君實(shí)生物研究報(bào)告：中國新冠治療的先行者-全球腫瘤免疫的新力量

君實(shí)生物研究報(bào)告：中國新冠治療的先行者_(dá)全球腫瘤免疫的新力量

1堅(jiān)定創(chuàng)新引領(lǐng)，致力多領(lǐng)域藥物研發(fā)

1.1公司發(fā)展歷程：天行健，君子以自強(qiáng)不息

君實(shí)生物成立于2012年12月，是一家以創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)，致力于創(chuàng)新療法的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司。憑借卓越的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)能力、先進(jìn)的生物技術(shù)研發(fā)、全產(chǎn)業(yè)鏈大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)和極具市場(chǎng)潛力的在研藥品組合，君實(shí)生物在腫瘤免疫療法，自身免疫性疾病、代謝類疾病以及感染性疾病等治療方面極富潛力。目前，公司已于2018年12月在港交所主板上市，并于2020年7月于上交所科創(chuàng)板上市。

1.2公司股權(quán)結(jié)構(gòu)清晰，管理層行業(yè)經(jīng)驗(yàn)豐富

公司實(shí)際控制人為熊俊先生以及熊鳳祥先生，其中熊俊先生亦為最終受益人，直接持股9.6353%，熊鳳祥直接持股4.51%。

公司管理層經(jīng)驗(yàn)豐富，高級(jí)管理團(tuán)隊(duì)成員中大多具有生物科技研究領(lǐng)域豐富的工作經(jīng)驗(yàn)、掌握出色的專業(yè)知識(shí)技能。如李寧博士，執(zhí)行董事/行政總裁兼總經(jīng)理，本碩畢業(yè)于上海復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院，博士畢業(yè)于美國愛荷華大學(xué)。曾在美國FDA擔(dān)任多項(xiàng)職務(wù)，并受聘于北京大學(xué)臨床研究所客座教授及北京大學(xué)醫(yī)學(xué)信息學(xué)中心兼職教授。馮輝博士，本科畢業(yè)于清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)專業(yè)學(xué)士學(xué)位，于2003年9月獲得美國艾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院分子藥理學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，曾發(fā)表多篇學(xué)士論文，發(fā)明多項(xiàng)專利。且馮輝博士于生物科技及藥物發(fā)現(xiàn)行業(yè)有逾10年經(jīng)驗(yàn)。此外，其余核心團(tuán)隊(duì)成員、如張卓兵先生和姚盛博士等也都具有豐富的工作經(jīng)驗(yàn)以及專業(yè)知識(shí)。

1.3公司財(cái)務(wù)分析：收入高速增長(zhǎng)，利潤虧損大幅收窄

2021年公司營業(yè)收入繼續(xù)保持高速增長(zhǎng)趨勢(shì)，自2018年開始，一直呈現(xiàn)飛速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。2020年受疫情影響，公司營業(yè)收入約為15.95億元。2021年，公司實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入約40.25億元，較去年增加24.3億元，同比增長(zhǎng)152.36%。主要是因?yàn)楸酒诩夹g(shù)許可收入的大幅增長(zhǎng)、特許權(quán)收入的新增以及特瑞普利單抗注射液國內(nèi)市場(chǎng)商業(yè)化帶來的銷售收入。扣非歸母凈利潤相較于去年虧損大幅減少。

2021年，公司發(fā)生銷售費(fèi)用73456.27萬元，較2020年有所增長(zhǎng)，但整體還是保持平穩(wěn)趨勢(shì)。發(fā)生管理費(fèi)用64198.6萬元，較2020年增長(zhǎng)幅度較大，主要是因?yàn)楣窘?jīng)營規(guī)模擴(kuò)大、組織架構(gòu)擴(kuò)張及本期確認(rèn)的股份支付費(fèi)用增加帶來的費(fèi)用增長(zhǎng)。2021年發(fā)生財(cái)務(wù)費(fèi)用3136.56萬元，較2020年有些許增長(zhǎng)，主要是因?yàn)閰R兌損失增加帶來費(fèi)用增長(zhǎng)。

2特瑞普利單抗布局多適應(yīng)癥

2.1特瑞普利單抗具有高親和力、強(qiáng)勁誘導(dǎo)性

特瑞普利單抗（JS001）針對(duì)各種惡性腫瘤，是一種重組人源化抗PD-1注射用單克隆抗體。公司通過多個(gè)研發(fā)步驟優(yōu)化JS001，特別是發(fā)現(xiàn)并高效鑒定新的分子實(shí)體、小鼠抗體的人源化、體內(nèi)抗體產(chǎn)生的功能性評(píng)估及生產(chǎn)性及穩(wěn)定細(xì)胞株的構(gòu)建，所有這些使得JS001成為具有獨(dú)特治療優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥物。JS001是君實(shí)生物最領(lǐng)先的在研藥品，已于2018年12月17日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市銷售。目前，公司已在中、美等多國開展了覆蓋超過15個(gè)適應(yīng)癥的30多項(xiàng)臨床研究。

PD-1為T細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)受體。透過PD-1及其配體抑制致使T細(xì)胞免疫失能并因此阻斷抗腫瘤反應(yīng)?？筆D-1單克隆抗體之設(shè)計(jì)乃為阻止PD-1與PD-L1/PD-L2結(jié)合，從而使T細(xì)胞的功能恢復(fù)。

特瑞普利單抗獨(dú)特結(jié)合位點(diǎn)，主要結(jié)合PD-1FG環(huán)。高結(jié)合親和力使其能夠更牢固地結(jié)合其特異抗原PD-1受體，并更好地與PD-L1和PD-L2在腫瘤細(xì)胞上的結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)。此外，特瑞普利單抗還具有強(qiáng)勁誘導(dǎo)內(nèi)吞特點(diǎn)，JS001結(jié)合其特異抗原PD-1受體后，阻斷PD-1和其配體的相互作用，同時(shí)誘導(dǎo)PD-1受體的內(nèi)吞和降低PD-1在細(xì)胞膜表面的表達(dá)。

