2020版：中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤免疫和靶向治療專家共識第二版

2020版：中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤免疫和靶向治療專家共識（第二版）腦膠質(zhì)瘤是指起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，目前治療手段主要依靠手術(shù)和術(shù)后輔助放化療，但是多數(shù)患者對傳統(tǒng)治療并不敏感，預后不良［1,2］。免疫和靶向治療作為新型的治療手段可能有利于延緩腫瘤復發(fā)，提高腫瘤的治療效果。由于第一版中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤免疫和靶向治療專家共識［3］在國內(nèi)引起較大的反響，而且過去兩年多來膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma,GBM）治療領域H/m期靶向治療、免疫治療以及相關(guān)的聯(lián)合治療形式都有了新的實質(zhì)性進展［4］，本次牽頭人依托中國醫(yī)師協(xié)會腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會和上海抗癌協(xié)會神經(jīng)腫瘤分會，組織國內(nèi)有關(guān)專家，經(jīng)反復討論和修改，依據(jù)表1中所示不同級別循證醫(yī)學證據(jù)進行更新，形成第二版《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤免疫和靶向治療專家共識》（以下簡稱"第二版共識"），對不同治療策略的應用范圍進行評價和推薦，具體推薦級別標準見整，供廣大臨床醫(yī)務工作者參考和應用，希望能有助于該治療方法的規(guī)范化，以推動我國膠質(zhì)瘤的綜合診治，最終造福廣大患者及其家屬。循證醫(yī)學證據(jù)級別代M推存磁劑UMItlit［冊日期.名十f?神u提*假出田n.in.iv褪證燃11處臬自一政OJ?11-01h融證褂帆結(jié)!M*：泉不itd1tfLHi亞髭■■波一不一我由章敬；制+苴企JW.占界指價濘看表2共識推薦級別一、膠質(zhì)瘤靶向治療重要進展（一）貝伐單抗（3￡丫）靶向治療進展基于AVF3708g（BRAIN研究）和NCI06-C-0064E兩項H期臨床試驗研究的結(jié)果，美國FDA于2009年首次批準BEV用于復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤（rGBM）的治療［1］。此外，BEV聯(lián)合其他化療藥物如洛莫司汀、伊立替康（CTP-11）、TMZ可部分延長rGBM的總生存期（OS）［5,6,7］（H級證據(jù)）。2013年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，公布的一項標準一線放化療聯(lián)合BEV來治療新診斷膠質(zhì)母細胞瘤（nGBM）的皿期隨機臨床試驗結(jié)果顯示，BEV能夠適當延長患者的無進展生存期（PFS）,但并不能改善OS（工級證據(jù)）［8,9］。AVAglio臨床研究的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)低表達MMP9的nGBM應用BEV可延長OS,安慰劑組和BEV治療組OS分別為13.6個月和18.8個月［10］（工級證據(jù)）。此外，TCGA分型前神經(jīng)元型中IDH野生型nGBM應用BEV可以延長OS,BEV組OS17.1個月，安慰劑組12.8個月［11］（工級證據(jù)）。2020年SNO和EANO成人膠質(zhì)母細胞瘤診療專家共識也提出通過表達分析或基于MRI特征分析定義的前神經(jīng)元型GBM可能對BEV治療有益。