。第9頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述

Ehrlich進(jìn)一步發(fā)展了1878年Langley提出的受體(Receptor)概念，認(rèn)為哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在受體，藥物與其受體結(jié)合后才能發(fā)揮藥效。在此之后，受體學(xué)說的發(fā)展，解釋了許多藥物的作用機(jī)理，促進(jìn)了新藥的發(fā)展。這一時(shí)期在解熱鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、麻醉藥、消毒殺菌藥等均有新的發(fā)現(xiàn)。1935年Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)對(duì)鏈球菌和葡萄球菌有抑制作用，對(duì)其構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)理的研究導(dǎo)致發(fā)展了磺胺類抗菌藥，并創(chuàng)立了抗代謝學(xué)說。第10頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第11頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述

青霉素是在1929年英國(guó)細(xì)菌學(xué)家Fleming發(fā)現(xiàn)的，1940年以后用于臨床，在此之后，由于藥物化學(xué)、酶學(xué)、微生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，許多種抗生素相繼發(fā)現(xiàn)并用于臨床，新的抗生素、半合成青霉素、頭孢菌素的發(fā)展常興不衰。20世紀(jì)30年代以來，藥物化學(xué)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，在30-40年代發(fā)現(xiàn)磺胺類和抗生素類之后，50-60年代之間抗精神失常藥和甾體激素類藥物；60-70年代間β受體阻滯劑類心血管藥物和H2受體阻滯劑類抗?jié)儾∷幬铮?0-80年代間鈣通道拮抗劑和前列腺素類藥物，免疫調(diào)節(jié)劑及各種酶抑制劑等取得了突破性進(jìn)展。

第12頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述近年來，各種內(nèi)源性微量生理活性物質(zhì)，例如，各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、活性肽、神經(jīng)遞質(zhì)和激素作為先導(dǎo)化合物以及用基因工程和其它生物技術(shù)以及計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)等發(fā)展新藥都取得了很大進(jìn)展。目前已有約6000種化學(xué)實(shí)體用于疾病的防治，多種疾病均已得到控制，但尚有心腦血管疾病、惡性腫瘤、免疫缺損、精神和遺傳性疾病、老年病等尚沒有或缺少有效藥物，因此醫(yī)藥與制藥工業(yè)仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。

第13頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述發(fā)酵法可以制造抗菌素，諸如青霉素、鏈霉素、四環(huán)素以及甾核的改良。通過化學(xué)合成法可以制造精神治療藥物、抗組胺藥物等。從動(dòng)物內(nèi)臟中提取藥物，是第三個(gè)來源，此法可提供各種各樣的激素。肝臟萃取物常用來治療貧血癥。第14頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述用生化方法可以得到有價(jià)值的疫苗和血清，如天花和白喉免疫苗。

植物提取物，從中可獲得甾類化合物及生物堿等，如奎寧、阿托品和紫衫醇。此外還有礦物及海洋提取法。據(jù)統(tǒng)計(jì)目前常用的原料藥有1500-2000個(gè)左右，占全部銷售總額的60%。第15頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述三、藥物的來源藥物共有五大來源，即1、微生物發(fā)酵法2、化學(xué)合成法3、動(dòng)物臟器提取法4、生化及植物提取法5、礦物及海洋提取法從產(chǎn)品的價(jià)值來看，發(fā)酵可能是最重要的。而從噸位來看，則化學(xué)合成法占統(tǒng)治地位。第16頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述四、藥物的分類1、按生產(chǎn)角度分為：原料藥的生產(chǎn)和制劑的加工兩大類。2、按原料藥的來源分為：天然藥物和化學(xué)藥物。3、按生產(chǎn)方式分為：天然提取藥物；生物合成藥物；化學(xué)合成藥物。4、按其用途功能藥理分為：抗生素、心血管藥、抗精神病藥物、鎮(zhèn)痛藥物、抗腫瘤藥物（抗癌藥物）激素、維生素、消化系統(tǒng)藥、循環(huán)系統(tǒng)藥等。第17頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三1963年美國(guó)化學(xué)家瓦尼（M.C.Wani）和沃爾（MonreE.Wall）首次從一種生長(zhǎng)在美國(guó)西部大森林中稱謂太平洋杉（PacificYew）樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實(shí)驗(yàn)中，Wani和Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對(duì)離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高活性，并開始分離這種活性成份。由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年，他們才同杜克（Duke）大學(xué)的化學(xué)教授姆克法爾（AndreT.McPhail）合作，通過x-射線分析確定了該活性成份的化學(xué)結(jié)構(gòu)——一種四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇（taxol）第18頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述五、藥物作用的機(jī)制（機(jī)理）1、什么是藥物的作用是指藥物對(duì)機(jī)體的作用，包括藥物對(duì)寄生蟲及病原微生物（如細(xì)菌、病毒等）的作用，也就是使機(jī)體原有的生理生化功能發(fā)生改變。2、藥物的作用機(jī)制是藥效學(xué)研究的主要內(nèi)容，是指引起機(jī)體反應(yīng)的內(nèi)在過程的規(guī)律。就可為臨床用藥提供可靠的理論依據(jù)，也為開發(fā)新藥提供方向和線索。第19頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述3、最簡(jiǎn)單的藥物作用理論—“受體學(xué)說”1987年,英國(guó)生理學(xué)家LangLey根據(jù)阿托品和毛果蕓香堿對(duì)貓唾液分泌的拮抗作用,首次提出了“接受物質(zhì)”的假說。后經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)演證,已發(fā)展為今天的受體學(xué)說。目前最簡(jiǎn)單的藥物作用理論是“受體學(xué)說”，由“六O六”的發(fā)現(xiàn)者埃利希在用含砷化合物治療梅毒時(shí)首先提出的?！笆荏w”是細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿中的一些特殊分子（蛋白質(zhì)），或稱為“作用點(diǎn)”。它們能選擇性地識(shí)別和結(jié)合特異的化學(xué)信息，即和藥物中的互補(bǔ)功能性基團(tuán)結(jié)合，從而引起一系列生化反應(yīng)。按照“受體學(xué)說”，藥物本身必須帶有互補(bǔ)功能性基團(tuán)，它們可以是氮原子、芳香環(huán)、羥基等。第20頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三受體：（receptor）是存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的一種能選擇性地與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞信息并產(chǎn)生特定生理效應(yīng)的大分子物質(zhì)（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。受點(diǎn)（receptor-site）受體上與配體立體特異性結(jié)合的部位。配體（ligand）內(nèi)源性配體：神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)。外源性配體：藥物D+R=====DR→??????→E第21頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三【受體學(xué)說】（一）占領(lǐng)學(xué)說（二）備用受體學(xué)說（三）速率學(xué)說（四）變構(gòu)學(xué)說（五）能動(dòng)受體學(xué)說第22頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三【藥物與受體結(jié)合作用的特點(diǎn)】

1）高度特異性（specificity）

2）高度敏感性（sensitivity）這需要包括第二信使在內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的參與。

3）受體占領(lǐng)的飽和性（saturality）

4）可逆性（reversibility）復(fù)合物解離出藥物原形。

5）變異性（multiple-variation）分布、效應(yīng)、亞型

第23頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三6）親和力與內(nèi)在活性（1）親和力（affinity，親合力）是指藥物與受體結(jié)合的能力。是效價(jià)強(qiáng)度的決定因素。（2）內(nèi)在活性（intrinsicactivity；效應(yīng)力，efficacy）是藥物本身內(nèi)在固有的，激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。是藥物最大效應(yīng)或作用性質(zhì)的決定因素。第24頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三【受體調(diào)節(jié)】1．受體脫敏（receptordesensitization）指長(zhǎng)期使用激動(dòng)藥，或受體周圍的某種生物活性物質(zhì)濃度高，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如脫敏只涉及受體密度的下降，稱之為受體的下調(diào)（down-regulation）。臨床意義：出現(xiàn)耐受。

2．受體增敏（receptorhypersensitization）指長(zhǎng)期使用拮抗藥，或受體周圍的生物活性物質(zhì)濃度低，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如增敏只涉及受體密度的增高，稱之為受體的上調(diào)（up-regulation）。臨床意義：停藥反跳。第25頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三非特異性藥物作用機(jī)制非特異性藥物的作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)無關(guān)，而與藥物理化性質(zhì)有關(guān)。如：

