第七章 口服固體概論

第七章口服固體概論 第一節(jié)概述熟悉藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、胃腸道吸收的有關(guān)內(nèi)容一.藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 （一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)passivetransport1.膜孔途徑2.類酯途徑（二）

載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)

carriermediatedtransport主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)activetransport促進(jìn)擴(kuò)散facilitateddiffusion（三）細(xì)胞攝取轉(zhuǎn)運(yùn)液體：胞飲pinocytosis固體：蠶噬potocytosis二、藥物的胃腸道吸收（一）胃腸道吸收與影響因素1.胃2.小腸藥物的主要吸收部位3.大腸（二）固體制劑胃腸道的吸收特征K3k2k1第二節(jié)粉體學(xué)掌握粉體粒徑、堆密度、流動(dòng)性、吸濕性測定及表示方法，熟悉粉體學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用。一、概述單個(gè)固體粒子集合體二、粉體學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用（一）對(duì)制劑工藝的影響1.對(duì)混合均勻性有影響2.分劑量準(zhǔn)確性3.對(duì)可壓性的影響（二）對(duì)制劑有效性影響（三）對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響（四）對(duì)制劑安全性的影響三、粒子大?。ㄒ唬┝?.幾何學(xué)徑(1)長徑和短徑(2)定向徑(3)等價(jià)徑(4)外切圓等價(jià)徑2.比表面積徑3.有效徑4.平均粒徑（1）個(gè)數(shù)平均徑（2）長度平均徑（3）面積平均徑（4）平均面積徑（5）平均體積徑（二）粒徑的測定方法1.顯微鏡法2.篩分法（sieving）3.庫爾特計(jì)數(shù)法4.沉降法5.比表面積法6.激光衍射粒度分析法

（三）粒度分布①粒度分布直方圖。②粒度分布曲線圖。③粒子累計(jì)分布曲線圖。粒度分布圖

三.比表面積（一）定義及意義

ρ為粒子的真密度dvs為面積平均徑

（二）比表面積的測定

1．吸附法

2．透過法

（三）密度與孔隙率

1.密度單位體積物質(zhì)的質(zhì)量

真密度(truedensity)是指粉粒質(zhì)量與排除所有孔隙（包括粒子之間和粒子內(nèi)空隙）的粒子體積之比的密度,常用氦置換法測得ρ=W/V∞粒密度（granuledensity）是指僅排除粒子之間空隙測定的體積而求出的密度,也就是粒子本身的密度,多用汞置換法測定；ρɡ=W/(V∞＋V1)堆密度（bulkdensity），也稱松密度或表觀密度，指單位體積粉體的質(zhì)量，其體積包括了粒子本身及粒子之間的全部孔隙在內(nèi)的總體積，堆密度常用量筒法測定。

ρ0=W/(V∞＋V1＋V2)=W/V2.孔隙率

孔隙率（porosity）是指粉體中粒子之間及粒子本身孔隙總體積占粉?？傮w積的比值，用百分率表示

粒子內(nèi)孔隙率

ε1=V1/(V∞＋V1)＝1－ρɡ／ρ粒子間孔隙率

ε2＝V2/(V∞＋V1＋V2)＝V2／V總孔隙率

ε＝（V1＋V2）／(V∞＋V1＋V2)＝（V1＋V2）／V

四.粉體的流動(dòng)性（一）流動(dòng)性特征系數(shù)1.休止角angleofrepose粉體在堆集狀態(tài)下，堆集斜面與水平面之間的夾角，用θ表示（見圖4-5）tanθ=H/r