同時，BEV還能有效控制水腫且不會產(chǎn)生免疫抑制，在未來的免疫治療和其他治療的臨床研究設計中具有重要的作用（詳見"聯(lián)合治療"章節(jié)）。BEV推薦用法：推薦劑量為5mg/kg或10mg/kg，上述兩種治療劑量產(chǎn)生的療效類似。每2周靜脈注射1次直至疾病進展。BEV常見并發(fā)癥包括高血壓（發(fā)生率高達42.1%，高血壓危象的發(fā)生率可達1.0%，一般可通過口服抗高血壓藥物來進行有效控制）、疲乏或乏力、腹瀉和腹痛。而嚴重的不良反應則包括胃腸道穿孔、傷口愈合相關(guān)并發(fā)癥、重度或致死性出血、血栓栓塞、尿蛋白增高、超敏反應、輸液反應、中性粒細胞減少癥、感染概率增加等，臨床上值得關(guān)注。由于使用BEV者短期內(nèi)（1個月內(nèi)）可能影響傷口愈合，故短期內(nèi)不推薦再手術(shù)。顱內(nèi)腫瘤手術(shù)、輸液泵植入術(shù)等手術(shù)后亦不推薦短期內(nèi)（1個月內(nèi)）行BEV治療。推薦議：對于nGBM患者，除有明確分子標志物等檢測結(jié)果指導的推薦情況外，在使用標準治療方案基礎上，不推薦聯(lián)合BEV，因為該藥物僅延長PFS，不延長OS。對于rGBM患者，推薦使用BEV，特別是水腫范圍大的患者。（二）腦膠質(zhì)瘤抗表皮生長因子受體（EGFR）的治療進展EGFR基因突變或擴增常導致EGFR過度激活，成為腫瘤細胞增殖失控的重要因素。GBM中的EGFR突變集中在胞外結(jié)構(gòu)域，包括框內(nèi)缺失突變（如常見的"EGFRvW”變異）和錯義突變［12］。單克隆抗體治療以EGFR胞外結(jié)構(gòu)域為靶點，以防止配體結(jié)合和隨后的EGFR激酶結(jié)構(gòu)域激活。靶向EGFR擴增與胞外結(jié)構(gòu)域變異是腦膠質(zhì)瘤抗EGFR治療的方向。國內(nèi)外大型機構(gòu)均已進行抗EGFR治療GBM的臨床研究目前尚未獲得理想療效。對于nGBM患者，Schuster等［13］在標準放化療后2?3周聯(lián)合Rindopepimut肽疫苗（針對EGFRvW突變體）發(fā)現(xiàn)試驗組PFS在第5.5個月達到66%,OS達21.8個月（H級證據(jù)）。Westphal等［14］在nGBM中標準放化療后12周加入尼妥珠單抗治療，患者的OS差異無統(tǒng)計學意義，其中殘余腫瘤組的中位OS試驗組為19.5個月，對照組16.7個月（P=0.7061），腫瘤全切組OS試驗組為23.3個月，對照組為21個月（P=0.4068）（工級證據(jù)）。Wen等［15］應用埃羅替尼聯(lián)合替西羅莫司治療rGBM,42例GBM患者中12例（29%）病情穩(wěn)定，PFS-6為13%,16例間變性膠質(zhì)瘤患者中2例（12.5%）病情穩(wěn)定，PFS-6為8%。受限于藥物毒性，最大耐受劑量并沒有取得預期效果（IV級證據(jù)）。2019年5月AbbVie宣布了抗體偶聯(lián)藥物depatuxizumabmafodotin（Depatux-M,ABT-414）一線治療EGFR陽性GBM的皿期INTELLANCE-1研究，其中期分析結(jié)果顯示，接受ABT-414+標準治療（放療+替莫唑胺）的患者相比安慰劑+標準治療沒有生存獲益。因此獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會建議該研究提前終止。推薦建議：不推薦nGBM和rGBM患者常規(guī)使用抗EGFR藥物治療。該類藥物的使用需進一步結(jié)合分子標記物的篩選，從中找出可能的受益者。（三）其他靶向治療中國膠質(zhì)瘤協(xié)作組首次在GBM中發(fā)現(xiàn)了多次重復出現(xiàn)的PTPRZ1-MET融合基因及其4種不同的融合方式［16,17］，推動靶向于PTPRZ1-MET融合基因治療IDH突變型GBM（繼發(fā)性GBM、sGBM）的藥物——伯瑞替尼的產(chǎn)生，這是中國第一個從大數(shù)據(jù)模擬、靶點驗證到高通量篩選中研究得到的潛在治療藥物，也是國際上第一個針對sGBM特異亞型的靶向小分子化合物。