1．滲透壓作用硫酸鎂的導(dǎo)瀉作用，甘露醇的脫水作用

2．脂溶作用全麻藥對(duì)CNS的麻醉作用

3．影響pH抗酸藥治療潰瘍（弱堿性化合物，中和胃酸）

4．絡(luò)合作用絡(luò)合劑解除金屬、類金屬的中毒

5．沉淀蛋白醇、酚、醛、酸可致細(xì)菌蛋白變性、沉淀而殺菌藥物作用的非受體機(jī)制第26頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述4、影響藥效的因素包括藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)：基本骨架、立體構(gòu)形、活性基團(tuán)、側(cè)鏈長(zhǎng)短等都可影響藥理效應(yīng)。此外藥物在機(jī)體中的溶解度、吸收性、代謝能力、介質(zhì)的酸堿性等。一般是通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其藥效，只有這樣才能確定其作用的大小，藥效的高低。第27頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括基本骨架、立體構(gòu)形、活性基團(tuán)、側(cè)鏈長(zhǎng)短等都可影響藥理效應(yīng)。化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，能與同一受體或酶結(jié)合，引起相似的作用（稱擬似藥）或相反的作用（稱拮抗藥）。例如與乙酰膽堿(1)結(jié)構(gòu)相似的氨甲酰膽堿(2)有擬膽堿作用，而溴化丙胺太林（普魯本辛）(3)則為抗膽堿藥。第28頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)概述而化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的化學(xué)異構(gòu)體，因含有不對(duì)稱碳原子，立體構(gòu)形匹配等因素導(dǎo)致其兩個(gè)對(duì)映體中只有一個(gè)能與受體結(jié)合，故多數(shù)藥物左旋體有藥理作用，而右旋體則無作用。例如左旋腎上腺素有藥理作用，而右旋體的藥理活性很低。當(dāng)然，藥物在人體內(nèi)被吸收的臟器部位，藥物在體內(nèi)的被氧化、羥基化、還原、脫氫、或在O、N、S等原子上烷基化等作用過程，藥物的新陳代謝作用等，都與藥物的作用效果緊密相聯(lián)系，也是我們研究藥物作用機(jī)制中不可缺少的。第29頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三手性藥物光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用大致有以下五種類型：(1)無治療活性的光學(xué)異構(gòu)體。氨氯地平的右旋體沒有治療高血壓和心絞痛的活性。氯苯吡胺(撲爾敏)右旋體的抗組胺作用比左旋體強(qiáng)100倍?？咕幯醴承堑腟－(-)－異構(gòu)體是抗菌活性體，而R－(+)－異構(gòu)體則無活性。屬于這一類的藥物還有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。(2)生物活性強(qiáng)度不同的光學(xué)異構(gòu)體。胃安（硫酸氨戊山胺）的抗膽堿作用左旋體比右旋體生物活性強(qiáng)四倍。(3)生物活性強(qiáng)度相等的光學(xué)異構(gòu)體。普萘洛爾左旋體和右旋體具有殺滅精子的作用，其對(duì)映體均可作為避孕藥，作用相同?？鼓幦A法林(Warfarin)以外消旋體供藥，研究發(fā)現(xiàn)其S－(-)異構(gòu)體的抗凝血作用比R－(+)體強(qiáng)2～6倍，但S－(-)異構(gòu)體在體內(nèi)消除率亦比R－(+)體大2～5倍，所以，實(shí)際抗凝血效力相似。(4)生物活性類型不同的光學(xué)異構(gòu)體。丙氧吩右旋體有鎮(zhèn)痛作用，左旋體有鎮(zhèn)咳作用。(5)生物活性相反的光學(xué)異構(gòu)體。巴比妥類中一些光學(xué)異構(gòu)體間具有相反的藥理作用。沙利度胺的兩個(gè)對(duì)映體中只有(R)—對(duì)映體具有緩解妊娠反應(yīng)作用，而(S)—對(duì)映體是一種強(qiáng)力致畸劑，在妊娠第1~2個(gè)月內(nèi)服用會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形閉。第30頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三

藥物的性質(zhì)要求

1、理想藥物的性質(zhì):

根據(jù)藥物作用機(jī)制的不同以及藥物作用效果的不同，不同藥物能夠治療的疾病范圍有限。而且，藥物還可以產(chǎn)生不利于機(jī)體的作用即不良反應(yīng)，包括副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等。因此，大夫必須對(duì)藥物的性質(zhì)有充分的了解，同時(shí)藥物研究的目標(biāo)是要發(fā)現(xiàn)“理想藥物”。“理想藥物”的性質(zhì)可歸納為如下幾點(diǎn)：第31頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三（1）、應(yīng)該沒有毒性，而且沒有副反應(yīng)毒性反應(yīng)主要是指用藥劑量過大或時(shí)間過長(zhǎng)，所發(fā)生的機(jī)體損害性反應(yīng)，有時(shí)也可因醫(yī)療差錯(cuò)或意外事故而發(fā)生。所有的藥物或多或少都有些毒性或副作用，這就要求某些限制性規(guī)定，但各國(guó)規(guī)定不盡相同。例如氯霉素(Chloramphenicol)是一種既便宜又有效的廣譜抗菌素。但在臨床實(shí)踐中表明，每五萬人中會(huì)有一例引起危險(xiǎn)的再生障礙性貧血。但目前，在美國(guó)和英國(guó)氯霉素仍是治療傷寒熱唯一有效的備用藥品。第32頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三毒性試驗(yàn)：急性中毒試驗(yàn)、慢性中毒試驗(yàn)、亞慢性中毒試驗(yàn)。急性中毒試驗(yàn)：常用LD50表示該化合物的毒性高低。第33頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三極大（毒性）LD50:<1mg/Kg；<50mg大毒LD50：1-50mg/Kg；5-10g中等毒性LD50:50-500mg/Kg；20-30g小毒性LD50:500-5000mg/Kg；200-300g極小毒性LD50:5000-15000mg/Kg；500g基本無害LD50:﹥15000mg/Kg第34頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三（2）使用（食用、服用）方便，藥效長(zhǎng)任何一種藥物的服用劑量應(yīng)該容易被患者接受，不應(yīng)該要求病人在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)頻繁地服藥。病人忘記服藥是一個(gè)重要的醫(yī)療問題。大多數(shù)人能夠記住每天服用一片，然而很少人能記住每隔三小時(shí)服用四片。因此，長(zhǎng)效藥物易受到病人的歡迎。第35頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三（3）藥物儲(chǔ)存穩(wěn)定性好藥物必須是穩(wěn)定的，即使在極端惡劣的氣候條件下也應(yīng)該能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存而不變質(zhì)的。（4）服用或使用后藥效穩(wěn)定藥物的效果不應(yīng)受到體液、滲出物、血清蛋白或組織酶的嚴(yán)重影響；反而有所增加。例如，紅霉素、胰島素等藥物通過口服治療時(shí)在人體吸收之前就已經(jīng)被口中和胃酶等的破壞作用，因此，就必須改變成注射劑型等，這就涉及到有關(guān)的劑型技術(shù)。第36頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三

世界醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì)

椐世界衛(wèi)生健康和制藥工業(yè)市場(chǎng)信息機(jī)構(gòu)——IMSHealth公司提供的信息，2002年世界醫(yī)藥工業(yè)銷售額首次突破4000億美元，達(dá)4006億美元，比2001年（3642億美元）增長(zhǎng)了8%，其中藥品銷售額達(dá)2700億美元。在世界各大醫(yī)藥市場(chǎng)，北美一直保持著良好的增長(zhǎng)勢(shì)頭，其銷售額占世界51%，其次為歐洲25%，再次為日本12%。第37頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三世界醫(yī)藥業(yè)將保持快速增長(zhǎng)，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）1997年發(fā)布的“世界衛(wèi)生狀況”報(bào)告，在10年內(nèi)世界性新藥物研究將集中在以下10類藥物：腦功能改善藥、抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥、抗艾滋病藥、抗肝炎及其他病毒性藥、降血脂藥、抗血栓藥、抗腫瘤藥、血小板激活因子拮抗劑、非甙類強(qiáng)心劑、抗抑郁抗精神分裂藥等。針對(duì)這些藥物去開發(fā)其中的中間體，也是今后開發(fā)醫(yī)藥中間體的方向和拓展新的市場(chǎng)機(jī)遇之一。第38頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三另外，1992年美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）發(fā)布了手性藥物指導(dǎo)原則，要求所有在美國(guó)上市的消旋體類新藥均要說明藥物中所含的對(duì)映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。這一規(guī)定促使對(duì)映體純手性藥物研究迅速發(fā)展。近年來，有許多手性藥物經(jīng)過“手性轉(zhuǎn)換”以單一對(duì)映體形式代替了過去的消旋體形式出售，如Omeprazole(奧美拉唑)，F(xiàn)luoxetine(氟西汀)、Ofloxacin(氧氟沙星)，cisapride(西沙必利)等。2000年世界藥品市場(chǎng)有1/3為手性藥物，全球銷售額已達(dá)到1460億美元。因此，手性藥物研究成為當(dāng)前新藥研究的發(fā)展方向和熱點(diǎn)，21世紀(jì)將是發(fā)展手性藥物的大好時(shí)機(jī)。第39頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三