abc圖4-5粉體流動(dòng)性測定原理圖a：休止角測定b：流出速度測定c：壓縮指數(shù)測定

休止角<300，流動(dòng)性較好。休止角>400時(shí),流動(dòng)性較差。

①固定漏斗法：固定漏斗高度，直到圓錐體尖端接觸到漏斗口為止。②固定圓錐底法：固定直徑，直到得到最高的圓錐體。為使粉體流速穩(wěn)定，將三個(gè)漏斗串聯(lián)，出口呈平面的傾斜形。③傾斜箱法：裝入矩形箱中鋪平，抬盒至粉粒開始流動(dòng)盒的底與水平夾角。粉體厚度勿大。④轉(zhuǎn)動(dòng)圓柱體法：在一圓柱體中裝入粉粒至半滿，水平緩緩移動(dòng)，水平與粉粒表面的夾角。2.流出速率

flowrate單位時(shí)間粉體從其底部有一定孔徑的小孔的容器中流出的量流出速度越大，粉體的流動(dòng)性也越好。

小孔的直徑應(yīng)是粒子徑的5~10倍為宜。

3.壓縮指數(shù)

Carr指數(shù)

將一定量粉體在無振動(dòng)的條件下裝入量筒中，從粉體的重量和體積中求出其初始堆密度D0。振動(dòng)量筒至粉體達(dá)恒定（振動(dòng)條件：振動(dòng)頻率為50~60Hz，振動(dòng)幅度為0.05~0.06mm，振動(dòng)時(shí)間為1min。）計(jì)算振動(dòng)壓縮后的堆密度Df

壓縮指數(shù)=壓縮指數(shù)為5~12時(shí)稱為極易流動(dòng)；在12~16時(shí)為易流動(dòng)；18~21時(shí)為可流動(dòng)；23~28時(shí)流動(dòng)性較差；28~35時(shí)流動(dòng)性差；35~38時(shí)流動(dòng)性很差；壓縮指數(shù)大于40，流動(dòng)性極差。（二）改善流動(dòng)性的方法

1.適當(dāng)增加粒徑

大于200m，好

小于100m時(shí)，粒子發(fā)生聚集，附著力大于重力而導(dǎo)致休止角大幅度增大，流動(dòng)性差。

粒子內(nèi)聚力大于自身重力所需的粒徑稱為臨界粒徑。2.控制粉粒濕度

通常為5％左右3.加入潤滑劑

滑石粉、氧化鎂、硬脂酸鎂等，降低固體粉粒表面的吸附力，改善其流動(dòng)性。

各種潤滑劑的常用量為：氧化鎂1％、滑石粉1％~2％、硬脂酸鎂0.3％~1％、氫氧化鋁1％~3％、微粉硅膠1％~3％左右。五、

吸濕性

第三節(jié)

包合物

掌握包合物的概念及包合技術(shù)，熟悉環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)類型及衍生物，包合物的驗(yàn)證

一、概述

包合物（inclusioncompounds）是指藥物分子被包嵌于另一種物質(zhì)分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的包合體。

主分子（hostmolecules）

客分子（guestmolecules）

形成分子囊

1.優(yōu)點(diǎn)

(1)掩蓋不良臭味，降低刺激性

(2)增加藥物溶出度與生物利用度

(3)提高藥物穩(wěn)定性

(4)液體藥物粉末化

2.包合物的形成（1）主、客分子的結(jié)構(gòu)主分子足夠大的空穴和合適的形狀

穩(wěn)定性主客分子間范德華引力包合過程物理過程包合最大量客分子大小主分子空穴數(shù)

（2）客分子的極性

環(huán)糊精（cyclodextrin,CYD)空穴為碳-氫鍵和醚鍵構(gòu)成的疏水區(qū)非極性的脂溶性藥物含疏水鍵（但其包合物的溶解度較?。O性藥物分子與CYD的羥基形成氫鍵，嵌合在CYD的洞口處的親水區(qū)（包合物水溶性較大）（3）分類①按結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

a.多分子包合物尿素、去氧膽酸、硫脲

b.單分子包合物環(huán)糊精類

c.大分子包合物葡聚糖凝膠、纖維素

②按幾何形狀

管狀包合物、籠狀包合物和層狀包合物

圖4-9包合物類型圖a:籠狀包合物b:管狀包合物c:層狀包合物二、包合材料

（一）環(huán)糊精

嗜堿性芽胞桿菌所產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶與淀粉作用生成的環(huán)狀低聚糖化合物，為水溶性、非還原性的結(jié)晶性粉末。