目前該研究已在國內(nèi)多中心開展n-印期隨機對照臨床試驗。BRAFV600改變在各級膠質(zhì)瘤中均存在，包括GBM、星形細胞瘤（AA）、多形性黃色星形細胞瘤（PXA）和青少年毛細胞型星形細胞瘤（JPA）。一項□期（n=122）、開放、不依賴組織學的VE-BASKET研究［18］（NCT01524978），探討了選擇性BRAFV600激酶抑制劑維羅非尼在BRAF突變膠質(zhì)瘤中的作用。4例間變性PXA中有1例對藥物產(chǎn)生了完全反應，2例產(chǎn)生了部分反應，但在所有患者中，3例GBM患者和1例間變性室管膜瘤患者均觀察到未達到反應標準的腫瘤復發(fā)，提示該藥物在BRAFV600突變的PXA患者中治療效果最為理想。泛靶點以抗血管生成為主的抗血管酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）作用于腫瘤細胞內(nèi)的酪氨酸激酶，阻斷腫瘤細胞內(nèi)的MAPK、PI3K等信號通路，達到控制腫瘤生長的目的。目前大部分結(jié)果還處于H期臨床試驗階段，尚無可靠的皿期臨床數(shù)據(jù)證明有效，如在rGBM中使用阿西替尼聯(lián)合TMZ方案等的試驗。TKIs中的瑞戈非尼目前由于H期臨床試驗結(jié)果令人矚目，其治療復發(fā)GBM已被2020年NCCN指南及2020年SNO及EANO成人膠母細胞瘤診療專家共識所推薦，目前該藥已進入皿期臨床試驗［19］。有3.0%~8.3%的GBM患者具有FGFR-TACC融合［20］，靶向FGFR-TACC融合是一種有潛力的治療方法?？诜an-FGFR抑制劑JNJ-42756493的工期多瘤種籃子試驗顯示，2例rGBM患者獲得PR,16/23例GBM、尿路上皮和子宮內(nèi)膜癌患者疾病穩(wěn)定（SD）;第二階段試驗正在進行中。目前，其他FGFR抑制劑針對具有FGFR1/2/3激活突變rGBM患者的H期臨床試驗正在進行中（NCT01975701）。IDH突變是低級別膠質(zhì)瘤（LGG）和sGBM的重要分子標志物，IDH1突變可使a-KG水平下調(diào)，2-HG水平升高，并可通過后續(xù)的一系列反應促使腫瘤發(fā)生。一項包括66例膠質(zhì)瘤患者的工期臨床試驗結(jié)果表明，靶向IDH的藥物AG120（ivosidenib）在高復發(fā)性腫瘤中沒有顯著的活性，但可以穩(wěn)定病灶強化不明顯的低級別膠質(zhì)瘤的生長。止匕外，其他靶向IDH突變的藥物尚在臨床前或早期臨床研究階段，包括AG-881（vorasidenib,血腦屏障通過性高）、BAY1436032、IDH305等。推薦意見：在rGBM中，存在相應靶點的患者可推薦嘗試相關(guān)靶點的臨床試驗。二、膠質(zhì)瘤免疫治療進展（一）抗PD-1/PD-L1治療進展PD-1/PD-L1是腫瘤細胞逃離機體免疫殺傷的重要免疫抑制靶點。臨床使用的PD-1/PD-L1抗體包括pembrolizumab、nivolumab、durvalumab等。目前PD-1/PD-L1單抗治療GBM的皿期臨床試驗均以失敗告終，包括針對rGBM的CHECKMATE143[21]（與BEV組相比，nivolumab組OS無延長）,MGMT啟動子非甲基化nGBM的CHECKMATE498（nivolumab+RT組OS與TMZ+RT組相比無延長）及針對MGMT啟動子甲基化nGBM的CHECKMATE548(nivolumab+RT+TMZ組PFS與TMZ+RT組相比無延長，OS結(jié)果未公布)。CHECKMATE143的亞組分析中發(fā)現(xiàn)對于接受nivolumab治療的rGBM患者來說，基線未使用糖皮質(zhì)激素和MGMT啟動子甲基化是OS延長的獨立預后因子，但受樣本量的限制，該部分患者是否能從nivolumab治療中獲益仍需進一步研究。