（1）與其它行業(yè)相比，醫(yī)藥行業(yè)受世界經(jīng)濟(jì)的影響較小

近年來世界GDP的增長(zhǎng)在1~2%左右，而醫(yī)藥市場(chǎng)一直保持著8%以上的增長(zhǎng)速率，由于藥品需求彈性較小，因此受宏觀經(jīng)濟(jì)的影響較小。預(yù)計(jì)今后五年中，醫(yī)藥工業(yè)仍將以年均7-8%的速率增長(zhǎng)，其中發(fā)展最快的地區(qū)是北美、中東、澳大利亞以及包括中國(guó)在內(nèi)的東亞和南亞。世界醫(yī)藥工業(yè)的特征第40頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三（2）產(chǎn)品更新?lián)Q代速度較快由于長(zhǎng)期使用一種藥品會(huì)產(chǎn)生抗性，從而要求藥品不斷更新?lián)Q代。另外，隨著科學(xué)技術(shù)水平的提高，新的疾病不斷被診斷和發(fā)現(xiàn)，也要求治療的藥品發(fā)展跟上其步伐，如1981年首次報(bào)道艾滋病，90年代到現(xiàn)在，艾治病藥物的開發(fā)和研究工作方興未艾。

第41頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三（3）行業(yè)研發(fā)費(fèi)用大，利潤(rùn)率高

2001年全球排位前15家醫(yī)藥公司中，占據(jù)第一位的默克公司，其2001年銷售額達(dá)403億美元，利潤(rùn)在銷售額中的比例為15.26%，1999~2001三年平均16.72%。第二位的輝瑞公司，銷售額為296億美元，利潤(rùn)在銷售額中的比例為24.14%，1999~2001三年平均18.35%。如此巨大的銷售額，每年能保持15%以上的營(yíng)業(yè)利潤(rùn)率，研發(fā)費(fèi)用保持10%以上，可以說，醫(yī)藥是一個(gè)高投入高回報(bào)的產(chǎn)業(yè)。

第42頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)費(fèi)用占行業(yè)總銷售額的10~20%，比其他行業(yè)都高，開發(fā)一個(gè)新藥品種所需費(fèi)用已從20世紀(jì)90年代的2億美元左右，上升到5億美元。從開始研發(fā)一個(gè)藥品到臨床研究結(jié)束，一般需要10~15年。因此，醫(yī)藥行業(yè)的準(zhǔn)入門檻非常高。

雖然新藥開發(fā)費(fèi)用高，但一旦開發(fā)成功一種有特效的藥物，即所謂的“巨型炸彈”藥物，會(huì)改變企業(yè)的發(fā)展前景。如阿斯特拉公司開發(fā)了治療胃潰瘍藥的藥物奧美拉唑，使其從一家小型公司發(fā)展成為國(guó)際醫(yī)藥大公司。再如輝瑞公司治療心血管疾病的藥物阿伐他汀連續(xù)幾年銷售額超過50億美元，2002年銷售額位居世界藥品首位，達(dá)86億美元，比2001年增長(zhǎng)了20%。這樣的藥品在短短一到二年內(nèi)就可把所有研發(fā)成本收回，加上新藥的專利保護(hù)期長(zhǎng)達(dá)15~20年，如此巨大的利潤(rùn)回報(bào)吸引了世界各大公司，使其對(duì)新藥的研發(fā)投入不斷增加。（4）新藥的研發(fā)費(fèi)用大，對(duì)醫(yī)藥企業(yè)影響巨大

第43頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三

與其它行業(yè)相比，醫(yī)藥行業(yè)的集中度相對(duì)較低。但進(jìn)入20世紀(jì)80年代以后，隨著新藥研發(fā)費(fèi)用的提高，藥品銷售的全球化趨勢(shì)不斷發(fā)展，醫(yī)藥行業(yè)的兼并也是一浪高過一浪，如20世紀(jì)80年代后期的兩個(gè)重大兼并，即史克公司和比切姆公司合并和布邁公司和施貴寶公司的兼并，20世紀(jì)90年代，兼并風(fēng)潮愈演愈烈，其中比較大的有：法瑪西亞和普強(qiáng)公司的合并，汽巴嘉基公司和山德士公司合并成諾華公司，輝瑞收購華納-蘭伯特組成新輝瑞，并購金額850億美元。葛蘭素-威康與史克合并成葛蘭素史克公司，法國(guó)羅納普朗克與赫斯特合并為安萬特，阿斯特拉與捷利康合并為阿斯利康公司。同時(shí)，這些大公司還不斷兼并小醫(yī)藥公司，以壯大業(yè)務(wù)范圍。目前世界前10位制藥企業(yè)的醫(yī)藥銷售額已達(dá)全球總銷售額的50%。（5）行業(yè)集中度不斷提高第44頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三（6）醫(yī)藥行業(yè)受各國(guó)醫(yī)藥政策影響很大在美國(guó)、加拿大，國(guó)家對(duì)藥品限制的相關(guān)政策少，企業(yè)可以自由定價(jià)，廣告促銷，美國(guó)和加拿大一直是世界最大的醫(yī)藥市場(chǎng)，而且保持較高的增長(zhǎng)率。而歐洲特別是西歐和北歐一些發(fā)達(dá)國(guó)家是福利國(guó)家，其醫(yī)藥費(fèi)用是由國(guó)家支付的，因此，國(guó)家對(duì)醫(yī)療保健和保險(xiǎn)方面的支出嚴(yán)格控制，市場(chǎng)增長(zhǎng)率下降。日本則強(qiáng)制每?jī)赡晁幤穬r(jià)格比原來有所下降，也抑制了醫(yī)藥銷售的增長(zhǎng)。我國(guó)實(shí)現(xiàn)的公費(fèi)醫(yī)療和醫(yī)療保險(xiǎn)制度，對(duì)進(jìn)口藥和昂貴藥品也有限制，從某種程度上抑制了醫(yī)藥市場(chǎng)的增長(zhǎng)和國(guó)外藥品進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的步伐。第45頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三

綜合以上特征，世界醫(yī)藥業(yè)將保持快速增長(zhǎng)，沒有周期性，受宏觀經(jīng)濟(jì)影響較小，為高投入高回報(bào)的產(chǎn)業(yè)，產(chǎn)業(yè)集中度較高，準(zhǔn)入門檻高。我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)規(guī)模小，最大企業(yè)年銷售額只有60億人民幣，不到8億美元，與國(guó)外企業(yè)相比，缺乏競(jìng)爭(zhēng)力。但我國(guó)醫(yī)藥原料藥的產(chǎn)量居世界第二位，僅次于美國(guó)，而且原料藥的產(chǎn)量年增長(zhǎng)率達(dá)10%以上，世界原料藥的生產(chǎn)正逐步向中國(guó)和印度轉(zhuǎn)移，因此，下面簡(jiǎn)單介紹世界原料藥的發(fā)展情況。第46頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三

原料藥是指藥品的活性成分，是藥品中起治療作用的成分。據(jù)有關(guān)專家估計(jì)2001年世界原料藥的市場(chǎng)規(guī)模達(dá)140~150億美元，1996~2001年間，其年均增長(zhǎng)在7%左右（也有專家預(yù)測(cè)，其市場(chǎng)規(guī)模在180億美元）。世界原料藥市場(chǎng)在80~90億美元（不含醫(yī)藥公司自產(chǎn)原料藥部分），占原料藥總規(guī)模的60%。也就是說，國(guó)際市場(chǎng)上60%的原料藥不是醫(yī)藥公司自己生產(chǎn)的，而是購買原料藥，加工成制劑后上市。

西歐（主要有瑞士、英國(guó)、意大利、西班牙、比利時(shí)、瑞典和芬蘭）是全球最大的原料藥生產(chǎn)基地，其原料藥的總產(chǎn)值達(dá)60億美元左右，占世界總量的40~50%，也是世界最大的原料藥出口地區(qū)。世界原料藥的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì)

第47頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三

北美（美國(guó)、加拿大和墨西哥）原料藥的總產(chǎn)值為20~30億美元，占世界總量的20%。但該地區(qū)年消耗各種原料藥50億美元，因此50%以上依賴進(jìn)口，是世界最大的原料藥進(jìn)口地區(qū)。日本原料藥的總產(chǎn)值在15億美元，約大部分為本國(guó)生產(chǎn)，是自給自足狀態(tài)。中國(guó)原料藥的總產(chǎn)值在15億美元，是迅速崛起的世界原料藥和中間體生產(chǎn)中心。原料藥產(chǎn)量的40~50%出口。印度和中國(guó)相似，其原料藥產(chǎn)量和出口量與中國(guó)相當(dāng)，也是世界原料藥的出口地區(qū)。第48頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三世界原料藥的發(fā)展趨勢(shì)大致如下：（1）世界原料藥交易市場(chǎng)仍將擴(kuò)大從全球藥品銷售額2700億美元和原料藥銷售額僅150億美元中不難看出，原料藥的利潤(rùn)與成藥的利潤(rùn)是無法相比的，世界各大制藥公司正逐步將原料藥讓合作者生產(chǎn)，而集中精力從事更重要的研究開發(fā)和產(chǎn)品銷售工作，因此，世界原料的市場(chǎng)將不斷擴(kuò)大。第49頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三