2.2臨床進(jìn)展快速推進(jìn)、獲得多項(xiàng)國際認(rèn)可

特瑞普利單抗在國際上進(jìn)展良好，已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤、食管癌及小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域獲得FDA授予的2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定、1項(xiàng)優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定和5項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定，上述認(rèn)定有助于特瑞普利單抗后續(xù)在美國的研發(fā)、注冊(cè)及商業(yè)化。不僅如此，2021年，特瑞普利單抗在臨床研究中取得的階段性成果也被納入多篇高影響力的國際學(xué)術(shù)期刊以及參與到多個(gè)國際學(xué)術(shù)會(huì)議的展示中。

公司核心產(chǎn)品特瑞普利單抗已在中、美等多國開展了覆蓋超過15個(gè)適應(yīng)癥的30多項(xiàng)臨床研究。其中黑色素瘤（二線治療，單藥）、鼻咽癌（三線治療，單藥）、尿路上皮癌（二線治療，單藥）、鼻咽癌（一線治療，與化療聯(lián)合）幾大適應(yīng)癥已獲批上市。

根據(jù)中國國家癌癥登記中心的研究數(shù)據(jù)，我國主要的五大癌癥（肺癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、女性乳腺癌）中，56.5%的患者確診時(shí)處于II期或III期，是輔助/新輔助治療目標(biāo)群體集中所在的癌癥分期。隨著人們防癌意識(shí)的提高、癌癥早篩的普及，預(yù)計(jì)目標(biāo)群體還將不斷增長(zhǎng)，市場(chǎng)潛力大。因此，在目前開展的所有特瑞普利單抗關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究中，公司除了廣泛布局多瘤種的一線治療外，也在肺癌、肝癌、胃癌及食管癌等適應(yīng)癥上積極布局圍手術(shù)期的輔助/新輔助治療，推進(jìn)腫瘤免疫治療在腫瘤患者病程早期的應(yīng)用。

2.3肺癌：布局全面，NSCLC（一線）sNDA獲受理

肺癌，是我國發(fā)病率和死亡率都非常高的疾病，也是對(duì)生命威脅最大的惡性腫瘤之一，近幾年肺癌的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)。據(jù)GCO數(shù)據(jù)顯示，2020年，中國新患肺癌人數(shù)約82萬人，死于肺癌人數(shù)約71萬人，占癌癥死亡總數(shù)高達(dá)23.8%。由此可見，肺癌患者基數(shù)龐大，雖然已經(jīng)有化療、多種靶向療法、免疫療法相繼應(yīng)用于肺癌的治療，但是由于肺癌分型較細(xì)，仍然有較大療效提升需求，因此肺癌領(lǐng)域的市場(chǎng)空間十分廣闊。

根據(jù)WHO的病理學(xué)分析，肺癌可進(jìn)一步分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），后者可進(jìn)一步分為KRAS突變，EGFR突變、ALK重排陽性、ROS1重排陽性、BRAF突變陽性、NTPK突變陽性以及HER2、MET等。

2021年12月，特瑞普利單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療用于未經(jīng)治療、驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌的sNDA獲得NMPA受理。該sNDA基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的III期臨床研究（CHOICE-01研究，NCT03856411）。CHOICE-01研究的臨床數(shù)據(jù)已于2021年9月召開的2021年世界肺癌大會(huì)（WCLC）以及2022年3月召開的2022年ASCO全體大會(huì)系列會(huì)議（ASCOPlenarySeries）上公布。根據(jù)該相關(guān)會(huì)議資料顯示，與單純化療方案相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療無EGFR/ALK突變的晚期非小細(xì)胞肺癌可顯著延長(zhǎng)其中位PFS，降低51%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，OS亦可得到顯著延長(zhǎng)（未成熟vs17.1個(gè)月），并可降低31%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，生存獲益明顯。

目前國內(nèi)多項(xiàng)PD-1單抗布局非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥。已有5款藥品獲批上市，分別是信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、帕博麗珠單抗、替雷利珠單抗、納武利尤單抗。此外，西米普利單抗在全球也已獲批上市。斯魯利單抗與派安普利單抗正在申請(qǐng)上市階段，特瑞普利單抗在全球目前處于申請(qǐng)上市階段。

2.4黑色素瘤：聯(lián)藥治療生存數(shù)據(jù)良好

黑色素瘤是一種起源于黑色素細(xì)胞的皮膚惡性腫瘤，可發(fā)生于正常皮膚，也可由色素痣惡變形成，該病病因不明，起病隱襲，惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差，約占皮膚惡性腫瘤的1%。惡性黑色素瘤可見于任何年齡，多見于中、老年人，好發(fā)于白色人種。治療以手術(shù)治療為主。我國惡性黑色素瘤的發(fā)病率不高，但有逐漸增高的趨勢(shì)。根據(jù)2020《歐洲皮膚黑色素瘤多學(xué)科共識(shí)》，歐洲發(fā)病率約為（10~25）/10萬，美國約（20~30）/10萬，根據(jù)GCO統(tǒng)計(jì)，中國皮膚黑色素瘤2020年新發(fā)人數(shù)7714人，年發(fā)病增長(zhǎng)率約為3-5%。

2018年12月17日，特瑞普利單抗獲得NMPA有條件批準(zhǔn)上市，用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。并且于2019年開始持續(xù)獲得《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）黑色素瘤診療指南》的推薦。特瑞普利單抗于2020年12月首次納入國家新版醫(yī)保目錄，用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。2021年3月，特瑞普利單抗用于晚期黏膜黑色素瘤的一線治療被國家藥監(jiān)局納入突破性治療藥物程序。

2022年2月，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療晚期黏膜型黑色素瘤研究（NCT03086174）的3年生存數(shù)據(jù)及生物標(biāo)志物分析最新結(jié)果發(fā)表在《癌癥免疫治療雜志》（

JournalforImmunoTherapyofCancer，IF:13.751）。研究結(jié)果顯示，截至2021年4月2日，患者中位隨訪時(shí)間為42.5個(gè)月。既往未接受過化療的29例晚期黏膜黑色素瘤患者中，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療的客觀緩解率（ORR）為48.3%，中位總生存期（OS）為20.7個(gè)月，1年、2年、3年的OS率分別為62.1%、44.8%、31.0%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.5個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為13.4個(gè)月，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療晚期黏膜黑色素瘤可獲得較高的ORR以及更長(zhǎng)的OS、PFS，緩解時(shí)間持久，且安全性可管理。