但值得注意的是：新輔助PD-1單抗治療能成功逆轉(zhuǎn)rGBM微環(huán)境的免疫抑制性，增強局部及全身的抗腫瘤免疫應答，提高局部免疫細胞浸潤［22,23］。Schalper等［22］在H期臨床試驗中對rGBM患者術(shù)前2周結(jié)合術(shù)后每2周使用nivolumab(3mg/kg靜脈輸注)，成功激起免疫應答，增強了趨化因子的轉(zhuǎn)錄表達，提高了免疫細胞浸潤數(shù)量。總體中位PFS為4.1個月，中位OS為7.3個月，且有一部分患者明顯獲益，其中2例患者PFS達到28.5及33.3個月。PD-1/PD-L1單抗的療效與多種因素相關(guān)，包括腫瘤細胞PD-L1表達強度、腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltratinglymphocytes,TIL)數(shù)量、腫瘤突變負荷(tumormutationburden,TMB)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatelliteinstability,MSI)、DNA錯配修復缺陷(mismatchrepairdeficiency,MMRd)、POLE基因突變及新抗原負荷等。GBM中TIL常呈耗竭狀態(tài)，且數(shù)量較為稀少，但TIL的存在仍是免疫檢查點抑制劑起效的基礎。國內(nèi)學者發(fā)現(xiàn)PD-L1和B7-H4兩個免疫檢查點分子在膠質(zhì)瘤微環(huán)境中呈現(xiàn)互斥表達的模式，且B7-H4及相關(guān)分子通路高度富集的膠質(zhì)瘤亞群屬于一種“超冷"免疫亞型，極度缺乏TIL,這種全新的膠質(zhì)瘤免疫分型或可成為PD-1/PD-L1單抗療效預測的潛在標記物［24］。基于免疫檢查點抑制劑的作用機制，具有高突變負荷、高新抗原負荷的腫瘤更易激發(fā)機體免疫。MMRd及POLE突變使DNA失去錯配修復能力，可產(chǎn)生大量突變及新抗原，顯著促進免疫應答。Barresi等［25］在18?54歲、野生型IDH的GBM患者中分離出特殊的超突變（TML>9個突變/Mb）亞群，與非超突變患者相比，超突變患者OS顯著延長，提示更好的預后。同時，近期多項研究指出腦膜淋巴管不僅在介導免疫細胞從腦瘤組織遷移回流中起到關(guān)鍵性作用，而且是免疫檢查點治療（PD-L1和CTLA-4抗體聯(lián)用）起效的必要因素，故深入研究腦膜淋巴管系統(tǒng)在抗腫瘤免疫中的功能可為提升抗腦腫瘤免疫療法提供嶄新策略和預測標記物［26,27］。PD-1/PD-L1單抗治療相關(guān)毒性反應處理：PD-1/PD-L1單抗治療毒性反應可分為輸注反應（包括腹瀉、皮疹、惡心、食欲減退等）和免疫相關(guān)不良事件（immune-relatedadverseevents，irAE）或特殊關(guān)注的不良事件（adverseeventsofspecialinterest，AEoSI）。最常發(fā)生的irAE主要累及皮膚、結(jié)腸、內(nèi)分泌器官、肝臟和肺，如貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、脂肪酶升高、肺炎、腹瀉、結(jié)腸炎等。在開始治療前，必須對患者進行irAE易感性的評估。一旦出現(xiàn)irAE，需要及時采取措施來防止不良事件的進一步惡化。而在接受PD-1/PD-L1單抗治療前，需要了解患者是否有下列危險因素：乙型肝炎病毒攜帶者、丙型肝炎病毒攜帶者，一般狀況較差、合并自身免疫性疾病、曾接受造血干細胞或器官移植、妊娠期、HIV攜帶者、老年、近期有免疫接種史、更換免疫檢查點抑制劑治療、合并有驅(qū)動基因突變陽性的非小細胞肺癌病史。對患者應進行上述危險因素排查，確定某些情況下方可使用ICIs治療?；€檢查包括一般情況的檢查、影像學（胸腹盆CT等）、一般血液學檢查、皮膚黏膜、甲狀腺、腎上腺、垂體激素、肺部、心血管、類風濕性/骨骼肌等方面的排查。