（2）原料藥生產(chǎn)向新、特、小發(fā)展

目前全球生產(chǎn)與銷售的原料藥品種多達(dá)2000余種，其中交易量超過5000噸的大品種主要有：青霉素、撲熱息痛、阿司匹林、維生素C、維生素E、布洛芬和萘普生等十來個(gè)品種，絕大部分原料藥年交易量不超過100噸，交易額不超過100萬美元。其中非專利藥原料藥的交易額在20億美元，而專利藥原料藥的交易額在60億美元。也就是說，原料藥生產(chǎn)向?qū)＠帯⑿滤幒托∑贩N發(fā)展，預(yù)計(jì)今后這種趨勢(shì)仍將擴(kuò)大。第50頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三

（3）合同化生產(chǎn)趨勢(shì)加強(qiáng)，合同合作方式多樣化

在世界原料藥交易市場(chǎng)上，大部分原料藥源于合同生產(chǎn)（Outsourcing）。即制藥公司委托某些原料藥生產(chǎn)廠，按照嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和議定書，為其生產(chǎn)原料藥或中間體，產(chǎn)品專供委托方制藥公司，合同生產(chǎn)廠商不得自行上市。世界跨國(guó)制藥公司主要分布在美國(guó)和西歐，這些地區(qū)環(huán)保政策非常嚴(yán)格，為了減少本地區(qū)環(huán)保治理費(fèi)用，集中精力和財(cái)力進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)和市場(chǎng)開拓，跨國(guó)公司逐步將其原料藥生產(chǎn)向海外轉(zhuǎn)移，推動(dòng)了原料藥合同化生產(chǎn)。

第51頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三目前專利期內(nèi)的原料藥生產(chǎn)主要集中在西歐許多發(fā)達(dá)國(guó)家，這些原料藥附加值高，產(chǎn)量小、合同額大。而中國(guó)和印度主要生產(chǎn)過專利期的原料藥，這些原料藥附加值低，產(chǎn)量大、合同額小。影響中國(guó)和印度獲得專利藥合同生產(chǎn)的主要因素有：知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)沒有西歐發(fā)達(dá)國(guó)家強(qiáng)、生產(chǎn)工藝水平比西歐落后、工藝過程開發(fā)能力不如西歐。但迫于環(huán)境壓力，跨國(guó)公司通常將非專利藥從發(fā)展中國(guó)家購買，專利藥前4~5步在發(fā)展中國(guó)家生產(chǎn)，而關(guān)鍵步驟在本企業(yè)生產(chǎn)，使合同生產(chǎn)呈現(xiàn)多樣化第52頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三

（4）原料藥的生產(chǎn)中心將逐步向中國(guó)和印度轉(zhuǎn)移

北美是世界藥品的主要市場(chǎng)，在新藥高利潤(rùn)和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的驅(qū)使下，跨國(guó)公司將把重心放在研發(fā)和營(yíng)銷上，加上當(dāng)?shù)丨h(huán)境保護(hù)政策嚴(yán)格，北美將進(jìn)一步退出原料藥生產(chǎn)，擴(kuò)大原料藥的進(jìn)口。西歐是世界上最大的原料藥生產(chǎn)地區(qū)，但西歐受環(huán)保壓力，很可能停止生產(chǎn)某些污染嚴(yán)重的原料藥，將生產(chǎn)基地向發(fā)展中國(guó)家轉(zhuǎn)移，如通過合作或合資的方式，西歐某些公司正在印度設(shè)立企業(yè)，生產(chǎn)歐美所需原料藥。日本由于環(huán)境安全問題和人力成本上升等問題，原料藥也將從自給狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檫M(jìn)口。第53頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三中國(guó)和印度則是原料生產(chǎn)的后起之秀，目前世界上非專利期原料藥主要在這兩個(gè)地區(qū)生產(chǎn)。這是由于兩國(guó)與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，勞動(dòng)力成本低，環(huán)保投入少，而與其它發(fā)展中國(guó)家相比，化學(xué)工業(yè)又比較發(fā)達(dá)。但專利藥在兩國(guó)還很少生產(chǎn)，預(yù)計(jì)隨著中國(guó)和印度知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)的加強(qiáng)、原料藥生產(chǎn)水平的提高，專利藥的生產(chǎn)也會(huì)加強(qiáng)，世界原料藥的中心將向這兩國(guó)轉(zhuǎn)移。

第54頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三（5）市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈

近年來，新藥開發(fā)的難度越來越大，“巨型炸彈”型新藥也越來越少，銷售額排位靠前的諸多專利藥即將到期，世界各藥廠蓄勢(shì)待發(fā)，預(yù)計(jì)這些專利藥的原料藥生產(chǎn)將出現(xiàn)白熱化競(jìng)爭(zhēng)的局面。由于原料藥生產(chǎn)投資小而利潤(rùn)高于化學(xué)工業(yè)，其生產(chǎn)過程與化工過程基本相同，發(fā)展中國(guó)家（特別是中國(guó)和印度）有不少化工公司加入原料藥生產(chǎn)行列，今后原料藥的競(jìng)爭(zhēng)將日趨激烈。第55頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三2001年我國(guó)化學(xué)醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值1248億元，共生產(chǎn)24大類，1400多種原料藥，常年生產(chǎn)的品種有700-800種。2001年24大類原料藥的總生產(chǎn)能力48萬噸，總產(chǎn)量30.7萬噸，同比增長(zhǎng)12%，供應(yīng)出口12.4萬噸。是僅次于美國(guó)的世界第二大原料藥生產(chǎn)國(guó)。在24大類原料藥中，抗感染藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和維生素類藥產(chǎn)量最大，分別占總產(chǎn)量的23.5%、19.7%和23.2%。它們也是出口量最大的原料藥類別。維生素類藥品產(chǎn)量占世界產(chǎn)量的30％，磺胺類及解熱鎮(zhèn)痛類藥品產(chǎn)量位于世界前列。近年來，我國(guó)抗感染藥中的青霉素鹽、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素以及頭孢類；解熱鎮(zhèn)痛藥中的阿斯匹林、撲熱息痛和安乃近等；維生素類藥中的VC和VE都發(fā)展很快，成為世界的主要出口國(guó)之一。2

我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)及原料藥的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì)

第56頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三已成為世界第二大原料藥生產(chǎn)國(guó)，解熱鎮(zhèn)痛藥、維生素和β-內(nèi)酰胺類抗生素中的許多產(chǎn)品產(chǎn)量和出口量世界第一。目前我國(guó)原料藥生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)集中在四類藥上：抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、維生素和皮質(zhì)激素類藥。

（1）抗生素

目前我國(guó)抗生素的生產(chǎn)水平處于國(guó)際先進(jìn)水平，原料藥占據(jù)了國(guó)際抗生素原料30%的市場(chǎng)份額。

（2）解熱鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥是我國(guó)傳統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)原料藥品種，其中撲熱息痛、阿司匹林和安乃近的產(chǎn)量居世界前位，撲熱息痛的產(chǎn)量占世界總產(chǎn)量的近50%。

我國(guó)原料藥的現(xiàn)狀

第57頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三（3）維生素

維生素以VC和VE為主要代表，VC產(chǎn)量近5萬噸，是世界最大的生產(chǎn)和出口國(guó)。VE產(chǎn)量也快速增長(zhǎng)，達(dá)12000噸以上。在其它維生素中，我國(guó)除極少品種不能生產(chǎn)外，大部分產(chǎn)量和出口量居世界前列。

（4）皮質(zhì)激素類

近年由于技術(shù)重大突破，成本下降，質(zhì)量達(dá)到世界先進(jìn)水平。以天藥股份為龍頭的企業(yè)，在工藝技術(shù)、生產(chǎn)規(guī)模、產(chǎn)品質(zhì)量、成本以及市場(chǎng)占有率上居世界領(lǐng)先水平。第58頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三今后我國(guó)原料藥除繼續(xù)擴(kuò)大抗生素、解熱鎮(zhèn)痛、維生素和皮質(zhì)激素類原料藥的生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)外，還將向新、特、專類藥物發(fā)展：

（1）在抗生素藥物中，除加強(qiáng)噸位大的品種青霉素G鉀鹽、氨芐青霉素和羥氨芐青霉素外，將重點(diǎn)發(fā)展頭孢菌素類主要是第二代、第三代和第四代頭孢菌素產(chǎn)品。喹諾酮類藥物重點(diǎn)發(fā)展第三代和第四代產(chǎn)品。

