中毒性肝衰竭的診斷與治療概述課件

中毒性肝衰竭的

診斷與治療

AcuteHepaticFailure臨沭縣人民醫(yī)院感染性疾病科劉后勤

中毒性肝衰竭的

診斷與治療

AcuteHepatic1肝損傷的致病因素藥物毒性肝臟損傷肝硬化病毒性自身免疫性酒精性肝炎病毒性自身免疫性酒精性缺血再灌注損傷全身性感染、休克抗腫瘤放化療陳貽勝中華消化雜志2000；20（5）：335－336排斥反應(yīng)肝內(nèi)膽管病變原發(fā)性膽汁性肝硬化硬化性膽管炎移植物排異結(jié)節(jié)病全胃腸外營養(yǎng)膽道梗阻肝損傷的致病因素藥物肝臟損傷肝硬化肝炎缺血再灌注損傷全身性感2藥物/中毒性肝損害定義藥物/中毒性肝損害（druginucedliverinjury,DILI）是指由于藥物或毒物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。

藥物/中毒性肝損害定義3中草藥沒有毒性；有毒藥物才會損害肝臟；藥物毒性與使用劑量、時間呈正比；藥物都在肝臟代謝解毒；藥物可損害肝臟，但并不嚴重；藥物毒性作用是可以預(yù)測的；藥物性肝損害一定出現(xiàn)在用藥后不久；藥物引起毒副作用（ADR）是醫(yī)療事故。存在誤區(qū)中草藥沒有毒性；4AHF（中毒性肝衰竭）定義多種病因引起大量肝細胞壞死及嚴重肝功能損害既往無肝病史病后2周內(nèi)出現(xiàn)II度以上肝性腦病綜合征

AHF（中毒性肝衰竭）定義多種病因引起大量肝細胞壞死及5

根據(jù)肝衰竭病理組織學(xué)的特征和病情發(fā)展的速度分類

類型定義急性肝功能衰竭急性起病,2周以內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝功能衰竭亞急性肝功能衰竭起病較急,15日～26周出現(xiàn)肝功能衰竭的臨床表現(xiàn)慢加急性功能衰竭在慢性肝病基礎(chǔ)出現(xiàn)急性肝功能失代償慢性肝功能衰竭在肝硬化基礎(chǔ)上,出現(xiàn)慢性肝功能失代償中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會：中華傳染病雜志2006，24：422根據(jù)肝衰竭病理組織學(xué)的特征中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會：中華6流行病學(xué)流行病學(xué)7據(jù)報道1100多種藥物、化學(xué)物、毒素以及越來越多中草藥可引起藥物性肝病。藥物和毒素所致暴發(fā)性肝衰竭占20%-40%。全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝病總發(fā)生率3%-9%。LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.藥物性肝病的發(fā)生率據(jù)報道1100多種藥物、化學(xué)物、毒素以及越來越多中草藥可引8每年14/100,000位居民發(fā)生DILI（藥物中毒性肝損害）其中12%需要住院，6%死亡發(fā)病率是每年上報DILI的16倍,但仍低于實際數(shù)量