由于治療過程中免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病、免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性皮疹較為常見，因此需要在治療前進行著重排查。在許多情況下，尤其是發(fā)生嚴重的不良事件后，應該中止免疫治療，并使用免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑來控制毒性，這些藥物包括大劑量糖皮質(zhì)激素，必要時可使用腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑、麥考酚酯或他克莫司，后續(xù)免疫抑制劑減量需謹慎。激素用量根據(jù)不良反應的種類及嚴重程度不同而不同，一般來說毒性分級為G2不良反應給予潑尼松/甲潑尼龍0.5?1mg-kg-141，而G3-4不良反應給予潑尼松/甲潑尼龍1?2mg-kg-1-d-1，而心肌炎可能需要給予甲潑尼龍沖擊治療。皮質(zhì)類固醇是irAE的主要治療藥物，但應除外內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應。大部分內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應僅需激素替代治療即可，如甲狀腺功能減退患者補充甲狀腺素，高血糖/糖尿病患者補充胰島素。長期（＞6周）使用免疫抑制劑或英夫利西單抗會增加例如卡氏肺孢子菌等條件性感染的風險，應予以警惕。推薦建議：不推薦在MGMT啟動子非甲基化nGBM患者中使用抗PD-1治療。不推薦在rGBM患者中使用抗PD-1治療?？筆D-1新輔助治療可推薦用于rGBM患者的臨床試驗。（二）細胞免疫治療進展細胞免疫治療是采集人體自身免疫細胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)，使其數(shù)量成千倍增多，增強靶向性殺傷功能，然后再回輸?shù)饺梭w以打破免疫耐受，激活和增強機體的免疫能力。這類技術(shù)包括過繼免疫細胞治療（adoptivecelltherapy,ACT)、肽疫苗(peptidevaccination)、樹突狀細胞免疫治療(dendriticcell-basedtherapy)等。1.ACT:ACT是指向腫瘤患者體內(nèi)轉(zhuǎn)輸具有抗腫瘤效應的免疫活性細胞，特異性或者非特異性殺傷腫瘤細胞或者激發(fā)體內(nèi)抗腫瘤免疫應答。ACT能夠擴增活化具有抗腫瘤反應的宿主細胞加NK、LAK、T細胞等。應用于GBM的ACT治療從非特異性NK和LAK細胞發(fā)展到腫瘤特異性免疫系統(tǒng)如腫瘤特異性CTL和CAR修飾T細胞(CAR-T細胞單獨闡述)。TIL主要指來自腫瘤微環(huán)境內(nèi)部的T淋巴細胞群體，利用體外擴增技術(shù)實現(xiàn)大量生產(chǎn)后回輸人體，并配合使用白介素2，已經(jīng)在黑色素瘤、宮頸癌等惡性腫瘤中起到明顯效果。1999年便有研究者將TIL注射到6位復發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者的瘤腔內(nèi)，并觀察到了明顯的抑瘤現(xiàn)象。近期國內(nèi)學者也發(fā)起了一項臨床試驗(NCT03347097):分析自體TIL和自體基因改造型TIL治療GBM的臨床安全性和療效，目前仍處于招募階段。雖然沒有明確的大樣本臨床試驗結(jié)果可以證實TIL治療膠質(zhì)瘤的實際療效，但是進一步關(guān)注和發(fā)展基于TIL的多形式免疫治療臨床試驗，例如基因改造型TIL、TIL聯(lián)合其他免疫治療等形式，將會是膠質(zhì)瘤免疫治療的一個新方向。2?肽疫苗：此類疫苗產(chǎn)生基于代表腫瘤抗原特異性靶標的肽序列。多肽疫苗包括靶向EGFRvW、survivin、IDH等的單靶點疫苗、多靶點的復合疫苗及個體化疫苗。靶向EGFRvW位點的Rindopepimut疫苗聯(lián)合應用TMZ治療EGFRvW表達陽性的nGBM患者其皿期臨床試驗宣告失敗:與單藥TMZ相比并未延長患者的生存期。