（2）維生素類除加強(qiáng)維生素C和維生素E的生產(chǎn)外，還將重點(diǎn)發(fā)展部分產(chǎn)量很小不能滿足需求或國(guó)內(nèi)無法生產(chǎn)的藥物品種，如β-胡蘿卜素等。

我國(guó)原料藥的發(fā)展趨勢(shì)

第59頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三（3）其它藥物中也重點(diǎn)發(fā)展新藥和新領(lǐng)域，如心血管類藥物中，重點(diǎn)發(fā)展降血壓藥物中血管緊張Ⅱ受體拮抗劑（如纈沙坦）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑（如卡托普利）和降血脂的他汀類藥物等；消化系統(tǒng)類重點(diǎn)發(fā)展質(zhì)子泵抑制劑（PPIs），如奧美拉唑和蘭索拉唑等產(chǎn)品；中樞神經(jīng)系統(tǒng)重點(diǎn)發(fā)展抗癲癇、偏頭痛、多發(fā)性硬化、焦慮癥、抗老年癡呆類藥，如氟西汀等；呼吸系統(tǒng)藥物重點(diǎn)發(fā)展氣喘和過敏性鼻炎藥物；激素及內(nèi)分泌類主要發(fā)展雌激素藥，糖尿病藥物格列酮類和骨質(zhì)疏松藥物；抗病毒藥物發(fā)展抗泡疹病毒藥物，如阿昔洛韋和泛昔洛韋等。第60頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三七、制藥工業(yè)的特點(diǎn)1、生產(chǎn)批量小、產(chǎn)值高、利潤(rùn)大，但研究費(fèi)用也多。2、合成過程復(fù)雜，生產(chǎn)操作繁瑣，產(chǎn)品純度高。3、多采用間歇式操作，以保證質(zhì)量。4、技術(shù)密集要求高、銷售費(fèi)用也大，成本高。5、競(jìng)爭(zhēng)激烈。第61頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體一、微生物及致病微生物自然界中的微生物有成千上萬種，種類大約10萬多種。但并不是所有微生物都會(huì)引起人類產(chǎn)生疾病的。其中引起人體疾病的微生物稱為致病微生物，包括有細(xì)菌、霉菌、病毒、原蟲等微生物。例如細(xì)菌、霉菌和病毒（瘋牛病病毒、艾滋病病毒、流感病毒及SARS病毒等能侵入體內(nèi)，大量生長(zhǎng)繁殖而引起細(xì)胞裂解的病毒）。直到1965年發(fā)現(xiàn)磺胺藥物之前，細(xì)菌性疾病一直是致人類死亡的主要原因。至今抗菌藥物仍是消費(fèi)量最高的一類藥物。第62頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三食品中常見的致病性微生物（1）大腸菌群：是用來反映食品是否受到糞便污染的指標(biāo)。人、畜糞便對(duì)外界環(huán)境的污染是大腸菌群在自然界存在的主要原因。大腸菌群數(shù)的高低，表明了糞便污染的程度，也間接反映了對(duì)人體健康危害性的大小。（2）霉菌、酵母：霉菌和酵母是真菌中的一大類，廣泛分布于自然界。有些霉菌和酵母對(duì)人類是有益的，如釀酒、制醬、生產(chǎn)豆豉、腐乳等。但在某些情況下，霉菌和酵母也可造成食品腐敗變質(zhì)，有的還能產(chǎn)生真菌毒素。因此，霉菌和酵母也作為評(píng)價(jià)食品衛(wèi)生質(zhì)量的指示菌。（3）沙門氏菌：是我國(guó)食物中毒的主要病原菌之一。廣泛分布于自然界，通常寄居在人或動(dòng)物腸道內(nèi)。沙門氏菌種類很多，有的能讓動(dòng)物得病，有的可以讓人得病，還有些能讓人和動(dòng)物都得病。它主要污染動(dòng)物性食品，包括禽畜類、蛋類、奶類及其制品。第63頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三4）金黃色葡萄球菌：它在自然界中無處不在，食品受其污染的機(jī)會(huì)很多。它能產(chǎn)生一種腸毒素，毒素越多致病力越強(qiáng)。只有30%至50%的金黃色葡萄球菌可產(chǎn)生腸毒素，而且腸毒素的產(chǎn)生與溫度、水活性、菌含量密切相關(guān)，因此不是含有金黃色葡萄球菌就一定會(huì)引起食物中毒。但腸毒素加熱不易破壞，煮沸30分鐘仍保存部分活性，如果食物中已經(jīng)存在大量金黃色葡萄球菌并產(chǎn)生大量腸毒素，即使充分蒸煮依然可能造成食物中毒。（5）副溶血性弧菌：副溶血性弧菌是一種海洋細(xì)菌，主要來自海產(chǎn)品，存活能力強(qiáng)，在抹布和砧板上能生存1個(gè)月以上，海水中可存活47天。隨著經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，海產(chǎn)品已進(jìn)入尋常百姓家，由副溶血性弧菌引起食物中毒在沿海地區(qū)已超過沙門菌占到第一位。中毒食品主要是海產(chǎn)品，中毒原因主要是烹調(diào)時(shí)未燒熟煮透或熟制品被交叉污染。第64頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三超級(jí)病菌是一種耐藥性細(xì)菌，這種超級(jí)病菌能在人身上造成濃瘡和毒皰，甚至逐漸讓人的肌肉壞死。更可怕的是，抗生素藥物對(duì)它不起作用，病人會(huì)因?yàn)楦腥径鹂膳碌难装Y，高燒、痙攣、昏迷直到最后死亡。這種病菌的可怕之處并不在于它對(duì)人的殺傷力，而是它對(duì)普通殺菌藥物——抗生素的抵抗能力，對(duì)這種病菌，人們幾乎無藥可用。2010年，英國(guó)媒體爆出：南亞發(fā)現(xiàn)新型超級(jí)病菌NDM-1，抗藥性極強(qiáng)可全球蔓延。2010年10月26日，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心通報(bào)三起感染超級(jí)耐藥致病細(xì)菌病例。2015年3月，美出臺(tái)對(duì)抗“超級(jí)細(xì)菌”計(jì)劃，擬五年內(nèi)感染率減半。2016年5月26日?，美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心證實(shí)，美國(guó)發(fā)現(xiàn)首例“超級(jí)細(xì)菌”病例。2017年1月，美國(guó)女患者感染的“超級(jí)細(xì)菌”對(duì)26種抗生素都毫無反應(yīng)，最終不治身亡。第65頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三演變歷史1920年，醫(yī)院感染的主要病原菌是鏈球菌。1960年，產(chǎn)生了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA），MRSA取代鏈球菌成為醫(yī)院感染的主要菌種。耐青霉素的肺炎鏈球菌同時(shí)出現(xiàn)。1990年，耐萬古霉素的腸球菌、耐鏈霉素的“食肉鏈球菌”被發(fā)現(xiàn)。2000年至今，出現(xiàn)綠膿桿菌，對(duì)氨芐西林、阿莫西林、西力欣等8種抗生素的耐藥性達(dá)100%；肺炎克雷伯氏菌，對(duì)西力欣、復(fù)達(dá)欣等16種高檔抗生素的耐藥性高達(dá)52%-100%。第66頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三是由于環(huán)境衛(wèi)生死角多年長(zhǎng)成的濫用抗生素是超級(jí)病菌產(chǎn)生的第二原因由病菌引發(fā)的疾病曾經(jīng)不再是人類的致命威脅，每一種傳染病用抗生素治療都能取得很好的療效，但這是抗生素被濫用之前的事情了。每年全世界有50%的抗生素被濫用，而我國(guó)這一比例甚至接近80%。正是由于藥物的濫用，使病菌迅速適應(yīng)了抗生素的環(huán)境，各種超級(jí)病菌相繼誕生。過去一個(gè)病人用幾十單位的青霉素就能活命，而相同病情，現(xiàn)在幾百萬單位的青霉素也沒有效果?；蛲蛔兪浅?jí)細(xì)菌產(chǎn)生的根本原因基因突變是產(chǎn)生此類細(xì)菌的根本原因。但在自然狀況下，變異菌在不同微生物的生存斗爭(zhēng)中未必處于優(yōu)勢(shì)地位，較易被淘汰?？股氐臑E用則是這類細(xì)菌今日如此盛行的導(dǎo)火線，由于人類濫用抗生素，使得原平衡中的優(yōu)勢(shì)種被淘汰，而這種“抗抗生素”的細(xì)菌則順利成長(zhǎng)的成為了優(yōu)勢(shì)種，取得了生存斗爭(zhēng)的優(yōu)勢(shì)地位，從而得以大量繁衍、傳播。綜上，基因突變是產(chǎn)生此類細(xì)菌的主要原因，抗生素的濫用對(duì)微生物進(jìn)行了定向選擇，導(dǎo)致了超級(jí)細(xì)菌的盛行。所以，一方面，我們?cè)趯ふ医鉀Q途徑的同時(shí)，必須注意對(duì)抗生素等物質(zhì)的使用。第67頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三“超級(jí)細(xì)菌”開始橫行我們必將為無知付出代價(jià)|超級(jí)細(xì)菌|抗生素|抗生素濫用_新浪科技_新浪網(wǎng)/d/f/2018-01-16/doc-ifyqqciz7749954.shtml“超級(jí)細(xì)菌”吃掉肺女大學(xué)生搶救21天！一開始像感冒_鳳凰資訊/a/20180204/55748411_0.shtml“超級(jí)細(xì)菌”吃掉肺女大學(xué)生搶救21天！