Hepatology2002;36:451-455.法國Sgro等19972000調(diào)查81301例居民每年14/100,000位居民發(fā)生DILI（藥物中毒性肝9幾種藥物引起肝病發(fā)生率發(fā)生率（1/10萬例病人)異煙肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉維酸、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林0.5-3米諾環(huán)素0.1-1姚光弼,主編.臨床肝臟病學(xué).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2004.3,P514藥物幾種藥物引起肝病發(fā)生率發(fā)生率（1/10萬例病人)異煙肼、氯丙10藥源性肝損國外報導(dǎo)藥源性肝損害發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)10%～15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱藥源性肝損國外報導(dǎo)藥源性肝損害發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)10%～111其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％肝炎為藥物性肝損害老年人群中40％肝炎為藥物性肝損害其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％肝炎為藥物性肝1250%死亡藥物性25％美國15－25％的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起，病死率高達50％50%死亡藥物性25％美國15－25％的暴發(fā)性肝功能衰竭由13因素影響舉例年齡>60歲易患，病情重兒童多見異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類性別女性多見男性多見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關(guān)部分與劑量有關(guān)增加肝臟纖維化某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、維生素A遺傳家族史與HLA明顯有關(guān)線粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類阿莫西林/克拉維酸丙戊酸其他反應(yīng)交叉過敏反應(yīng)異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬藥物性肝病易患因素MichaelF.Sorrell主編Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003因素影響舉例年齡>60歲易患，病情重異煙肼、呋喃妥因、氟烷、14因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率↑，預(yù)后差對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖發(fā)生率↑氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓發(fā)生率↑對乙酰氨基酚肝臟病肝損傷↑海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬糖尿病肝纖維化↑甲氨喋呤HIV/艾滋病過敏反應(yīng)↑磺胺藥腎功能減退肝毒性、纖維化↑四環(huán)素、甲氨喋呤合并用藥異煙肼、磺胺對乙酰氨基酚肝移植血管毒性↑硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安藥物性肝病易患因素MichaelF.Sorrell主編Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率↑，預(yù)后差對乙酰氨基15AHF的病因毒物：四氯化碳、毒覃、磷、酒精藥物：能治病，也能致病

對乙酰氨基酚、氟烷、磺胺苯妥英、抗結(jié)核藥、中草藥、減肥藥缺血缺氧：休克、充血性心衰、心肌梗塞病毒性肝炎：甲、乙、丙、丁、戊非肝炎病毒：巨細胞病毒、EB病毒、腸道病毒細菌及寄生蟲：嚴重細菌感染、血吸蟲代謝性疾病：肝豆狀核變性、妊娠急性脂肪肝其他疾?。鹤陨砻庖咝愿窝?、原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤、先天性膽道閉鎖、創(chuàng)傷、中暑A(yù)HF的病因毒物：四氯化碳、毒覃、磷、酒精16發(fā)生機制發(fā)生機制17直接毒性作用不再用的“毒藥”:如銻劑必須使用的“毒藥”:如各種腫瘤化療藥被挖掘的新“毒藥”:如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥無論是FDA還是SFDA，都慎重地批準“毒藥”上市直接毒性作用不再用的“毒藥”:如銻劑18釋出酶類藥物大分子蛋白或脂肪、核酸等共價結(jié)合肝細胞P450親電子基團自由基氧自由基（O2）

膜破壞

釋出溶酶體酶損害肝細胞結(jié)構(gòu)和功能Ca++自穩(wěn)機制膜泵系統(tǒng)線粒體細胞骨架破壞細胞死亡誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化釋出酶類藥物大分子蛋白或脂肪、核酸等共價結(jié)合肝細胞P450損19可預(yù)測性劑量依賴性首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷間隔常固定和短暫的暴露人群中肝損傷發(fā)病率高在實驗動物模型上可復(fù)制代表藥物：對乙酰氨基酚(撲熱息痛)、四氯化碳、氯仿、2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特點可預(yù)測性直接毒性作用特點20間接毒性作用藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒藥物變得有毒,或者相反2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積間接毒性作用藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變有毒或毒性增加21“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性更強藥物毒性減弱“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）22“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性更強“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）23免疫“毒性”作用特點：不可預(yù)測性；僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有家族集聚現(xiàn)象；與用藥劑量和療程無關(guān)；在實驗動物模型上常無法復(fù)制；具有免疫異常的指征；可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。

免疫“毒性”作用特點：24免疫“毒性”作用依據(jù)：1.使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等“肝外表現(xiàn)”；2.血液學(xué)檢查嗜酸性細胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物相關(guān)自身抗體，或致敏T淋巴細胞；3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形成等。

免疫“毒性”作用依據(jù)：25典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：1.可輕度肝損，也可出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎；2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般在用藥后28天內(nèi)出現(xiàn)肝損；3.女性和過度肥胖者易發(fā)；4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細胞增高、肝臟嗜酸性細胞浸潤、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、