1.分子結(jié)構(gòu)

6~12個(gè)D-葡萄糖分子以1，4-糖苷鍵連接的環(huán)狀化合物，構(gòu)成中空?qǐng)A筒形。

上窄下寬兩端開口

外部和開口處呈親水性(2，3位上的羥基6位上的羥基)內(nèi)部而呈疏水性(6位上的-CH2基與葡萄糖苷結(jié)合的氧原子)圖4-10-aβ-環(huán)糊精4-10-bβ-環(huán)糊精幾何環(huán)狀結(jié)構(gòu)圖尺寸圖2.性質(zhì)包合某些小分子物，特別是一些小分子脂溶性藥物β環(huán)糊精對(duì)酸不穩(wěn)定對(duì)堿、熱和機(jī)械作用很穩(wěn)定α、β、γ三種CYD有關(guān)性質(zhì)差別如表4-3

項(xiàng)目αCYDβCYDγCYD葡萄糖單體數(shù)分子量分子空穴/nm(內(nèi)徑)(外徑)空穴深度/nm[α]（H2O）溶解度(20℃)(g/L)結(jié)晶形狀(水中得到)

697345～0.614.6±0.40.7～0.8+150.5°±0.5°145針狀

711350.7～0.815.4±0.40.7～0.8+162.5°±0.5°18.5棱柱狀

812970.85～1.017.5±0.40.7～0.8+177.4°±0.5°232棱柱狀前列腺素用三種CYD包合后形成的狀態(tài)示意圖

a:

α－CYDb:β-CYDc:γ-CYD

（二）環(huán)糊精衍生物

1.水溶性環(huán)糊精衍生物羥乙基衍生物

HE-β-CYD羥丙基衍生物2HP-β-CYD

3HP-β-CYD甲基化衍生物DM-β-CYDTM-β-CYD支鏈環(huán)糊精衍生物

2.疏水性環(huán)糊精衍生物乙基化-β-環(huán)糊精（E-β-CYD）緩釋作用

三.包合技術(shù)㈠研磨法β-CYD加入2~5倍的水混合，加入藥物（難溶性藥物可先溶于適宜的有機(jī)溶劑中），研磨，洗滌，干燥

研磨程度難控制，包合率重復(fù)性較差

（二）飽和水溶液法

β-CYD制成飽和水溶液，加入藥物，主客分子1：1，混合30min以上，分離包合物水溶性較大的藥物仍溶于水中，可加入少量有機(jī)溶劑

水中不溶的藥物少量溶劑如丙酮、異丙醇溶解后再混入飽和水液

（三）超聲法

藥物加到飽和β-CYD溶液中，超聲（四）球磨法

傾入球磨機(jī)，一定轉(zhuǎn)速下球磨30min以上，取出包合物低溫干燥

（五）冷凍干燥法與噴霧干燥法

凍干：適合于不容易析出沉淀或加熱干燥容易分解變色的藥物

噴干：適于大批量難溶性、疏水性藥物

四.包合物的驗(yàn)證1．微鏡法和電鏡掃描法

2．溶出度法

3．紫外分光光度法

4．薄層色譜法

5．熒光光度法

6．紅外分光光譜法

7．差示熱分析和差示掃描量熱法8.X-射線衍射法

9．核磁共振法

第四節(jié)固體分散體

掌握固體分散體的概念，分類，常用載體材料和常用的固體分散體成型技術(shù)。熟悉固體分散體速效與緩釋原理。了解固體分散體的物相鑒定。一、概述soliddispersion1.定義：藥物以分子、膠態(tài)或微晶態(tài)分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。所采用的技術(shù)稱固體分散技術(shù)。2.特點(diǎn)：(1)高度分散性