一開始像感冒_鳳凰資訊/a/20180204/55748411_0.shtml第68頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三再說雙硫侖反應(yīng)：酒精+抗生素真是殺人毒藥嗎？我們先看一個(gè)真實(shí)的病例：張先生，40歲，來診前連續(xù)三天應(yīng)用過頭孢哌酮鈉，與家人就餐時(shí)飲白酒半杯即出現(xiàn)不適（不到平時(shí)酒量的四分之一），即出現(xiàn)皮膚充血潮紅，胸悶痛，呼吸急促等癥狀。既往沒有心臟病史，也從未發(fā)生過心絞痛。急診心電圖顯示胸前導(dǎo)聯(lián)廣泛的ST段壓低，T波倒置，醫(yī)生給予補(bǔ)液等處理后張先生的癥狀在2小時(shí)內(nèi)好轉(zhuǎn)。第69頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三一杯酒撂倒英雄漢：雙硫侖反應(yīng)在1948年，人們發(fā)現(xiàn)有一種藥物叫雙硫侖（常用于橡膠的硫化催化劑），可阻止酒精在體內(nèi)代謝。服用雙硫侖的人即使喝少量的酒，也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不適，使好酒者對(duì)酒產(chǎn)生厭惡而達(dá)到戒酒的目的，是治療酗酒癥的藥物之一。雙硫侖樣反應(yīng)，又稱戒酒硫樣反應(yīng)，是由于服用藥物（頭孢類）后飲用含有酒精的飲品（或接觸酒精）導(dǎo)致的體內(nèi)“乙醛蓄積”的中毒反應(yīng)。酒精進(jìn)入體內(nèi)后，首先在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過“乙醇脫氫酶”的作用氧化為“乙醛”，乙醛在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)經(jīng)過“乙醛脫氫酶”的作用氧化為“乙酸和乙醛酶A”，乙酸進(jìn)一步代謝為二氧化碳和水排出體外。由于某些化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有“甲硫四氮唑側(cè)鏈”，抑制了肝細(xì)胞線粒體內(nèi)乙醛脫氫酶的活性，使乙醛產(chǎn)生后不能進(jìn)一步氧化代謝，從而導(dǎo)致體內(nèi)乙醛聚集，出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。第70頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三是什么決定了我的酒量？一個(gè)人的酒量，取決于機(jī)體對(duì)乙醇與乙醛的代謝速度。我們常見的酒精過量的癥狀，是乙醇（酒精）與乙醛過量的共同結(jié)果。如果是乙醇代謝快，乙醛代謝慢的人，一杯下肚，面紅耳赤，心跳加快，三杯下肚，頭暈眼花，甚至劇烈嘔吐，就是體內(nèi)乙醛積聚的緣故。而酒精代謝慢，乙醛代謝快的人，剛好跟上述這種人相反，喝酒時(shí)候反應(yīng)不大，但宿醉后清醒的比較慢（乙醇對(duì)中樞神經(jīng)的抑制作用消退較慢）。第71頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三不是所有抗生素都有甲硫四氮唑側(cè)鏈（抑制乙醛脫氫酶），因此不是所有抗生素都可導(dǎo)致雙硫侖反應(yīng)。頭孢菌素類藥物中的頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢唑林（先鋒Ⅴ號(hào)）、頭孢拉啶（先鋒Ⅵ號(hào)）、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多、頭孢氨芐（先鋒Ⅳ號(hào)）、頭孢克洛等，其中以頭孢哌酮致雙硫侖樣反應(yīng)的報(bào)告最多、最敏感。如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正氣水，甚至僅用酒精處理皮膚也會(huì)發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。但是，頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢磺啶、頭孢唑肟、頭孢克肟，因不含甲硫四氮唑基團(tuán)，在應(yīng)用期間飲酒，不會(huì)引起雙硫侖樣反應(yīng)。含有咪唑基團(tuán)的藥物（包括甲硝唑、奧硝唑、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮）、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍均可抑制酒精的代謝，服藥后飲酒可能出現(xiàn)腹痛、嘔吐、頭痛等癥狀等均可引起雙硫侖樣反應(yīng)。第72頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體面對(duì)如此眾多的微生物，我們又是如何分門別類的。通常采用顯微觀察法，利用顯微鏡對(duì)微生物細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、組織形態(tài)、生長(zhǎng)及繁殖狀態(tài)、顏色、大小等方面來觀察微生物而進(jìn)行分類的。其方法有1、直接涂片法：壓滴法、懸滴法。2、染色觀察法：?jiǎn)稳旧ā?fù)染色法。由于不同性質(zhì)的細(xì)菌，其染色后得性質(zhì)狀況也不同。在醫(yī)學(xué)上主要采用革蘭氏染色法。第73頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體把成千上萬種的細(xì)菌，被革蘭氏分為兩類：1）革蘭氏陽性細(xì)菌G+，即能被革蘭氏試劑(結(jié)晶紫及碘)染為藍(lán)色；2）革蘭氏陰性細(xì)菌G-，即對(duì)革蘭氏試劑沒有反應(yīng)或呈紅至粉紅色。其中革蘭氏陰性細(xì)菌比革蘭氏陽性細(xì)菌多一層含脂多糖的膜壁，能阻止殺菌劑進(jìn)入細(xì)胞膜，因而難以殺死。3、革蘭氏染色法具體操作如下：先用甲基紫或龍膽紫染液處理試樣液后，經(jīng)媒染劑（碘溶液）作用，再用酒精脫色。再用番紅或石碳酸復(fù)紅復(fù)染。如果不被脫色呈紫色的細(xì)菌叫做革蘭氏陽性菌G+。如果被酒精脫色復(fù)染成紅色叫做革蘭氏陰性菌G-。第74頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體二、抗生素及抗菌素1、什么是抗生素（定義）抗生素是生物（微生物、動(dòng)物、植物）在其生命的活動(dòng)過程中產(chǎn)生的或用化學(xué)、生物、生化方法所衍生的，在低濃度下能選擇性地抑制或殺滅他種生物機(jī)能的化學(xué)物質(zhì)。或者說是微生物、動(dòng)物、植物在其生命的活動(dòng)過程中產(chǎn)生的一類天然有機(jī)化合物，具有能在低微濃度下選擇性地抑制或殺滅他種微生物或腫瘤細(xì)胞的能力的化學(xué)物質(zhì)。抗菌素主要是針對(duì)各種細(xì)菌、霉菌引起的疾病。第75頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體2、抗生素的種類：在自然界中有4300多種，制備的有30000多種。目前應(yīng)用在醫(yī)療上有120多種，加上半合成的共有350多種。3、抗生素的分類（1）按抗生素的生物來源不同分為放線菌、真菌、細(xì)菌、植物、動(dòng)物產(chǎn)生的抗生素。第76頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三（2）按抗生素的作用對(duì)象不同分為抗革染氏陽性菌的抗生素：青霉素、紅霉素等?？垢锶臼详幮跃目股兀憾嗑乘氐取？菇Y(jié)核桿菌的抗生素：鏈霉素、新雷霉素、卡那霉素等?？拱┘?xì)胞的抗生素：放線菌素D、絲裂霉素C等抗病毒的、噬菌體的抗生素：青霉素、四環(huán)素等?？乖x的抗生素：青霉素、紅霉素、嘌呤霉素、巴龍霉素等。第77頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（3）按抗生素的作用機(jī)制（藥理）不同分為抑制細(xì)胞壁合成的抗生素影響細(xì)胞膜功能的抗生素抑制核酸合成的抗生素抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素抑制生物能（電子轉(zhuǎn)移、氧化、磷酸化）作用的抗生素第78頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體β-內(nèi)酰胺類：青霉素、先鋒霉素（頭孢霉素）等氨基糖苷類：鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、竹桃霉素、制霉菌素等。四環(huán)素類：金霉素、土霉素、四環(huán)素等多肽類：多粘菌素類、短桿菌肽、萬古霉素（5）按抗生素的生物合成的途徑不同分為氨基酸肽類；糖類衍生物；乙酸、丙酸為單位的衍生物。（4）按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分為第79頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體抗生素主要來源是發(fā)酵法（生物合成），少數(shù)利用化學(xué)合成或半合成制得。