海外方面，特瑞普利單抗在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤、食管癌及小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域獲得FDA授予2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定、1項(xiàng)優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定和5項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。目前國內(nèi)開展黑色素瘤適應(yīng)癥的藥物共有7款。其中有3款藥物在全球已獲批上市，2款藥物在國內(nèi)獲批上市。

2.5鼻咽癌：一線、三線治療獲批，市場(chǎng)前景廣闊

鼻咽癌是發(fā)生于鼻咽腔頂部和側(cè)壁的惡性腫瘤，屬于我國高發(fā)的惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2020年鼻咽癌在全球范圍內(nèi)確診的新發(fā)病例數(shù)超過13.3萬例，死亡8萬例，其中近半數(shù)發(fā)生在中國，中國新發(fā)鼻咽癌6.24萬例。死亡3.48萬例。中國南方尤其廣東地區(qū)高發(fā)，年發(fā)病率為（30-80）/10萬人。首先，在中國臨床進(jìn)展方面。2021年2月，特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療的sNDA獲得NMPA受理，并于2021年11月獲得NMPA批準(zhǔn)。本次sNDA基于JUPITER-02研究（NCT03581786），該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、國際多中心的III期臨床研究，也是全球范圍內(nèi)規(guī)模最大的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的III期臨床研究。

在2022年ACCR大會(huì)上，特瑞普利單抗聯(lián)合化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（RMNPC）III期臨床試驗(yàn)(JUPITER-02研究)更新了研究最終的無進(jìn)展生存期（PFS）和中期總生存期（OS）分析結(jié)果，研究結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合化療組相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組中位PFS顯著延長(zhǎng)，為21.4vs.8.2個(gè)月，延長(zhǎng)13.2個(gè)月，特瑞普利單抗聯(lián)合化療可降低48%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。截至2021年6月8日，兩組中位OS均未成熟，但特瑞普利單抗聯(lián)合化療組顯示出明顯的獲益傾向，特瑞普利單抗聯(lián)合化療可降低41%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR0.59，95%CI：0.37~0.94，p=0.0238）。在計(jì)劃的最終OS分析（130個(gè)事件數(shù)），OS將做正式的統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證。

抗腫瘤活性方面，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組ORR顯著優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組，且擁有長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的持續(xù)應(yīng)答。ORR分別為78.8%vs.67.1%（P=0.022）；DoR中位數(shù)為18.0vs.6.0個(gè)月，HR=0.49（95%CI:0.33-0.72）。值得注意的是，患者血漿EB病毒DNA拷貝數(shù)較基線水平的動(dòng)態(tài)下降與良好的治療應(yīng)答相關(guān)。安全性方面，研究未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。特瑞普利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組中3級(jí)及以上不良事件（AE）發(fā)生率（89.7%vs.90.2%）和致死性AE發(fā)生率（2.7%vs.2.8%）發(fā)生率相似；研究者確定的免疫相關(guān)不良事件（irAE）（53.4%vs.21.7%）和≥3級(jí)irAE（8.9%vs.1.4%）在特瑞普利單抗聯(lián)合化療組更常見。綜上所述，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合GP化療一線治療RMNPC患者可提供更長(zhǎng)的PFS和OS，以及更高的ORR、更長(zhǎng)的持續(xù)應(yīng)答時(shí)間，安全性可管理。特瑞普利單抗聯(lián)合GP化療一線治療RMNPC患者代表了一種新的治療標(biāo)準(zhǔn)。

海外臨床試驗(yàn)方面，特瑞普利單抗在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤及食管癌領(lǐng)域獲得FDA授予2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定、1項(xiàng)優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定和4項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌現(xiàn)有的治療手段非常有限，針對(duì)這一未被滿足的醫(yī)療需求，公司于2021年3月正式向FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的BLA并獲得FDA滾動(dòng)審評(píng)（RollingReview），特瑞普利單抗成為首個(gè)向FDA提交BLA的國產(chǎn)抗PD-1單抗。2021年10月底，上述BLA獲得FDA的正式受理。根據(jù)受理信，F(xiàn)DA就該BLA授予優(yōu)先審評(píng)的認(rèn)定且表示不計(jì)劃召開咨詢委員會(huì)會(huì)議審評(píng)該BLA，擬定的處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA）目標(biāo)審評(píng)日期為2022年4月。

2.6尿路上皮癌：二線治療已獲批

尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，包括膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌。據(jù)GCO數(shù)據(jù)顯示，2020年中國膀胱癌新發(fā)病人數(shù)85694萬人，年發(fā)病增長(zhǎng)率1.5%，尿路上皮癌約占膀胱癌的90%。2021年4月，特瑞普利單抗用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療獲得NMPA附條件批準(zhǔn)上市。此外，特瑞普利單抗還獲得《CSCO尿路上皮癌診療指南》的推薦。2021年9月，特瑞普利單抗11項(xiàng)研究成果在ESMO集中亮相，其中就包括尿路上皮癌。2021年12月，特瑞普利單抗繼續(xù)納入《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2021版）》乙類范圍，并新增用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療，填補(bǔ)了醫(yī)保目錄內(nèi)晚期尿路上皮癌非選擇性人群免疫治療的空白。

2.7食管鱗癌：NDA已受理，臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀

食管癌是消化道領(lǐng)域最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)GCO統(tǒng)計(jì)，2020年食管癌為全球第七大常見惡性腫瘤，其中，中國的食管癌年新發(fā)病例數(shù)高達(dá)32萬，約占全球的50%，年死亡病例數(shù)高達(dá)30萬，約占全球的56%。食管鱗癌和腺癌是食管癌的兩種主要組織學(xué)亞型，其中中國患者以食管鱗癌為主要亞型，約占總體發(fā)病率的90%。2021年7月，特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的sNDA獲得NMPA受理。

關(guān)于食管鱗癌（一線治療，與化療聯(lián)合），JUPITER-06是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的Ⅲ期研究，用以評(píng)價(jià)晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者使用特瑞普利+化療vs化療作為一線療法的療效和安全性。2021年9月，JUPITER-06研究數(shù)據(jù)在ESMO首次亮相（編號(hào)：1373MO）；2022年3月，于CellPress旗下權(quán)威學(xué)術(shù)期刊CancerCell（IF:31.734）發(fā)表。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，特瑞普利單抗聯(lián)合TP化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者可顯著改善患者PFS和OS，無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，該聯(lián)合方案均有療效；且安全性可管理。