SurVaxM是全球首創(chuàng)的針對survivin靶點的模擬肽腫瘤免疫疫苗。2019年的ASCO最新數(shù)據(jù)顯示，對nGBM患者治療的多中心^期臨床試驗（NCT02455557）里中位PFS以及中位OS分別達到了15.5和30.5個月。此前，nGBM的5年生存期低于5%，中位OS為14.6個月。IMA-950［28］是一種新型的GBM特異性治療疫苗，含有11個腫瘤相關(guān)肽。工期臨床試驗結(jié)果顯示，在HLA-A2陽性的nGBM患者中，至少30%產(chǎn)生免疫應答，其中發(fā)生注射部位反應的患者生存期較長（中位OS26.7個月），而未發(fā)生注射部位反應的患者中位OS為13.2個月。另一項采用個體差異多靶點疫苗（PPV）的首個m期臨床試驗宣告失?。?9］：研究者針對每位患者的抗原表達情況，在12種抗原肽中選取4種制備疫苗，對88例rGBM進行治療，試驗組和安慰劑對照組間PFS和OS均無明顯差別。此外研究者發(fā)現(xiàn)，SART2-93為臨床獲益的不利因素，SART2-93陰性的患者相對OS較長。首個個體化多肽疫苗GLIOVAC（自體抗原加異體抗原）的工期臨床試驗初步結(jié)果于2015年公布，6個月OS為100%,10個月OS為77%,且其^期臨床試驗也已開展。目前，由美國主導的NEOVAX［30］和歐洲主導的GAPVAC［31］均靶向患者腫瘤的新抗原或腫瘤過表達抗原，且工期臨床試驗證實均可激發(fā)較強的免疫反應。NEOVAX治療的中位PFS為7.6個月，中位OS為16.8個月；GAPVAC的中位PFS為14.2個月，中位OS為29個月。總體而言，目前肽疫苗的研究蓬勃興起，m期臨床試驗無效，工期臨床試驗部分有效，還需進一步發(fā)展。3.DC疫苗：DC是重要的抗原提呈細胞并啟動獲得性免疫。DC轉(zhuǎn)運至淋巴結(jié)，通過MHC工類和H類分子提呈腫瘤抗原給CD8+T細胞和CD4+T細胞，誘導腫瘤特異性免疫反應。因GBM的腫瘤相關(guān)抗原(TAA)范圍過于廣泛，多采用腫瘤裂解物等荷載DC。華山醫(yī)院DC疫苗治療GBMHA臨床試驗(NCT01567202)數(shù)據(jù)表明DC疫苗治療膠質(zhì)瘤的安全性可行，分子病理為IDH1野生型、TERT突變和B7-H4低表達的患者能從干細胞抗原負載的DCV所激活的特異性主動免疫中獲益(m級證據(jù))［32］。UCLA一項國際多中心臨床m期試驗(NCT0045968)表明DC疫苗能夠提高GBM中位生存期，該試驗中90%患者接受了DC疫苗，其中30%病例存活超過30個月，24.2%病例超過36個月，預計中位生存期為46.5至88.2個月［33］。推薦建議：對于rGBM,可推薦參加DC相關(guān)臨床試驗。4.CAR-T細胞療法：GBMCAR-T細胞臨床試驗的常用靶點包括EGFRvm、erbB2/HER2以及IL-13Ra2等。首個CAR-T臨床試驗采用EGFRvm作為靶點，在工期試驗中對10例MGMT啟動子非甲基化的rGBM患者靜脈輸注CAR-T細胞，總體中位OS為8個月，臨床獲益并不盡如人意［34］。另一研究較多的靶點為IL-13Ra2。首個靶向IL-13Ra2的工期臨床試驗納入了3例rGBM患者，在術(shù)后瘤腔內(nèi)注射CAR-T細胞［35］。2例患者產(chǎn)生應答：其中1例出現(xiàn)腫瘤細胞IL-13Ra2表達量下調(diào)，另1例則注射部位腫瘤壞死體積增加。但由于納入患者過少，證據(jù)級別不高。Ahmed等［36］使用抗HER2CAR-T治療rGBM，在此工期試驗中，中位OS為第一次T細胞輸注11.1個月和診斷后24.5個月提示臨床獲益。CAIX在極度缺氧的GBM中表達上調(diào)，它通過維持細胞內(nèi)pH值的穩(wěn)定保證腫瘤細胞在缺氧環(huán)境中正常生長。研究發(fā)現(xiàn)CAIX為靶點的CAR-T細胞聯(lián)合BEV在GBM動物模型中取得了可喜效果，為GBM患者帶來了新的希望［37］。