藥理學(xué)抗中樞退行性疾病藥

第十七章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥〔〕馬世平中藥藥理教研室2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第一頁(yè)，共42頁(yè)。第十七章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是指一組由慢性進(jìn)展性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱,是僅次于心血管疾病和癌癥的常見(jiàn)病多發(fā)病。病理上可見(jiàn)腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、喪失。主要疾病包括帕金森病〔Parkinson’sdisease,PD〕、阿爾茨海默病〔Alzheimer’sdisease,AD〕、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥〔amyotrophiclateralsclerosis，ALS〕等。本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，在眾多有關(guān)假說(shuō)中，興奮毒性〔excitotoxicity〕、細(xì)胞凋亡〔apoptosis〕和氧化應(yīng)激〔oxidativestress〕等假說(shuō)受到廣泛重視。目前疾病的臨床療效還難以令人滿意。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第二頁(yè)，共42頁(yè)。第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森氏病又名震顫麻木，是一種常見(jiàn)的慢性進(jìn)展性退變疾病。臨床主要病癥有肌肉震顫、僵直、運(yùn)動(dòng)困難、姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)平衡失調(diào)。少數(shù)病人有記憶障礙和癡呆(原發(fā)性)。老年性血管硬化、腦炎后遺癥、慢性錳中毒、長(zhǎng)期服用抗精神病的藥物均會(huì)引起震顫麻木的病癥?？偡Q為帕金森氏綜合征。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第三頁(yè)，共42頁(yè)。一、帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)，是以靜止性震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)緩和、姿勢(shì)步態(tài)異常為主要特征的中樞神經(jīng)退行性疾病。MonographbyJamesParkinson18172023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第四頁(yè)，共42頁(yè)。50歲以上人群中患病率為500/10萬(wàn)，

65歲以上人群中患病率為1700/10萬(wàn)，并隨年齡增長(zhǎng)而增高，兩性分布差異不大。常見(jiàn)的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。半數(shù)左右成為嚴(yán)重腦殘2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕流行病學(xué)第五頁(yè)，共42頁(yè)。遺傳因素環(huán)境毒素年齡老化氧化應(yīng)激線粒體功能障礙興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō)多巴胺缺失學(xué)說(shuō)……帕金森病2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕病因及發(fā)病機(jī)制第六頁(yè)，共42頁(yè)。

中腦黑質(zhì)部位的多巴胺能神經(jīng)元喪失，導(dǎo)致紋狀體的多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)大量減少，乙酰膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕病理改變第七頁(yè)，共42頁(yè)。帕金森病[病因病理]帕金森病的主要病變?cè)诤谫|(zhì)—紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路，由于黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元變性，DA合成減少，使紋狀體中DA含量減少，造成黑質(zhì)—紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能缺乏，而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，因此產(chǎn)生一系列肌張力進(jìn)步的病癥。DA遞質(zhì)起抑制作用，抑制脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元；ACh遞質(zhì)起興奮作用，興奮脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。兩者互相對(duì)抗，處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第八頁(yè)，共42頁(yè)。基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體〔尾核及殼核〕，其末梢與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸，以多巴胺為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制作用。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第九頁(yè)，共42頁(yè)。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第十頁(yè)，共42頁(yè)。[實(shí)驗(yàn)證據(jù)]

▽進(jìn)步腦內(nèi)多巴胺含量治療帕金森病有效。

▽耗竭腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺或阻斷多巴胺受體，能誘發(fā)帕金森綜合征。

▽帕金森病人死后，腦內(nèi)多巴胺含量低于正常人。帕金森病2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第十一頁(yè)，共42頁(yè)。第一節(jié)抗帕金森病藥[治療原那么]恢復(fù)紋狀體DA與ACh遞質(zhì)系平衡1、補(bǔ)充DA或沖動(dòng)DA受體：擬多巴胺藥2、降低ACh：抗膽堿藥2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第十二頁(yè)，共42頁(yè)。二、擬多巴胺類(lèi)藥☆目的：增加腦內(nèi)多巴胺含量，增強(qiáng)黑質(zhì)－紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)的作用?！钏幬铮?/p>