抗體可與多種肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細胞色素P4502E1、GRP94等；5.在動物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一種特異性抗體，與氟烷修飾肝細胞決定基結(jié)合，而對照組家兔沒有。典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：26藥物/中毒性肝病損害病理學(xué)目前引起損害的藥物/毒物數(shù)千種，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細胞壞死、膽汁瘀積、細胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。發(fā)病率漸增高，占所有黃疸住院病人2％，占暴發(fā)性肝功能衰竭中10％～20％。藥物/中毒性肝病損害病理學(xué)目前引起損害的藥物/毒物數(shù)千種，其27病毒藥物酒精肝硬化肝炎肝纖維化28炎癥是肝病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)手術(shù)、創(chuàng)傷治療各種肝病必須解決炎癥問題病毒藥物酒精肝硬化肝炎肝纖維化28炎癥是肝病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)28炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)炎癥發(fā)生時，磷脂酶活性升高，產(chǎn)生大量廿碳烷酸類物質(zhì)，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板活化因子等促炎細胞因子。這些活性物質(zhì)通過各自作用途徑，繼續(xù)誘導(dǎo)生成更多炎性因子，形成級聯(lián)瀑布效應(yīng)，促進炎癥發(fā)展。TakashiONOetal.CharacterizationofanovelinhibitorofcytosolicphospholipaseA2a.BiochemJ．2002，363：727-735.炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)炎癥發(fā)生時，磷脂酶活性升高，產(chǎn)生大量廿碳烷酸29炎癥的級聯(lián)瀑布效應(yīng)前列腺素引起炎癥反應(yīng)、發(fā)熱和疼痛；血栓素A可促進TNFα和IL-1β的合成；白三烯B4能夠增加單核細胞、巨噬細胞生成IL-1、IL-2、IFNγ能力；溶血磷脂LPC可以誘導(dǎo)產(chǎn)生TNFα等多種促炎性細胞因子，巨噬細胞炎性蛋白lα（MIP-1α）和單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）；活性氧化物和一氧化氮導(dǎo)致細胞中毒、死亡。炎癥的級聯(lián)瀑布效應(yīng)前列腺素引起炎癥反應(yīng)、發(fā)熱和疼痛；30磷脂酶A2對細胞的破壞作用1、胞膜溶解2、炎癥反應(yīng)3、細胞毒素磷脂酶A2對細胞的破壞作用1、胞膜溶解31AHF的發(fā)病機制

肝損傷感染危險性↑清除能力↓

AHF

內(nèi)毒素血癥↑激活巨噬C

胃腸功能紊亂組織缺氧循環(huán)改變釋放細胞因子

AHF的發(fā)病機制肝損傷32

肝性腦病的分類（WCOG，1998，維也納）類型定義A型急性肝衰竭相關(guān)性HEB型門-體分流相關(guān)HE，無肝臟疾病，組織學(xué)正常C型慢性肝病和肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，肝衰是主要因素門-體分流是次要因素

亞型：發(fā)作性HE誘發(fā)型自發(fā)型（無明顯誘因）復(fù)發(fā)型1年內(nèi)有2次或以上HE發(fā)作持續(xù)型HE輕型重型治療依賴型輕微HE肝性腦病診斷治療專家委員會.中華實驗和臨床感染病雜志，2009，3：449肝性腦病的分類（WCOG，1998，維也納）肝性腦33肝性腦病發(fā)病機制的主要假說氨中毒假說-占有中心地位假性神經(jīng)遞質(zhì)假說血漿氨基酸失衡假說GABA/苯二氮卓假說神經(jīng)毒物的協(xié)同假說錳中毒學(xué)說肝性腦病發(fā)病機制的主要假說氨中毒假說-占有中心地位34