CAR-T療法的主要阻礙為腫瘤的異質(zhì)性、長時間維持局部CAR-T細胞水平、有效輸注細胞等，還需進一步研究攻克。（三）溶瘤病毒目前膠質(zhì)瘤臨床研究中使用的病毒種類多樣，包括腺病毒（如DNX-2401、ADV-TK等）、風疹病毒（如MV-CEA等）、單純皰疹病毒（如HSVG207等）、重組非致病性脊髓灰質(zhì)炎-鼻病毒嵌合體（PVSRIPO）、逆轉(zhuǎn)錄病毒（如TOCA511）等。PVSRIPO的工期臨床試驗結(jié)果于2018年公布，其對部分rGBM患者具有明顯的生存獲益：有21%患者在24個月和36個月時仍存活，生存期最長可達70個月［38］。TOCA511治療復發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者的工期臨床試驗中，中位OS為11.9個月，但有部分患者長期存活（48個月OS為13.4%）［39］。TOCA511+TOCAFC的首個皿期臨床試驗近日宣告失?。簩?jīng)過手術(shù)切除的復發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者，該治療方案未能延長患者的OS（試驗組11.1個月，對照組12.2個月）。且所有次要終點（長期響應、長期臨床獲益、12個月OS）差異均無統(tǒng)計學意義。VB-111是一種搭載FAS-TNF受體1嵌合基因的腺病毒載體，VB-111在抗腫瘤方面有兩個作用機制：（1）抗血管生成作用；（2）誘導免疫反應。其皿期臨床試驗GLOBE一復發(fā)GBM應用VB-111+BEV比BEV，聯(lián)合治療組未達到主要或次要終點：mOS6.8個月比7.9個月，mPFS3.4個月比3.7個月，在腫瘤較小或發(fā)生治療后發(fā)熱的患者中，生存期有延長趨勢。3~5級不良反應發(fā)生率聯(lián)合治療組較高，但總體安全性良好。此外，DNX-2401、Ad-RTS-hIL-12的研究也在多地開展。DNX-2401的第一個臨床試驗于2018年公布結(jié)果在此治療rGBM的工期臨床試驗中，病毒成功引起臨床響應，瘤腔內(nèi)注射的患者中20%生存時間達到3年，12%患者影像學上腫瘤縮小95%且3年無進展，且在腫瘤切除后的組織學分析中可見明顯的免疫應答激活［40］。Ad-RTS-hIL-12的工期臨床試驗于2019年公布結(jié)果：rHGG患者于術(shù)前及術(shù)后口服基因治療啟動系統(tǒng)的激活劑配體veledimex,術(shù)后瘤腔內(nèi)注射Ad-RTS-hIL-12,可見免疫系統(tǒng)激活、T淋巴浸潤增加。veledimex及類固醇使用劑量不同的組中位OS不等，其中以veledimex20mg、類固醇<20mg的組別最長（17.8個月）［41］?？傮w而言，溶瘤病毒療法目前大量臨床研究正在開展，其對患者的臨床療效還需更高級別的證據(jù)支持。總體來說，免疫治療對于神經(jīng)腫瘤患者是一個很有前途的治療策略。早期進行免疫治療引起的炎癥反應可能引起獨特的影像學改變（假性進展）?；颊呖梢栽谧畛醢l(fā)生影像學明顯進展，甚至出現(xiàn)新的病變后取得包括長期生存和腫瘤消退在內(nèi)的臨床獲益。在接受主動免疫治療的患者中，早期影像學進展性改變并不能完全排除免疫治療獲益的可能。據(jù)此，RNAO協(xié)作組制定了免疫療法RANO（iRANO）來確定反應，防止接受免疫治療的膠質(zhì)瘤患者過早地被判斷為無反應者［42］。iRANO提供的指導意見是，在免疫治療的前6個月內(nèi)，如果患者出現(xiàn)影像學進展，但臨床癥狀穩(wěn)定，則可以繼續(xù)進行治療，并在接下來的3個月內(nèi)進行密切觀察。iRANO標準表明了免疫治療中評估患者功能狀態(tài)的重要性。RNAO雖然已將臨床狀況作為治療反應評估的組成部分，但由于臨床醫(yī)生多數(shù)時候使用包括KPS量表在內(nèi)的多種評價方式，因而造成評價結(jié)果可能受到評價方法和評價者主觀差異性、以及多種評價手段可比性的影響?