多巴胺前體藥物〔左旋多巴〕

多巴胺受體沖動(dòng)劑〔溴隱亭和倍高利特〕

左旋多巴的增效藥〔卡比多巴和芐絲肼及司來(lái)吉蘭〕等。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第十三頁(yè)，共42頁(yè)?！惨弧扯喟桶返那绑w藥左旋多巴〔levodopa,L-dopa〕為酪氨酸的羥化物，是多巴胺合成的前體藥。[體內(nèi)過(guò)程]L-dopa吸收后，首次通過(guò)肝臟，吸收量的95%以上在肝臟被多巴胺脫羧酶迅速轉(zhuǎn)化為DA，進(jìn)入腦內(nèi)的L-dopa缺乏1%。而外周的DA對(duì)消化系統(tǒng)〔惡心、食欲不振〕、心血管系統(tǒng)有副作用〔體位性低血壓，心率失常〕等。所以L-dopa常與外周多巴脫羧酶抑制劑合用〔α-甲基多巴肼和芐絲肼〕。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第十四頁(yè)，共42頁(yè)。左旋多巴〔levodopa,L-dopa〕[作用及機(jī)制]L-dopa是DA的前體,通過(guò)血腦屏障后,補(bǔ)充紋狀體中DA缺乏而發(fā)揮治療作用。DA因不易通過(guò)血腦屏障,不能用于治療PD。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第十五頁(yè)，共42頁(yè)。[臨床效果]

80%的患者有效；

改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直明顯；

精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，思維表達(dá)才能改善；

對(duì)癡呆病癥無(wú)效；

長(zhǎng)期服藥有較大的個(gè)體差異；

帕金森患者生命明顯延長(zhǎng)，生活質(zhì)量明顯進(jìn)步。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第十六頁(yè)，共42頁(yè)。作用特點(diǎn)：①對(duì)輕癥及較年青患者療效較好，而重癥及年老衰弱患者效差；②對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好，而對(duì)肌肉震顫病癥效差；③起效較慢，常需用藥2-3周，病癥改善。1-6個(gè)月以上才獲得最大療效，但療效持久；④對(duì)抗精神病藥引起的錐體外系反響那么無(wú)效；⑤VB6是多巴胺羧酶的輔酶，能加速左旋多巴在外周脫羧成DA，禁用。左旋多巴〔levodopa,L-dopa〕2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第十七頁(yè)，共42頁(yè)。[不良反響]

1、胃腸反響：最常見(jiàn),消化性潰瘍慎用.

2、心血管反響：可出現(xiàn)體位性低血壓,心律失常.

3、精神障礙：不安,焦慮,失眠.