具體研究結(jié)果：PFS顯著改善（中位時(shí)間5.7vs.5.5月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%（HR=0.58，95%CI：0.46-0.74，P＜0.0001），PD-L1表達(dá)亞組:CPS≥1:5.7vs.5.5月（HR=0.58，95%CI：0.44-0.75)，CPS<1:5.7vs.5.6月（HR=0.66，95%CI：0.37-1.19)；OS顯著延長(zhǎng)（中位時(shí)間17.0vs.11.0月），患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%（HR=0.58，95%CI：0.43-0.78,P=0.0004）；ORR提高17.2%（69.3%vs52.1%）。

3抗感染領(lǐng)域，新冠小分子、中和抗體攜手抗疫

3.1新冠病毒毒株持續(xù)迭代，主要變異株分為5種

新冠病毒是一種易繁殖、繁殖快且容易突變的RNA病毒，新型冠狀病毒主要的傳播途徑還是呼吸道飛沫傳播和接觸傳播，氣溶膠和糞—口等傳播途徑尚待進(jìn)一步明確。通過流行病學(xué)調(diào)查顯示，病例多可以追蹤到與確診的病例有過近距離密切接觸的情況。其突變?cè)谌蚍秶鷥?nèi)每個(gè)月都會(huì)發(fā)生2—3個(gè)，2021年5月，世衛(wèi)就開始用希臘字母為新冠毒株命名，到目前已命名11種變異毒株，其中主要的變異毒株被分為5種，分別為Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron。總體上看，變異后的新冠毒株有變異速度加快，傳染性成倍增強(qiáng)的特點(diǎn)，并且已具備免疫逃逸能力，全球疫情的防控形勢(shì)刻不容緩。

3.2國內(nèi)外新增病例持續(xù)上升

截至2022年4月19日，根據(jù)全球流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：（1）確診病例：全球確診病例總數(shù)達(dá)5.06億例，總確診人數(shù)前三的國家為：美國（8249萬例）、印度（4305萬例）、巴西（3031萬例）。（2）單日新增確診：全球單日新增確診人數(shù)91萬例，單日新增確診前三的國家為：德國（19萬例）、法國（16萬例）、韓國（11萬例）。（3）死亡病例：全球累計(jì)死亡病例達(dá)623萬例。

3.3新冠疫苗、中和抗體及小分子藥物協(xié)同抗疫

目前國內(nèi)國外疫情反復(fù)變化，奧密克戎新型變異毒株的出現(xiàn)也使得全球新冠確診人數(shù)激增。為了全面抗疫，需做到檢測(cè)、預(yù)防加藥物治療共同推進(jìn)。首先從檢測(cè)方面來說，主要是核酸檢測(cè)以及抗原檢測(cè)。核酸檢測(cè)是金標(biāo)準(zhǔn)，其靈敏度以及特異性都非常高，但相應(yīng)獲取結(jié)果的時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)一些?？乖瓩z測(cè)雖相較于核酸檢測(cè)敏感性不高，但更具有普及型，尤其上海目前疫情嚴(yán)峻，推行抗原檢測(cè)可在一定程度上緩解檢測(cè)壓力。

再次從預(yù)防方面來說，主要是新冠疫苗。目前新冠疫苗主要有4種：（1）滅活疫苗，技術(shù)成熟，最大特點(diǎn)就是安全，但是不太能激發(fā)細(xì)胞免疫。（2）重組蛋白疫苗，技術(shù)較為成熟，國內(nèi)相關(guān)研究進(jìn)展良好。（3）腺病毒載體疫苗，技術(shù)新穎，但是其可能存在免疫會(huì)削弱疫苗效果。（4）mRNA疫苗，技術(shù)最新，國外主推，也是目前國際上達(dá)成共識(shí)的疫苗。四大疫苗共同筑造抵御新冠肺炎的第一道屏障。截至2022年4月20日，全球大部分國家或地區(qū)注重疫苗接種，且接種人群中選擇全部接種的人群比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于選擇部分接種的人群。

最后，在預(yù)防的同時(shí)，也要積極研發(fā)藥物治療。目前新冠藥物主要可以分為中和抗體以及新冠口服小分子藥物。由于目前全球大多數(shù)中和抗體對(duì)新型變異毒株——奧密克戎的活性欠佳，因此目前新冠口服小分子藥物最受關(guān)注。目前新冠小分子藥物主要以3CL蛋白酶抑制劑以及RNA聚合酶抑制劑為主，其中3CL蛋白酶抑制劑更值得關(guān)注，負(fù)責(zé)多聚蛋白多個(gè)位點(diǎn)的切割，以產(chǎn)生對(duì)病毒生存、繁殖至關(guān)重要的蛋白，以輝瑞的Paxlovid為代表性藥物。RNA聚合酶抑制劑：即RdRp，也稱為RNA依賴的RNA聚合酶，在RNA病毒基因組復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。由于人體的RNA聚合酶沒有RdRP活性，所以靶向病毒RdRP的小分子藥物并不會(huì)威脅宿主細(xì)胞的生理活動(dòng)。因此，RdRp是一個(gè)更可靠的重要抗病毒藥物靶標(biāo)，典型代表藥物是默沙東的Molnupiravir。目前兩款藥物的療效都很顯著，已獲批上市在全球廣泛使用。

3.4VV116療效顯著、安全性良好

VV116是由君實(shí)生物聯(lián)合中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國科學(xué)院武漢病毒研究所、中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所、蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司、中國科學(xué)院中亞藥物研發(fā)中心/中烏醫(yī)藥科技城（科技部“一帶一路”聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室）共同研發(fā)的抗新冠病毒小分子藥物，其作用靶點(diǎn)為RdRp（RdRp：負(fù)責(zé)病毒RNA合成，活性中心高度保守，是抗SARSCoV-2的重要靶標(biāo)）以及核苷類似物。2021年1項(xiàng)在烏茲別克斯坦完成的針對(duì)中重度COVID-19患者的II期臨床研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，VV116顯示出了良好的安全性和有效性?；诖隧?xiàng)研究的積極結(jié)果，2021年12月，VV116獲得烏茲別克斯坦衛(wèi)生部批準(zhǔn)用于中重度COVID-19患者的治療。