發(fā)酵法工藝過程包括發(fā)酵及提取兩大部分。4、抗生素的生產(chǎn)方法及其工藝過程第80頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（1）發(fā)酵發(fā)酵是指某些物質(zhì)通過微生物所產(chǎn)生的酶的作用轉(zhuǎn)化為其它物質(zhì)的過程?？股卮蠖嗍俏⑸锏拇渭?jí)代謝產(chǎn)物，是產(chǎn)生菌在一定條件下，利用各種養(yǎng)料通過自身產(chǎn)生酶的作用下合成的。（2）抗生素的生產(chǎn)工藝過程菌種的挑選→孢子的制備→種子的制備→發(fā)酵→發(fā)酵液的預(yù)處理→提取及精制→成品檢驗(yàn)→成品包裝。第81頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體a菌種(的挑選)：從自然界的土壤等來源中獲得能產(chǎn)生抗生素的微生物，經(jīng)分離、純化、選育后稱為菌種。b孢子的制備：一般將保藏的處于休眠狀態(tài)的孢子，通過嚴(yán)格的無菌手續(xù)將其接種到滅過菌的固體斜面培養(yǎng)基上，經(jīng)培養(yǎng)（25℃、5-7天后）得到經(jīng)過進(jìn)一步擴(kuò)大培養(yǎng)的孢子。c種子的制備：是使孢子發(fā)芽，繁殖獲得足夠的菌絲，以便接種到發(fā)酵罐中去進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)。第82頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體d發(fā)酵：在一定的條件下（合適的溫度、培養(yǎng)基、菌種等），把種子接到發(fā)酵用的培養(yǎng)基上使其產(chǎn)生足夠的抗生素。e提取及精制：發(fā)酵結(jié)束后，根據(jù)發(fā)酵液中各物質(zhì)的性質(zhì)（物理或化學(xué)的），利用物理或化學(xué)方法將抗生素，分離、提取、精制成為合乎藥典規(guī)定的產(chǎn)品。f成品檢驗(yàn)：對(duì)產(chǎn)品按藥典的規(guī)定要求逐項(xiàng)分析檢測(cè)。如效價(jià)、毒性、無菌、水分、酸堿度、混濁度、結(jié)晶度、色澤、（晶體顆粒）大小等測(cè)定。g成品分裝：分裝為制劑廠進(jìn)行生產(chǎn)的小包裝或制劑加工的大包裝（原料藥）。第83頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體5、對(duì)抗生素類藥物的性質(zhì)要求必須具有“理想藥物”的性質(zhì)特征。同時(shí)還有其自身的性能要求。（1）具有抗菌作用選擇性與廣譜性。（2）具有抗菌與抑菌作用。（3）細(xì)菌不應(yīng)產(chǎn)生抗藥性（耐藥性）。（4）抗生素的吸收、分布、殺菌、排泄作用迅速，同時(shí)必須保持長(zhǎng)效（溶解、滲透、親合作用等要迅速有效）。第84頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體三、抗生素類藥物及其中間體抗生素類藥物：

青霉素類、先鋒霉素（頭孢霉素）類、四環(huán)素類、紅霉素等。藥物用中間體是指那些專門用來生產(chǎn)藥品的關(guān)鍵原料。如：6-APA（6-氨基青霉烷酸）生產(chǎn)青霉素的、7-ACA（7-氨基頭孢霉烷酸）生產(chǎn)先鋒霉素（頭孢霉素）的第85頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體四、青霉素及其醫(yī)藥中間體1、青霉素(Penicillins)

：青霉素是一類含有β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的化合物。原始的青霉素系由霉菌（penicillinumnotatum）（點(diǎn)青霉菌）等的分泌物中分離而得。第86頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體天然青霉素有七種（青霉素G、N、K、X、（2）F、雙氫、戊烯（-3)等，結(jié)構(gòu)通式如下：其中，若未特別指明，R2一般為H

第87頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（1）青霉素的功能青霉素類藥物主要是對(duì)革蘭氏陽性菌有抑制作用，少數(shù)個(gè)別品種可抑制革蘭氏陰性菌。其作用機(jī)理是干擾構(gòu)成細(xì)胞壁的一種重要組分的合成，而這種組分在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中不存在。因而無毒副作用，但部分患者對(duì)其有嚴(yán)重的過敏癥。使用時(shí)務(wù)須“皮試”。第88頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（2）青霉素的生產(chǎn)方法：目前生產(chǎn)的青霉素方法有化學(xué)合成法、半合成法、微生物發(fā)酵法。青霉素主要由點(diǎn)青霉菌經(jīng)分離、引變等處理，培養(yǎng)出合乎生產(chǎn)需要的變種51-20菌株，采用發(fā)酵法來生產(chǎn)；也有采用半合成法生產(chǎn)。（3）青霉素的化學(xué)性質(zhì)：能起到抑菌作用的是β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，這類結(jié)構(gòu)的化合物不穩(wěn)定，遇酸、堿、受熱等都易分解而失去生物活性。同時(shí)部分患者有過敏癥反應(yīng)。第89頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體A、在堿溶液中，青霉素中的β-內(nèi)酰胺鍵水解破裂。B、在酸溶液中，在PH=2的情況下重排形成青霉素二酸。在PH=4的情況下斷裂形成青霉烯酸。C、在受熱100℃稀酸中，環(huán)斷裂分解形成青霉醛及青霉胺。D、在甲醇、銅離子、鋅離子、錫離子等中其β-內(nèi)酰胺環(huán)斷裂。F、在異青霉素酰胺酶作用下其酰胺鍵斷裂分解。第90頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體如青霉素在胃里可能被胃酸破壞。因此，青霉素G只能供注射用，不能口服。其反應(yīng)如下：第91頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（4）青霉素的種類與性能青霉素是治療革蘭氏陽性菌感染的首選藥物（芐基青霉素的Na或K鹽），但對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌，除少數(shù)外，很少有抑制作用。目前用于臨床治療的常用青霉素有5種。如下表：結(jié)構(gòu)通式如下：其中，若未特別指明，R2一般為H。第92頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三表5-1

常見的青霉素類藥物第93頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體由于臨床應(yīng)用上青霉素出現(xiàn)耐（抗）藥性，近年來使用在R1、2上引入空間位阻較大的或不共平面性的基團(tuán)，使之在青霉素酶的作用環(huán)裂的傾向得到降低或抑制，保持了其藥效。如苯咪唑青霉素、硫苯青霉素、咪唑青霉素、氧哌嗪青霉素、羧噻吩青霉素等。對(duì)革蘭氏陰性菌、綠濃桿菌的活性較強(qiáng)，屬于廣譜抗菌藥物。第94頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體2、青霉素類醫(yī)藥中間體（1）6-氨基青霉烷酸（6-APA)由于青霉素的天然產(chǎn)物存在不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄等三大問題。從而出現(xiàn)半合成青霉素。6-氨基青霉烷酸（6-APA)亦稱無側(cè)鏈青霉素，它是合成其他半合成青霉素的關(guān)鍵中間體，其合成制備方法有以下三種：第95頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三A、由青霉素G鉀鹽在青霉素酰胺酶作用下裂解而成6-氨基青霉烷酸（6-APA)；B、青霉素發(fā)酵液中提取而得(6-APA)；C、化學(xué)合成法?，F(xiàn)在工業(yè)上主要采用酶裂解法生產(chǎn)(6-APA)。第96頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（2）苯乙酸：理化性質(zhì)：C6H5CH2COOH；分子式C8H8O2；分子量136.15；熔點(diǎn)77-78.5℃；沸點(diǎn)265℃，溶于水、乙醇、乙醚、氯仿、四氯化碳；LD50大鼠口服2250mg/Kg,動(dòng)物試驗(yàn)有致畸作用，是青霉素G、青霉素X、羥胺芐青霉素的中間體（前體物質(zhì)）其合成路線是由氯芐先氰化然后水解制得本品。C6H5CH2Cl→NaCN/氰化→C6H5CH2CN→H2S04、H2O/酸性水解法→

C6H5CH2COOH。C6H5CH2CN→NaOH、H2O/堿性水解法→C6H5CH2COONa→HCl/酸化→C6H5CH2COOH第97頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體