35

36

37

GABA/苯二氮卓假說HepatologyandGastroenterology,1995GABA/苯二氮卓假說Hepatology38星形細胞腫脹

腦水腫

顱內(nèi)壓升高神經(jīng)病理學(xué)符合AHF時的腦水腫星形細胞腫脹腦水腫

顱內(nèi)壓升高星形細胞腫脹

腦水腫

顱內(nèi)壓升高神經(jīng)病理學(xué)符合AHF時39診斷診斷40急性肝細胞損傷膽汁淤積型慢性肝炎肝血管病變脂肪肝肝磷脂病肉芽腫性肝炎肝臟腫瘤特發(fā)性門脈高壓藥物性肝損傷的臨床類型急性肝細胞損傷藥物性肝損傷的臨床類型41病史：用藥史，重要的是使用了何種藥物，而不完全是使用藥物的時間、劑量、給藥途徑等。用藥

史的定位時間不得小于6個月。過去史，尤其是藥物過敏史其他變態(tài)反應(yīng)性疾病史（過敏體質(zhì)者）病史：42臨床表現(xiàn)肝衰竭實際上是以肝衰竭為首的多器官功能衰竭綜合征（MOFS）除肝衰竭自身的臨床表現(xiàn)外更多的是并發(fā)肝外器官衰竭的臨床表現(xiàn)肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、黃疸等；可有發(fā)熱；可有皮疹：典型和非典型的藥物疹；重型肝炎的表現(xiàn)；其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)臨床表現(xiàn)43輔助檢查肝功能損害實驗室指標：ALT、膽紅素、GGT、ALP等。外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)可升高。血清中非特異性抗體陽性。肝活組織檢查：可見門脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒細胞浸潤及淤膽時，有利于藥物性肝炎的診斷。關(guān)于藥物激發(fā)試驗。輔助檢查44基本條件有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特異質(zhì)者多為1-5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、數(shù)月，長則1年以上排除其他原因或疾病所致肝損害或肝功能異常一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應(yīng)于2～3周后開始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升，其他血清肝功能指標亦應(yīng)改善基本條件45參考條件肝外表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者更有助診斷；血嗜酸性粒細胞增多(＞6%)；免疫學(xué)檢查，用相關(guān)藥物致敏的巨噬細胞移動抑制試驗及(或)淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗陽性；組織學(xué)，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等；偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā)。參考條件461687起藥物性肝病起因藥分類抗生素371(21.99%）解熱鎮(zhèn)痛劑200(11.86%)消化病藥物124(7.35%)化療藥122(7.23%)心血管用藥109(6.46%)精神科用藥101(5.99%)一般市售藥97(5.75%)中藥80(4.74%)激素制劑78(4.62%)抗過敏劑63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝藥61(3.62%)抗癌劑48(2.85%)糖尿病用藥47(2.79%)神經(jīng)科用藥30(1.78%)維生素制劑13(0.77%)抗真菌劑13(0.77%)保健藥12(0.71%)痛風(fēng)用藥12(0.71%)降血脂藥11(0.65%)非治療藥9(0.53%)呼吸病用藥6(0.36%)免疫抑制劑6(0.36%)泌尿生殖系用藥4(0.24%)骨代謝改善藥2(0.12%)引起肝損傷化學(xué)藥物1687起藥物性肝病起因藥分類抗生素47雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚藤合歡皮豬屎豆苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風(fēng)子常山薄荷棉花子喜樹馬桑葉冬青葉地榆