VV116臨床前研究結(jié)果積極，其耐藥屏障高，對(duì)SARS-CoV-2原始病毒株和各變異株(α、β、delta、omicron株)同樣有效，體外活性良好，體外細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)及染色體畸變?cè)囼?yàn)均為陰性，無遺傳毒性。且VV116有效降低肺部病毒RNA拷貝和病毒滴度。臨床前藥效學(xué)研究顯示，VV116在體內(nèi)外都表現(xiàn)出顯著的抗新冠病毒作用。在小鼠模型上，VV116可將肺部病毒滴度降低至檢測(cè)限以下。并且VV116其口服利用度高，大鼠體內(nèi)80%，犬體內(nèi)90%。

VV116的3項(xiàng)1期臨床研究結(jié)果積極。VV116顯示出令人滿意的安全性及耐受性，3項(xiàng)研究均未報(bào)告死亡、未發(fā)生嚴(yán)重不良事件、未發(fā)生3級(jí)及以上不良事件，也未出現(xiàn)導(dǎo)致停藥及中斷治療的不良事件。所有不良事件均在未治療或未干預(yù)情況下恢復(fù)。相較同類藥物在過往報(bào)告的數(shù)據(jù)，VV116具有較低的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。并且表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)。其口服迅速吸收，可重復(fù)給藥維持有效抗病毒濃度，普通飲食對(duì)VV116藥物暴露量無影響。

目前，VV116正處于國際多中心的III期臨床研究階段，多項(xiàng)針對(duì)輕中度和中重度COVID-19患者的臨床研究正在進(jìn)行中：（1）針對(duì)中重度COVID-19，公司與合作伙伴正在開展一項(xiàng)評(píng)價(jià)VV116對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療的有效性和安全性的國際多中心、隨機(jī)、雙盲III期臨床研究，并已于2022年3月完成首例患者入組及給藥。（2）針對(duì)輕中度COVID-19，一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)VV116用于輕中度COVID-19患者早期治療的有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)的國際多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的II/III期臨床研究（NCT05242042）已于2022年3月在上海市公共衛(wèi)生臨床中心完成首例患者入組及給藥，正在全球多個(gè)中心開展。

2022年4月，公司與合作伙伴啟動(dòng)了一項(xiàng)評(píng)價(jià)VV116對(duì)比PAXLOVID早期治療輕中度COVID-19有效性和安全性的多中心、單盲、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究。兩款藥物的給藥方案為：治療組：JT001（VV116）600mgQ12H×1天，300mgQ12H×4天；對(duì)照組：Paxlovid，奈瑪特韋片300mg+利托那韋片100mg,Q12H×5天。主要終點(diǎn)為至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間（截至第28天）以及截至第28天發(fā)生COVID-19進(jìn)展（定義為進(jìn)展為重度/危重COVID19或全因死亡）的受試者百分比。該研究的開展體現(xiàn)出VV116在新冠疫情及小分子藥物格局中的又一次前進(jìn)。

除VV116以外，公司新冠口服小分子藥物管線還包括了VV993，是靶向3CL蛋白酶的可口服抗新冠病毒候選新藥。2022年1月，君實(shí)生物宣布與旺山旺水達(dá)成合作，共同承擔(dān)靶向3CL蛋白酶的可口服抗新冠病毒候選新藥VV993在全球除中亞五國外的國家或地區(qū)范圍內(nèi)的研究、生產(chǎn)及商業(yè)化工作。VV993是由中國科學(xué)院上海藥物研究所和中國科學(xué)院武漢病毒研究所共同研發(fā)。VV116和VV993是針對(duì)病毒生命周期的不同關(guān)鍵且保守靶點(diǎn)而開發(fā)的藥物或候選藥物，除了可以單獨(dú)使用發(fā)揮各自的臨床優(yōu)勢(shì)或特點(diǎn)，還具有“聯(lián)合用藥抗病毒，相得益彰好效果”的發(fā)展前景。該項(xiàng)目目前處于臨床前開發(fā)階段。

從臨床前研究結(jié)果來看，VV993是安全、可口服、動(dòng)物模型上有效的抗新冠病毒候選化合物，具有重要的開發(fā)價(jià)值。在細(xì)胞模型，VV993可以強(qiáng)效抑制新冠病毒復(fù)制，小鼠模型，VV993不僅可以有效抑制病毒復(fù)制，還能顯著改善由新冠病毒感染造成的肺部病理改變，成藥性方面，VV993生物利用度高，安全性好，目前未發(fā)現(xiàn)心臟及神經(jīng)毒性。

3.5JS016造福社會(huì)，完成抗疫使命

君實(shí)生物聯(lián)合禮來和中科院微生物所等共同研發(fā)的新冠中和抗體藥物埃特司韋單抗+巴尼韋單抗雙抗體療法于2021年2月13日獲批美國EUA，主要針對(duì)輕中度新冠患者（包括12歲以上兒童），給藥方式為注射，且研究結(jié)果表明雙抗體療法針對(duì)B.1.1.7/Alpha突變型、B.1.617.1/Kappa突變型及B.1.617.2/Delta突變型均有效。君實(shí)參與研發(fā)的新冠中和抗體獲得多項(xiàng)EUA以及多國政府采購。截止2021年底，雙抗體療法已在全球超過15個(gè)國家和地區(qū)獲得EUA，已有超過70萬病人使用過雙抗體療法或巴尼韋單抗治療，在疫情最嚴(yán)重的時(shí)期，避免了超過約3.5萬人的住院治療和至少1.4萬人的死亡。

除JS016外，新冠病毒中和抗體JS026在中國的臨床試驗(yàn)也已獲批。JS026是一種重組全人源單抗，主要用于COVID-19的預(yù)防和治療。JS026以SARS-CoV-2刺突蛋白S1亞基為靶點(diǎn)，高親和力結(jié)合RBD，阻斷RBD和宿主細(xì)胞表面受體ACE2的結(jié)合，從而進(jìn)一步阻斷SARS-CoV-2侵染宿主細(xì)胞。此外，JS026聯(lián)合JS016，可有效應(yīng)對(duì)各種病毒突變。JS026具有優(yōu)異的廣譜抗病毒中和活性、JS026對(duì)B.1.1.7和B.1.351突變具有中和活性、結(jié)合表位和JS016完全不重疊，可與JS016聯(lián)用，避免新冠病毒逃逸。