4、不自主的異常運(yùn)動(dòng)：張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動(dòng)等，偶見(jiàn)喘息樣呼吸或過(guò)度呼吸。5、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象〔on-offphenomenon〕：患者活動(dòng)正?；驇捉！查_(kāi)〕，而突然出現(xiàn)嚴(yán)重的全身性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)不能〔關(guān)〕。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第十八頁(yè)，共42頁(yè)。藥效并發(fā)癥病程5-10年劑未現(xiàn)象開(kāi)關(guān)現(xiàn)象異動(dòng)癥僵住現(xiàn)象DA儲(chǔ)存消化道病癥左旋多巴長(zhǎng)期服用引起的問(wèn)題2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第十九頁(yè)，共42頁(yè)。1.維生素B6：多巴脫羧酶輔基外周付作用2.抗精神病藥：對(duì)抗左旋多巴作用藥物互相作用3.抗抑郁藥：加強(qiáng)左旋多巴副作用2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第二十頁(yè)，共42頁(yè)。〔二〕左旋多巴的增效藥1、氨基酸脫羧酶〔AADC〕抑制藥L-dopa常與外周多巴脫羧酶抑制劑合用〔α-甲基多巴肼〕及復(fù)方制劑心寧美和芐絲肼的優(yōu)點(diǎn)：①抑制L-dopa在外周的脫羧，副作用少；②減少L-dopa用量。將α-甲基多巴肼與L-dopa按1:10的劑量使用，可將L-dopa有效劑量減少75%。③本身不能通過(guò)BBB，因此不抑制已進(jìn)入腦內(nèi)的多巴脫羧為DA。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第二十一頁(yè)，共42頁(yè)。2、MAO-B抑制藥—司來(lái)吉蘭選擇性單胺氧化酶抑制劑，可抑制黑質(zhì)—紋狀體中的MAO-B，減少DA的降解，增加DA在腦內(nèi)的濃度。本品與L-dopa合用后，能增加療效，降低L-dopa用量，減少外周副反響，并消除長(zhǎng)期單獨(dú)使用L-dopa出現(xiàn)的“開(kāi)—關(guān)反響〞。近來(lái)發(fā)現(xiàn)其是一種有效的自由基去除劑，能保護(hù)神經(jīng)元?！捕匙笮喟偷脑鲂?023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第二十二頁(yè)，共42頁(yè)。3、COMT抑制藥—硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋選擇性抑制COMT，既可降低L-dopa的降解，又可減少3-OMD對(duì)其轉(zhuǎn)運(yùn)入腦的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，進(jìn)步L-dopa的生物利用度和有紋狀體中的濃度。硝替卡朋不易通過(guò)BBB，只抑制外周的COMT；托卡朋、恩他卡朋為新型COMT抑制藥，前者是唯一能同時(shí)抑制外周和中樞COMT的藥物，作用強(qiáng)，但是肝損害嚴(yán)重?！捕匙笮喟偷脑鲂?023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第二十三頁(yè)，共42頁(yè)。溴隱亭〔bromocriptine〕[利舒脲、培高利特]能選擇性沖動(dòng)DA受體，產(chǎn)生類(lèi)似L-dopa效用。可減少催乳素和生長(zhǎng)激素的釋放。不良反響較多?！踩矰A受體沖動(dòng)藥2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第二十四頁(yè)，共42頁(yè)。羅匹尼羅和普拉克索能選擇性沖動(dòng)D2受體，而對(duì)D1受體幾乎沒(méi)有作用。有作為PD的早期治療藥物的趨勢(shì)。具有擬多巴胺類(lèi)藥共有的不良反響，如惡心、直立性低血壓和運(yùn)動(dòng)功能障礙等。〔三〕DA受體沖動(dòng)藥2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第二十五頁(yè)，共42頁(yè)。金剛烷胺〔amantadine〕抗病毒藥?？古两鹕∫?jiàn)效快而持效短。與左旋多巴合用有協(xié)同作用?？赡軝C(jī)制：1.〔+〕多巴胺釋放2.〔-〕多巴胺再攝取3.〔+〕多巴胺受體4.〔-〕膽堿作用〔四〕促DA釋放藥2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第二十六頁(yè)，共42頁(yè)。安坦〔Artane〕〔苯海索〕：主要阻斷中樞毒蕈堿—乙酰膽堿受體，對(duì)抗中樞紋狀體內(nèi)乙酰膽堿系統(tǒng)的興奮功能，從而緩解病人病癥。帕金森氏病患者如不能耐受L-dopa和DA受體沖動(dòng)劑者，可用擬膽堿藥物治療。副作用為外周阻斷膽堿受體所致。中樞抗膽堿作用較強(qiáng),而外周抗膽堿作用約為阿托品的1/10-1/3。對(duì)震顫、流涎作用明顯。三、抗膽堿藥2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第二十七頁(yè)，共42頁(yè)。1、PD治療,療效比左旋多巴和金剛烷胺差,適用于早期輕癥。2、作為左旋多巴治療的輔助藥物或不能耐受左旋多巴者。3、對(duì)抗精神病藥引起的震顫麻木(錐體外系反響)有效。