；谏鲜稣J識，RANO協(xié)作組2017年提出了一種新的標準化評估工具，即NANO量表（表9）［43］。它對患者9種神經(jīng)功能進行定量評估，包括：步態(tài)、肌力、感覺、視野、面部力量、語言、行為和上肢共濟失調(diào)，每個類別得分范圍為0到3分或0到2分。根據(jù)患者NANO量表分值變化客觀評價患者神經(jīng)功能的變化，該量表簡單可行，并且觀察者之間的一致性較高（＞90%），未來可能會納入RANO評價體系，并用于免疫治療中患者神經(jīng)功能狀態(tài)的評價（NANO是客觀評價腦腫瘤患者神經(jīng)功能的方法，不局限于免疫治療，可能對免疫治療后神經(jīng)功能評價有用）。?3切切腫格邳廢中門H矗：、E2憚由Mil只油運匍4上在J患空現(xiàn)身面神晝UIE直旗在加0E1盛南「能事正作苴代用算即正常正*工審E<Mt正*1坪耳IB地匪段苴行上正犯.越方唯弱志用「播舁說混留事*和科61不修號的同自就球中at無用?用常色施利陶州青芷南溝通哨率但帕依里雇柱慎瞠中既rict5津青也用衡方際的正常，不題卻航正華「不標完度ffnixaa濟文玨理3磷足部分修片產(chǎn)癡困坪界甯西通由京井常1M翹不電即ill芟也使夫J小餐以堇小宙油的IF常一小屋佬底情畀咐5由黛r-Fnw小亞旭尚成索詵出族慟奉悔啤缶走M觸，也6女片曲樂品片怙不配許情品:褪k住/施國估不幃*估不能不性不觸i中生淮H港月住打不佐fit口停居役而ifffift將刪A投4il"占K*INt神經(jīng)腫瘤神經(jīng)功能評價量表（NANO-Scale）NANO量表具體評價如下：（1）神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙改善：至少一個類別的項目評分改善（評分減少＞2分），而其他類別沒有變化；（2）神經(jīng)系統(tǒng)功能狀態(tài)穩(wěn)定：神經(jīng)系統(tǒng)功能評分不符合神經(jīng)功能改善或神經(jīng)功能障礙進展或不可評估（例如鎮(zhèn)靜劑影響等）；（3）神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙進展：在至少一個類別里發(fā)生功能狀態(tài)惡化（評分增加至少2分或者達到最高評分），同時這種變化考慮和潛在的腫瘤進展有關(guān)，而不是由于合并癥或藥物治療的影響。三、聯(lián)合治療進展（一）免疫聯(lián)合抗血管生成靶向治療臨床前研究顯示BEV可抑制VEGF介導的樹突狀細胞成熟障礙，促進抗原遞呈與T細胞對腫瘤抗原的免疫應答，下調(diào)免疫抑制細胞MDSCs與Treg的活性，促進腫瘤微環(huán)境從免疫抑制向免疫支持方向轉(zhuǎn)化，同時通過腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；?，增加腫瘤組織內(nèi)的T細胞浸潤數(shù)量，活化腫瘤的局部免疫微環(huán)境［44］。2019年BEV與免疫聯(lián)合治療模式已在兩項其他癌腫的皿期臨床研究IMpower150和IMbrave150中取得陽性結(jié)果。這種模式的聯(lián)合治療在后續(xù)膠質(zhì)瘤臨床試驗中的效果仍待證實。此外，BEV在rGBM治療中的激素替代效應，可避免激素對人體的免疫抑制，增加了rGBM患者從免疫治療中獲益的機會。目前還有許多正在進行的臨床研究，旨在探索PD-1/PD-L1抑制劑與BEV聯(lián)用是否能使rGBM患者取得臨床獲益（表4）。其中，還有一些臨床研究對（新輔助）PD-1/PD-L1抑制劑+BEV聯(lián)合放療或手術(shù)的療效獲益進行了比較(NCT03890952,NCT03743662,NCT03661723,NCT02336165)。?*―l/Hh1.1dipM晴'-jEKKJU 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