3.6新型寨卡病毒疫苗

寨卡病毒是一類蚊媒黃病毒，2016年被WHO上升為全球緊急公共衛(wèi)生事件，共有86個(gè)國家和地區(qū)報(bào)告出現(xiàn)了寨卡病毒感染病例。全球范圍內(nèi)尚無寨卡疫苗產(chǎn)品獲批使用。君實(shí)與中科院微生物所簽訂合作協(xié)議，共同開發(fā)寨卡病毒疫苗。君實(shí)與中科院微生物所合作開發(fā)的寨卡病毒疫苗基于高福院士團(tuán)隊(duì)的研究成果。高福院士團(tuán)隊(duì)提出了消除登革ADE的保護(hù)性寨卡疫苗新策略，基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)合理設(shè)計(jì)出一種改進(jìn)的寨卡病毒免疫原，將指導(dǎo)新型寨卡疫苗在臨床中的使用。

4公司技術(shù)平臺(tái)成熟，高度注重研發(fā)投入

4.1豐富產(chǎn)能與注重研發(fā)共同支持公司持續(xù)發(fā)展

君實(shí)生物擁有2個(gè)生產(chǎn)基地。蘇州吳江生產(chǎn)基地已獲GMP認(rèn)證，擁有4,500L（9*500L）發(fā)酵力，其中3,000L發(fā)酵能力可用于公司產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)和臨床試驗(yàn)用藥的生產(chǎn)，2021年新增1,500L發(fā)酵能力，用于支持阿達(dá)木單抗的原液生產(chǎn)及其他在研藥物的臨床試驗(yàn)用藥生產(chǎn)。上海臨港生產(chǎn)基地按照CGMP標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)，其中一期項(xiàng)目產(chǎn)能30,000L，已于2019年底投入試生產(chǎn)，并在報(bào)告期內(nèi)支持JS016項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)樣品在全球臨床試驗(yàn)的供藥和原液供應(yīng)。2022年3月，君實(shí)工程通過藥品GMP符合性檢查，標(biāo)志著臨港生產(chǎn)基地已完全具備正式生產(chǎn)商業(yè)化批次特瑞普利單抗的條件。由于規(guī)模效應(yīng)，上海臨港生產(chǎn)基地產(chǎn)能的擴(kuò)充亦將為君實(shí)生物帶來更具競(jìng)爭(zhēng)力的生產(chǎn)成本優(yōu)勢(shì)，并支持更多臨床試驗(yàn)加速推出新藥物。根據(jù)目前在研產(chǎn)品管線的研發(fā)進(jìn)度，君實(shí)生物計(jì)劃進(jìn)一步擴(kuò)展公司的生產(chǎn)設(shè)施，以提供可與公司日益增長(zhǎng)及漸趨成熟的在研藥物相匹配的充足產(chǎn)能，并支持公司的業(yè)務(wù)在未來的持續(xù)擴(kuò)張。

公司作為一家創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)，正處于重要研發(fā)投入期，隨著產(chǎn)品管線的進(jìn)一步豐富，以及在研產(chǎn)品臨床試驗(yàn)在國內(nèi)、國際的快速推進(jìn)，公司將繼續(xù)投入大量的研發(fā)費(fèi)用。2021年，公司投入研發(fā)費(fèi)用20.69億元，同比增長(zhǎng)16.35%。主要是由于研發(fā)團(tuán)隊(duì)的擴(kuò)大、研發(fā)管線的擴(kuò)充、研發(fā)進(jìn)度的推進(jìn)，以及合作研發(fā)項(xiàng)目的投入而帶來的費(fèi)用增長(zhǎng)。技術(shù)人員也由去年的667人，增加至896人。自2017年以來，公司的研發(fā)費(fèi)用逐年增加，表明公司注重研發(fā)，為未來實(shí)現(xiàn)盈利奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

4.2技術(shù)體系、研發(fā)流程成熟

公司的核心團(tuán)隊(duì)成員均來自于行業(yè)知名機(jī)構(gòu)、跨國企業(yè)或監(jiān)管機(jī)構(gòu)，具有良好的教育背景和豐富的研發(fā)、注冊(cè)、質(zhì)量管理、生產(chǎn)、銷售與公司治理經(jīng)驗(yàn)。依托優(yōu)秀的人才儲(chǔ)備和持續(xù)的資金投入，公司已建立全球一體化的研發(fā)流程，并于美國的舊金山、馬里蘭以及國內(nèi)的上海及蘇州都設(shè)有研發(fā)中心。公司自主開發(fā)并建立了涵蓋蛋白藥物從早期研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的整個(gè)生命周期的完整技術(shù)體系，該體系包括多個(gè)技術(shù)平臺(tái)：（1）抗體篩選及功能測(cè)定的自動(dòng)化高效篩選平臺(tái)、（2）人體膜受體蛋白組庫和高通量篩選平臺(tái)、（3）高產(chǎn)穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞株篩選構(gòu)建平臺(tái)、（4）抗體質(zhì)量研究、控制及保證平臺(tái)、（5）抗體偶聯(lián)藥研發(fā)平臺(tái)、（6）siRNA藥物研發(fā)平臺(tái)、（7）抗體人源化及構(gòu)建平臺(tái)、（8）CHO細(xì)胞發(fā)酵工藝開發(fā)平臺(tái)、（9）抗體純化工藝及制劑工藝開發(fā)與配方優(yōu)化平臺(tái)。

公司在美國和中國共設(shè)立四大研發(fā)中心，分別位于舊金山、馬里蘭、蘇州和上海。四大研發(fā)中心采取分工合作模式，顯著提高了研發(fā)效率和降低了研發(fā)成本。美國實(shí)驗(yàn)室承擔(dān)了創(chuàng)新藥早期研究工作，重點(diǎn)聚焦新靶點(diǎn)和在研藥品的識(shí)別和選擇事項(xiàng)，確保公司把握住創(chuàng)新藥行業(yè)最新技術(shù)趨勢(shì)。中國實(shí)驗(yàn)室則承擔(dān)后續(xù)研發(fā)支持性工作，主要負(fù)責(zé)藥物的功能學(xué)驗(yàn)證與工藝開發(fā)任務(wù)。