微晶態(tài)、膠態(tài)

高能態(tài)或分子狀態(tài)。(2)調(diào)整藥物的溶出特性

水溶性高分子材料促進(jìn)難溶性藥物的吸收難溶性高分子材料為載體延緩和控制水溶性藥物的溶出和吸收，用于制備緩釋、控釋制劑。

(3)增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性

包蔽作用

(4)液體藥物固體化

固體分散體為中間體，進(jìn)一步制成劑型。(5)老化特性

固體分散體系發(fā)生凝聚的過程稱為老化。具有較大的表面自由能，屬熱力學(xué)不穩(wěn)定性體系。藥物分子可能發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。

二、固體分散體的分類（一）按釋藥特征分類1.速釋型親水性載體材料增加難溶性藥物濃度藥物溶解度高，溶出快，吸收好，生物利用度高。

2.緩釋、控釋型

水不溶性或脂溶性載體材料

3.腸溶型

腸溶型屬遲釋制劑，以腸溶性材料為載體。（二）按分散狀態(tài)分類

1.簡單低共熔混合物

低共熔比例溫度達(dá)到底共熔點(diǎn)物理混合物，溶出速率提高。2.固體溶液solidsolution固體藥物以分子狀態(tài)分散于載體材料中形成的均相體系稱為固體溶液。分散度高于低共熔物，溶出快?；ト躿完全互溶：分子量相近，晶格相似時(shí)，任何比例互溶。

部分互溶：可以互溶，但在混合比例相差很大時(shí)又不能互溶而形成低共熔混合物。晶格{置換型：填充型：晶格與形狀相似，而藥物分子小于載體分子達(dá)1/5，藥物可填充于載體分子的空隙3.共沉淀物

載體：PVP、枸櫞酸、蔗糖等多羥基化合物。藥物與載體材料以適當(dāng)比例溶于有機(jī)溶劑形成的非結(jié)晶性無定型物。不同載體材料，形成不同類型固體分散體。三、載體材料

①無毒，無刺激性，無致癌性。②不與主藥發(fā)生化學(xué)反應(yīng)③使藥物產(chǎn)生最佳分散狀態(tài)④采用熔融法制備固體分散的載體應(yīng)有適宜的凝固點(diǎn)。⑤價(jià)廉易得。（一）水溶性載體材料1.聚乙二醇分子量1000~20000PEG4000和6000最為常用聯(lián)合應(yīng)用不同分子量的PEG。2.聚維酮PVP依據(jù)聚合度的不同可分為PVPK15，PVPK30及PVPK90，K值越大，分子量越高。3.有機(jī)酸類枸櫞酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸等。分子量較小，易溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，適于作為酸穩(wěn)定的載體材料。4.表面活性劑大多含聚氧乙烯基

適于熔融法制備固體分散體。常用的有泊羅沙姆188和賣澤類。5.糖類與醇類糖類常用載體材料有左旋糖、半乳糖和蔗糖。甘露醇、山梨醇、木糖醇為常用醇類載體材料。適于小劑量、高熔點(diǎn)藥物的制備。尿素、β-環(huán)糊精等（二）難溶性載體材料

1.乙基纖維素

多采用乙醇為溶劑，常以溶劑法制備。緩釋加入PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作為致孔劑2.聚丙烯酸樹脂

如Eudragit.E、EudragitRI和EudragitRS等。

可在胃中溶脹，但在腸液中不溶。共沉淀法制備緩釋作用水溶性高分子聚合物PVP3.脂質(zhì)類

膽固醇、β骨甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油酯等。

常采用熔融法制備。

脂類高、釋藥慢乳糖、PVP等水溶性物質(zhì)及去氧膽酸、單硬脂酸甘油酯等表面活性劑（三）腸溶性載體材料

1.纖維素類醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP，有HP50和HP55兩種商品規(guī)格）和羧甲乙纖維素（CMEC）等。胃中不穩(wěn)定的藥物2.聚丙烯酸樹酯