三、抗膽堿藥2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第二十八頁(yè)，共42頁(yè)。

多巴胺的合成和代謝及藥物治療DA

DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH（酪氨酸羥化酶）NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴多巴替代治療VMT司來(lái)吉蘭單胺氧化酶抑制劑SOD利血平托卡朋COMT抑制劑司來(lái)吉蘭單胺氧化酶抑制劑AmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動(dòng)劑2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第二十九頁(yè)，共42頁(yè)。第二節(jié)抗阿爾茨海默病藥一、抗阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制簡(jiǎn)介癡呆.ppt2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第三十頁(yè)，共42頁(yè)。二、膽堿酯酶抑制藥他克林〔tacrine〕[藥理作用及機(jī)制]1.可逆性抑制膽堿酯酶〔AChE〕；2.直接沖動(dòng)M型受體和N型受體；3.促進(jìn)ACh的釋放。4.增加大腦皮質(zhì)和海馬的N受體密度。5.抑制單胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的攝取，促進(jìn)釋放。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第三十一頁(yè)，共42頁(yè)。二、膽堿酯酶抑制藥他克林〔tacrine〕[體內(nèi)過(guò)程]個(gè)體差異較大食物明顯影響其吸收肝中代謝，肝毒性是最常見(jiàn)的不良反響t1/22~4小時(shí)2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第三十二頁(yè)，共42頁(yè)。二、膽堿酯酶抑制藥他克林〔tacrine〕[臨床應(yīng)用]與磷脂酰膽堿合用治療阿爾茨海默癡呆。[不良反響]肝毒性，惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良，大劑量出現(xiàn)膽堿綜合征，女性多見(jiàn)。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第三十三頁(yè)，共42頁(yè)。二、膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏〔第二代AChE抑制藥〕[藥理作用與臨床]對(duì)中樞AChE有更高的選擇性抑制多奈哌齊肝毒性及外周抗膽堿副作用輕；利凡斯的明可減慢APP的形成；加蘭他敏療效同他克林，但無(wú)肝毒性。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第三十四頁(yè)，共42頁(yè)。二、膽堿酯酶抑制藥石杉?jí)A甲〔huperzineA〕[藥理作用及臨床應(yīng)用]1、為強(qiáng)效、可逆性抑制膽堿酯酶。2、改善衰老性記憶障礙及老年性癡呆患者的記憶功能。3、用于老年性記憶功能減退及老年癡呆患者。[體內(nèi)過(guò)程]口服，吸收好。生物利用度高。易通過(guò)血腦屏障。腎臟排泄。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第三十五頁(yè)，共42頁(yè)。呫諾美林〔xanomeline〕[藥理作用及臨床應(yīng)用]1、M1膽堿受體沖動(dòng)藥。2、第一個(gè)能有效治療AD的M膽堿受體沖動(dòng)藥。[體內(nèi)過(guò)程]口服，吸收好。易引起胃腸道和心血管方面的不良反響，擬改為皮膚給藥。三、M膽堿受體沖動(dòng)藥2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第三十六頁(yè)，共42頁(yè)。美金剛〔memantine〕[藥理作用及臨床應(yīng)用]1、可與NMDA受體上的環(huán)苯己哌啶結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。2、谷氨酸過(guò)多時(shí)美金剛可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，當(dāng)谷氨酸釋放過(guò)少了，美金剛可改善記憶過(guò)程所需的谷氨酸的傳遞。3、第一個(gè)用于治療AD的NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥。四、NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔四〕第三十七頁(yè)，共42頁(yè)。第十七章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是指一組由慢性進(jìn)展性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱,是僅次于心血管疾病和癌癥的常見(jiàn)病多發(fā)病。病理上可見(jiàn)腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、喪失。主要疾病包括帕金森病〔Parkinson’sdisease,PD〕、阿爾茨海默病〔Alzheimer’sdisease,AD〕、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥〔amyotrophiclateralsclerosis，ALS〕等。本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，在眾多有關(guān)假說(shuō)中，興奮毒性〔ex