4.3豐富管線全面布局五大治療領(lǐng)域

公司在研產(chǎn)品管線覆蓋五大治療領(lǐng)域，包括惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、慢性代謝類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)類疾病以及感染類疾病。藥物類型包含單抗、雙抗、融合蛋白、小分子、ADC、核苷類藥物以及疫苗。其中有3項(xiàng)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入商業(yè)化階段，分別是特瑞普利單抗、埃特司韋單抗以及阿達(dá)木單抗，處于臨床階段的在研產(chǎn)品共有24項(xiàng)，其中昂戈瑞西單抗、VV116、貝伐珠單抗以及PARP抑制劑處于III期臨床試驗(yàn)階段，臨床前開發(fā)階段的在研產(chǎn)品共有25項(xiàng)。

4.3.1JS004：全球首個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)的抗BTLA單抗

BTLA作為CD28家族抑制性配體之一，是B和T淋巴細(xì)胞負(fù)性調(diào)節(jié)因子，也是IgSF一員，在T細(xì)胞、靜止B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DC、以及NK細(xì)胞表面均有表達(dá)。BTLA的配體主要是皰疹病毒侵入介體(HVEM)，屬于腫瘤壞死因子受體(TNFＲ)家族且二者表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。與其他免疫檢查點(diǎn)分子如PD-1和CTLA-4具有類似的結(jié)構(gòu)和相近的細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。JS004/TAB004是君實(shí)生物自主研發(fā)的重組人源化抗BTLA單抗，其與特瑞普利單抗的聯(lián)合，是一種極具前景的抗癌治療策略，有望增加患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)，擴(kuò)大可能受益人群的范圍。

4.3.2全新免疫檢查點(diǎn)抑制劑：抗CD112R單抗&抗TIGIT單抗

JS009/TAB009是公司自主研發(fā)的抗CD112R單抗，主要用于晚期惡性腫瘤的治療，而CD112R（PVRIG）是君實(shí)生物從源頭發(fā)現(xiàn)的全新免疫檢查點(diǎn)通路，是一種與CD226競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CD112的高親和力抑制性受體，在炎癥背景下上調(diào)并調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞(NK)和T細(xì)胞活化，通過利用CD112R抑制劑與PD-1或TIGIT抑制劑聯(lián)合治療，可進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞活化，改善臨床治療效果。2022年4月，公司宣布JS009/TAB009用于治療晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲美國FDA批準(zhǔn)。

2021年1月，TAB006/JS006臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲NMPA批準(zhǔn)；2021年2月，TAB006/JS006臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲FDA批準(zhǔn)。2022年1月，Coherus已啟動(dòng)行使TAB006/JS006在美國和加拿大的許可選擇權(quán)的程序。相關(guān)臨床前試驗(yàn)表明，TAB009/JS009與TAB006/JS006聯(lián)合治療，可表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤作用。此外，TAB009/JS009與TAB006/JS006及特瑞普利單抗聯(lián)用，可進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞活化，改善臨床治療效果。

4.3.3JS014：全球首個(gè)長(zhǎng)效IL-21

JS014，全球首個(gè)長(zhǎng)效IL-21，其活性成分為重組白介素21-抗人血清白蛋白（HSA）單域抗體融合蛋白，通過融合抗HSA的單域抗體使IL-21的半衰期得到顯著延長(zhǎng)。該產(chǎn)品能以高親和力特異性地結(jié)合人IL-21R并激活淋巴細(xì)胞，半衰期的延長(zhǎng)可以提高藥物在腫瘤微環(huán)境中的分布，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中浸潤淋巴細(xì)胞的活性，進(jìn)而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。此外，JS014與免疫檢查點(diǎn)單抗聯(lián)用體現(xiàn)出強(qiáng)大的協(xié)同抗腫瘤活性。2019年6月，公司與AnwitaBiosciences,Inc.簽署《許可協(xié)議》，公司獲得在大中華區(qū)（包括中國大陸、香港特別行政區(qū)、澳門特別行政區(qū)及臺(tái)灣地區(qū)）開發(fā)及商業(yè)化創(chuàng)新IL21融合蛋白JS014的權(quán)利。2021年6月，JS014的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA受理。2021年9月，JS014臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲NMPA批準(zhǔn)。

4.3.4JS019：特殊機(jī)理的抗CD39單抗

JS019，特殊機(jī)理的抗CD39單抗。其活性成分為重組全人源抗CD39單克隆抗體。CD39為負(fù)責(zé)在腫瘤微環(huán)境中將免疫刺激性細(xì)胞外三磷酸腺苷（ATP）轉(zhuǎn)化為免疫抑制腺苷（ADO）的初始步驟的酶，并在腫瘤微環(huán)境免疫抑制反應(yīng)中扮演著重要角色。研究表明，CD39在各種人類腫瘤中均呈現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象，包括淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、腎細(xì)胞癌、甲狀腺癌和睪丸癌等。JS019靶向腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)的CD39，可在實(shí)現(xiàn)高藥效的同時(shí)，降低潛在的系統(tǒng)性副作用。2020年9月，公司與北京恩瑞尼生物科技股份有限公司訂立合作協(xié)議，共同成立合資公司負(fù)責(zé)CD39藥物的研發(fā)、臨床應(yīng)用及商業(yè)化。2021年10月，JS019的IND申請(qǐng)獲得NMPA受理，并于2021年12月獲得IND批準(zhǔn)。