（3）5-甲基-3-苯基異噁唑及其衍生物5-甲基-3-苯基-4-異噁唑

它們是生產(chǎn)苯唑青霉素及其衍生物氯唑青霉素、雙氯青霉素的中間體。

第98頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三5-甲基-3-苯基異噁唑其合成方法由苯甲氯肟與乙酰乙酸乙酯環(huán)合后水解而得。第99頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體3、青霉素的半合成法由6-APA+側(cè)鏈（?；瘎；?反應(yīng)→而成常用方法有（1）酰氯化法：將側(cè)鏈制成酰氯R1COCl如以芐基青霉素(青霉素G)為原料的苯唑青霉素及羥氨芐青霉素合成路線如下圖所示。第100頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三芐基青霉素(青霉素G)為原料的苯唑青霉素及羥氨芐青霉素合成路線圖第101頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（2）酸酐?；ǎ簩?cè)鏈制成酸酐R1COOCOR16-APA+R1COOCOR1→酸酐?；?反應(yīng)→第102頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體五、先鋒霉素類抗生素及其醫(yī)藥中間體1、先鋒霉素類抗生素是一類（與青霉素的結(jié)構(gòu)有相似之處）分子內(nèi)含有β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的化合物，并具有與青霉素相似的作用和作用原理。主要用于治療耐藥金葡萄菌和一些革蘭氏陰性桿菌所引起的各種感染，如肺部、尿路和呼吸道感染，敗血癥，腦膜炎等。結(jié)構(gòu)通式如下：第103頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體先鋒霉素在其發(fā)展的過程中，按發(fā)明的年代的先后及抗菌性能的不同，在臨床上常將其分為一、二、三、四代。新概念的第五代是在第三代的基礎(chǔ)擴(kuò)大其抗菌譜系增強(qiáng)對(duì)耐藥菌株的作用功能。第104頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（1）先鋒霉素類抗生素的功能主要用于治療耐藥葡萄球菌及一些革蘭氏陰性菌引起的各種感染。如肺部、尿道、呼吸道感染、敗血癥及腦膜炎等，對(duì)綠濃桿菌無效。殺菌力強(qiáng)大，針對(duì)青霉素過敏者，使用較為安全。（2）生產(chǎn)方法所有的先鋒霉素類抗生素，都是采用半合成法合成制備的。因?yàn)轭^孢霉菌的發(fā)酵中均無法產(chǎn)生頭孢菌素類抗生素。因而稱為先鋒霉素。第105頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體由生產(chǎn)先鋒霉素（頭孢霉素）的中間體7-ACA（7-氨基頭孢霉烷酸）與?；瘎┓磻?yīng)而成由生產(chǎn)先鋒霉素（頭孢霉素）的中間體7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢霉烷酸）與?；瘎┓磻?yīng)而成在?；瘯r(shí)有采用化學(xué)?；拔⑸秕；?。因此其合成先鋒霉素生產(chǎn)關(guān)鍵是主要中間體7-ACA及7-ADCA的合成。第106頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體由于側(cè)鏈R及X的不同，而有許多品種，按其發(fā)明的年代的先后及抗菌性能的不同，在臨床上常將其分為一、二、三、四代。新概念的第五代是在第三代的基礎(chǔ)擴(kuò)大其抗菌譜系增強(qiáng)對(duì)耐藥菌株的作用功能。其通式如下：（3）先鋒霉素的種類與性能第107頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三臨床常用的先鋒霉素如下表：第108頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（4）先鋒霉素的化學(xué)穩(wěn)定性先鋒霉素的穩(wěn)定性高，耐酸、耐β-內(nèi)酰胺酶分解，殺菌力強(qiáng)，但個(gè)別品種有一定的毒性。第109頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三是生產(chǎn)先鋒霉素I（頭孢噻吩）、先鋒霉素Ⅲ（頭孢甘氨）、氰基先鋒霉素、吡啶先鋒霉素等的中間體。（1）7-ACA（7-氨基頭孢霉烷酸）

2、先鋒霉素類醫(yī)藥中間體主要有7-ACA、7-ADCA及其它側(cè)鏈基團(tuán)。第110頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三7-ACA合成路線有三條A、亞硝酰氯法：由頭孢霉菌發(fā)酵生產(chǎn)頭孢菌素C；再用頭孢菌素C在甲酸中用亞硝酰氯處理，通過亞氨基內(nèi)酰的生成，再水解而得7-ACA。其合成的路線如下：第111頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第112頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第113頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三B、硅酯法：由頭孢菌素C的鈉鹽用氯化三甲基硅酯化，再用三氯化磷氯化，生成氯化亞胺衍生物，加正丁醇醚化，最后在甲醇水溶液中水解制得7-ACA。第114頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三（2）7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢霉烷酸）是合成其它先鋒霉素的重要中間體。其合成方法有：A、酶解法:由頭孢菌素C通過酶解法制得7-ACA還原制得7-ADCA。B、青霉素（G鉀鹽）擴(kuò)環(huán)法：由青霉素G鉀鹽為原料將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞砜酯，然后擴(kuò)環(huán)重排為7-苯乙酰氨基頭孢烷酸，最后采用化學(xué)或酶水解的方法制得7-ADCA由于頭孢菌素C的轉(zhuǎn)化率比青霉素G低，目前仍以青霉素?cái)U(kuò)環(huán)法生產(chǎn)為主。其生產(chǎn)的路線如下：點(diǎn)青霉菌51-20→發(fā)酵→生產(chǎn)青霉素G→用堿中和產(chǎn)生青霉素G鉀鹽→氧化→酯化→擴(kuò)環(huán)→水解脫酯→脫苯乙酰氧基→7-ADCA。第115頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三C、酶解法:由頭孢菌素C通過酶解法制得7-ACA。

第116頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體先鋒霉素I(頭孢噻吩、噻孢霉素)的合成路線。第117頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體又如先鋒霉素（頭孢霉素）Ⅳ是采用微生物酶?；ǎ捎霉潭ɑ讣夹g(shù)，將無色桿菌細(xì)胞吸附在羧甲基纖維素（DEAE）載體上。其合成途徑為：7-ADCA（0.1%）+C6H5CHNH2-COOCH3(苯甘氨酸甲酯0.5%）→無色桿菌細(xì)胞/羧甲基纖維素（DEAE）載體上、5h后→85%的7-ADCA轉(zhuǎn)化成為先鋒霉素（頭孢霉素）Ⅳ（頭孢力新）第118頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體六、β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，它會(huì)使某些β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生水解而破壞（失活）。這就是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。它對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，本身又是具有抗菌活性。第119頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體1、舒巴坦：又稱青霉烷砜Sulbactam為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是人工合成第一個(gè)此類抑制劑。其合成途徑是以6-APA原料→用亞硝酸鈉重氮化→用溴氣溴代→高錳酸鉀氧化→氫氣催化氫化→而得2、克拉維酸：又稱棒酸是從鏈霉菌得到的非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素，是第一個(gè)用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。第120頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三四環(huán)素類抗生素(四環(huán)素母核tetracyclineantibiotics)是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，包括金霉（chlotetracycline)、土霉素（oxytetracycline）、四環(huán)素（tetracycline）及半合成衍生物甲烯土霉素、強(qiáng)力霉素、二甲胺基四環(huán)素等，其結(jié)構(gòu)均含并四苯基本骨架。其不良反應(yīng)有：①消化道反應(yīng)。②肝損害。③腎損害。④影響牙齒及骨骼的發(fā)育，故8歲以下小兒禁用。⑤有局部刺激，故不可肌注，靜滴宜充分稀釋。⑥有過敏反應(yīng)。⑦使用時(shí)間稍長(zhǎng)，易致腸道菌群失調(diào)。⑧含鈣及二價(jià)以上金屬離子之藥物、食物，均可形成絡(luò)合物而阻礙其利用。四環(huán)素類抗生素四環(huán)素為抑菌性廣譜抗生素，除革蘭氏陽性、陰性細(xì)菌外，對(duì)立克次氏體、衣原體、支原體、螺旋體均有作用。成人可口服，靜滴時(shí)，用葡萄糖液稀釋后滴注。注意：口服時(shí)鹽酸鹽比堿吸收好，但刺激性較大；宜空腹服用，以免與食物發(fā)生作用；過期后嚴(yán)禁再用；肝、腎功能不全者慎用，孕、乳婦及8歲以下小兒禁用。第121頁，共275頁，2023年，2月20日，星期三臨床應(yīng)用用于立克次體病、衣原體病、支原體病、螺旋體病的臨床治療。一般臨床首選多西環(huán)素。1.立克次體感染：對(duì)斑疹傷寒、鼠型斑疹傷寒、再燃型斑疹傷寒、立克次體病和恙蟲病等，四環(huán)素可作首選。對(duì)柯克斯立克次體引起的非典型肺炎也具有好的療效。2.衣原體感染：四環(huán)素對(duì)鸚鵡熱衣原體引起的鸚鵡熱，對(duì)肺炎衣原體引起的肺炎，對(duì)沙眼衣原體引起的非特異性尿道炎子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼等，口服或局部應(yīng)用均有療效。多西環(huán)素為首選。3.支原體感染：對(duì)肺炎支原體引起的非典型肺炎及非特異性尿道炎，有良好療效。4.螺旋體感染：治療博氏疏螺旋體所致慢性游走性紅斑和回歸熱螺旋體引起的回歸熱為最有效的藥物。5.細(xì)菌性感染：治療肉芽腫鞘桿菌引起的腹股溝肉芽腫、霍亂弧菌引起的霍亂