常用Ⅱ號(hào)（EudragitL）pH6以上和Ⅲ號(hào)(EudragitS)丙烯酸樹脂pH7以上四、固體分散體的速效和緩效原理

（一）速效原理

1.藥物的高度分散性

（1）分子狀態(tài)分散固體溶液PEG類為載體，藥物分子插入載體螺狀鏈中，溶出最快。（2）膠態(tài)或微晶態(tài)分散

藥物用量超過PEG的溶解（20%~40%）時(shí)，不能溶解的藥物微粒由于熔融法的高溫驟冷，迅速固化作用，形成膠體態(tài)或微晶態(tài)。（3）高能狀態(tài)分散

是指藥物以亞穩(wěn)定態(tài)、無定型態(tài)分散于載體材料中的狀態(tài)。

藥物的擴(kuò)散能力強(qiáng)，溶解度大，溶出快。藥物在載體中的分散狀態(tài)與藥物的性質(zhì)、載體的種類及藥物的相對(duì)含量有關(guān)。溶出速率：分子分散態(tài)>無定型態(tài)>微晶態(tài)藥物以一種或一種以上分散狀態(tài)存在。

2.載體材料的作用

(1)濕潤與增溶(2)抑晶作用藥物溶出速率大小順序是PVP-K15>PVP-K30>PVPK60。

（二）緩釋原理用疏水性、腸溶性或脂質(zhì)類材料為載體。EC、Eudragit、HPMCP、膽固醇五、固體分散體成型技術(shù)

（一）研磨法

將藥物與載體混合后，強(qiáng)力而持久地研磨一定時(shí)間，使藥物與載體以氫鍵結(jié)合形成固體分散體。

常用的載體材料有微晶纖維素、乳糖、PEG或PVP等。

適用于小劑量藥物的制備。

（二）熔融法

將藥物與載體混勻，用水浴或油浴加熱至熔融，在劇烈攪拌下冷卻成固體，或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上成薄層，板的另一面用冰浴或吹以空氣，使之迅速冷卻固化。然后將此固體放置一定溫度下使其干燥而易碎。本法操作簡單、經(jīng)濟(jì)，適用于對(duì)熱穩(wěn)定藥物的制備。

關(guān)鍵：冷卻迅速，以達(dá)到較高的過飽和狀態(tài)，使多個(gè)膠態(tài)晶核迅速形成，而不致形成粗晶。溶劑法（共沉淀法）將藥物和載體（PVP、MC、半乳糖、甘露醇等）同時(shí)溶于適宜的有機(jī)溶劑中，蒸去溶劑。對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物（四）溶劑-熔融法

藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，制得5-10分溶液，加到100分熔融的載體中，攪拌均勻，固化。適用于小劑量（50mg以下）的液體藥物，如魚肝油、維生素A、D等的制備。

（五）溶劑噴霧干燥法和冷凍干燥法

溶于溶劑，噴霧或凍干。

六、固體分散體的物相鑒定（了解）1.掃描電鏡法粒子大小、形狀及粒度分布

2.溶出速率測定法

難溶性藥物，固體分散體比原藥溶出快3.紅外光譜法

吸收峰位移或峰強(qiáng)度的改變4．X-射線衍射法

10~50kev范圍的X-射線衍射射入晶體，使原子周圍的電子作周期振動(dòng)而產(chǎn)生相應(yīng)的電磁輻射，形成散射現(xiàn)象。

通過X-射線的互相干擾和疊加作用。使散射在某一方向加強(qiáng)而出現(xiàn)衍射現(xiàn)象。5.熱分析法①差示熱分析法（DT