4.3.5JS107：抗Claudin18.2的重磅藥物

JS107，抗Claudin18.2單克隆抗體-MMAE偶聯(lián)劑，是靶向腫瘤相關(guān)蛋白Claudin18.2的抗體偶聯(lián)藥物（ADCs），擬用于治療胃癌和胰腺癌等晚期惡性腫瘤。JS107可以與腫瘤細(xì)胞表面的Claudin18.2結(jié)合，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，釋放小分子毒素MMAE，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大的殺傷力。JS107還保留了抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）及補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）效應(yīng)，進(jìn)一步殺傷腫瘤細(xì)胞。并且由于MMAE的細(xì)胞通透性，JS107能夠通過旁觀者效應(yīng)介導(dǎo)對(duì)其它腫瘤細(xì)胞的無差別殺傷，從而提高療效并抑制腫瘤復(fù)發(fā)。臨床前體內(nèi)藥效試驗(yàn)顯示，JS107具有顯著的抑瘤效果，動(dòng)物對(duì)JS107的耐受性良好，JS107表現(xiàn)出較好的安全性。2021年12月，JS107的IND申請(qǐng)獲得NMPA受理，并于2022年3月獲得IND批準(zhǔn)。

4.3.6PrecisionGATETM：精準(zhǔn)低毒的腫瘤免疫技術(shù)

常規(guī)的雙特異性抗體可能會(huì)產(chǎn)生由“靶點(diǎn)上，腫瘤外”造成的毒性。Revitope的雙抗原導(dǎo)向T細(xì)胞嵌合活化設(shè)計(jì)使得只有兩種特定抗原的腫瘤細(xì)胞會(huì)吸引和激活T細(xì)胞，從而降低全身毒性。君實(shí)與Revitope合作研發(fā)新一代T細(xì)胞嵌合活化腫瘤免疫療法，其作用機(jī)理：T細(xì)胞的嵌合活化將CD3的結(jié)合域（T細(xì)胞識(shí)別結(jié)構(gòu)域）切割成兩個(gè)部分，兩部分分別在兩個(gè)分子上。只有當(dāng)兩個(gè)抗體分子同時(shí)與同一個(gè)腫瘤細(xì)胞的雙靶點(diǎn)結(jié)合，CD3結(jié)合域的兩部分才能結(jié)合并產(chǎn)生功能完備的抗CD3結(jié)合域。

4.3.7JS109：PARP抑制劑臨床研究推進(jìn)順利

在小分子抗腫瘤方面，PARP抑制劑senaparib（JS109）為英派藥業(yè)開發(fā)的一款靶向聚-ADP核糖聚合（PARP）的新型試劑。2020年8月，公司與英派藥業(yè)就成立合資公司訂立合資協(xié)議。合資公司將主要從事含senaparib在內(nèi)的小分子抗腫瘤藥物研發(fā)和商業(yè)化，英派藥業(yè)將注入資產(chǎn)PARP抑制劑senaparib在合資區(qū)域內(nèi)（中國大陸及香港、澳門特別行政區(qū)）的權(quán)益，公司和英派藥業(yè)將分別擁有合資公司的50%股權(quán)。目前senaparib作為一線維持治療鉑類藥物敏感性晚期卵巢癌患者的III期研究已完成患者入組，正在等待臨床數(shù)據(jù)評(píng)估。

4.3.8JS110：XPO1抑制劑有望成為全新治療藥物

XPO1抑制劑，JS110，是核輸出蛋白XPO1的小分子抑制劑，臨床上擬用于治療晚期腫瘤病人。臨床前研究結(jié)果表明，JS110特異性阻斷XPO1在內(nèi)多種抑癌蛋白出核，加強(qiáng)抑癌蛋白功能。JS110體外抑制多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡。在腫瘤動(dòng)物模型中，JS110單藥或者聯(lián)用可抑制多種血液和實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)。由于其獨(dú)特的作用機(jī)制，JS110的開發(fā)有望給晚期腫瘤病人帶來全新的治療手段。2021年4月，JS110的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA批準(zhǔn)。JS110正在國內(nèi)開展I期臨床試驗(yàn)（NCT04991129），2021年9月，JS110臨床試驗(yàn)完成首例患者給藥。

4.3.9JS111：EGFRexon20的精準(zhǔn)療法

EGFRexon20插入等非常見突變抑制劑（JS111），是一種有效抑制EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）非常見突變的靶向小分子抑制劑。EGFR非常見突變占所有EGFR突變的比例約為10%，包括EGFRexon20插入、T790M原發(fā)點(diǎn)突變和復(fù)合突變以及以G719X為代表的位于外顯子18-21之間的其他點(diǎn)突變和序列重復(fù)突變?，F(xiàn)有的EGFR-TKI、化療和免疫療法對(duì)于攜帶EGFRexon20插入等EGFR非常見突變的非小細(xì)胞肺癌患者臨床獲益有限，患者具有迫切的臨床治療需求。

4.3.10UBP1211：中國自免疾病治療的生力軍

君邁康?（UBP1211）為公司與邁威生物全資子公司江蘇泰康生物醫(yī)藥有限公司合作開發(fā)的阿達(dá)木單抗。UBP1211針對(duì)自身免疫性疾病，為修美樂（阿達(dá)木單抗）的生物類似藥，臨床試驗(yàn)表明，UBP1211與修美樂臨床療效等效、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和免疫原性相似。2022年3月，UBP1211用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎及銀屑病的上市申請(qǐng)獲得NMPA批準(zhǔn)。邁威生物或其控股子公司將負(fù)責(zé)UPB1211的生產(chǎn)和銷售，利潤由公司與邁威生物或其控股子公司按50:50進(jìn)行分配。

4.3.11JS005：抗IL-17A單抗療效確切安全性好

JS005（抗IL-17A單抗）主要針對(duì)包括銀屑病在內(nèi)的自身免疫性疾病。在臨床前研究中，JS005顯示出與已上市抗IL-17單抗藥物相當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩?。臨床前研究數(shù)據(jù)充分顯示，JS005靶點(diǎn)明確、療效確切、安全性良好、生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、產(chǎn)品質(zhì)量可控。截至本報(bào)告披露日，JS005的I期臨床研究已完成，針對(duì)中重度銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的三項(xiàng)Ⅱ期臨床研究正在開展中。

4.3.12JS002：抗PCSK9單抗研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先

昂戈瑞西單抗(JS002)是由公司自主研發(fā)的重組人源化抗PCSK9單克隆抗體，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。公司是國內(nèi)首個(gè)獲得該靶點(diǎn)藥物臨床試驗(yàn)批件的中國企業(yè)。在已完成的I期II期臨床研