小柴胡湯麻黃大白屈菜石蠶屬植物金不換闊葉灌叢葉鼠李糖番瀉葉芫花土荊芥萱草根丁香天花粉2000年版中國藥典常見損害肝臟的中草藥（部分）雷公藤苦楝子小柴胡湯2000年版中國藥典常見損害肝臟的中48診斷藥物性肝病時，詳細詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。全面分析，綜合判斷，符合上述基本條件者作出初步診斷，如再加上參考條件中任何2項者可以確診。診斷藥物性肝病時，49幾個需要重視的臨床問題1.藥物性肝炎“潛伏期”問題；2.藥物性肝炎在“不明原因肝損害”中的比例；3.藥物引起的重型肝炎；4.“藥物熱”與藥物性肝炎的發(fā)熱表現(xiàn)；5.肝臟基礎(chǔ)病變：病毒性肝炎、脂肪肝等；6.濫用藥物現(xiàn)狀與后果；7.藥物配置過程中外泄與藥物的危害；8.特殊工種流行病學(xué)意義。幾個需要重視的臨床問題1.藥物性肝炎“潛伏期”問題；50

AHF臨床表現(xiàn)-早期癥狀

起病急，多臟器受累，癥狀復(fù)雜多樣，病情進展迅速。黃疸有3個特點短期內(nèi)迅速加深，TBIL＞171μmol/L，肝功能嚴重損害。若只有較深黃疸，無嚴重肝功能異常，示為肝內(nèi)淤膽。持續(xù)時間長：若經(jīng)2～3周黃疸仍不退，提示病情嚴重黃疸出現(xiàn)后病情無好轉(zhuǎn)。持續(xù)低熱

黃疸同時伴有持續(xù)性低熱，提示有肝細胞壞死或內(nèi)毒素血癥。一般情況極差

如乏力、倦怠、無食欲，甚至生活不能自理。

AHF臨床表現(xiàn)-早期癥狀起病急，多臟器受累，癥狀51

AHF臨床表現(xiàn)-早期癥狀

明顯消化道癥狀

頻繁惡心、嘔吐、呃逆、明顯腹脹、腸鳴音消失、腸麻痹。出血傾向凝血酶原時間延長、皮膚淤斑、紫癜、鼻衄、上消化道出血等。性格改變性格開朗或憂郁，睡眠節(jié)律顛倒,語言重復(fù)，不能構(gòu)思，定向障礙，行為怪癖，隨地便溺等。心率加快、低血壓與內(nèi)毒素血癥內(nèi)出血有關(guān)

AHF臨床表現(xiàn)-早期癥狀明顯消化道癥狀頻繁惡心、嘔吐52

AHF臨床表現(xiàn)-后期肝性腦病

AHF臨床表現(xiàn)-后期肝性腦病53

AHF臨床表現(xiàn)-后期癥狀

腦水腫：

球結(jié)膜水腫、呼吸變慢、視乳頭水腫感染：呼吸道、泌尿感染腎功能衰竭

腎功能異常達70%電解質(zhì)酸堿平衡紊亂

低血鈉、低血鈣、低血鎂、呼吸性堿中毒、低謝性堿中毒和酸中毒等其他

低血糖、低氧血癥、肺水腫、心律失常、急性胰腺炎

AHF臨床表現(xiàn)-后期癥狀腦水腫：球結(jié)膜水腫、呼吸變慢54

AHF實驗室檢查血清膽紅素測定

進行性增高凝血酶原時間(PT)明顯延長:最有價值的指標之一，有助于早期診斷凝血因子測定

II、V、VII、IV、X等因子減少膽堿脂酶測定

嚴重肝損害時，血清膽鹼脂酶明顯降低膽-酶分離

提示預(yù)后不良AST/ALT比值

正常AST/ALT比值為0.6，肝細胞嚴重損害時，其比值即＞1氨基酸（AA）測定尿AA總量明顯增加，血清中芳香族氨基酸增高，支/芳比值由正常3～3.5下降為＜1，提示預(yù)后不佳

AHF實驗室檢查血清膽紅素測定進行性增高55急性起病,2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病(按Ⅳ度分類法劃分)并有以下表現(xiàn)者:①極度乏力,并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀②短期內(nèi)黃疽進行性加深③出血傾向明顯，且排除其他原因④肝臟進行性縮小如何診斷急性肝功能衰竭急性起病,2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病(按Ⅳ度分類法劃分)56肝功能衰竭診斷格式

AHF不是一個獨立的臨床診斷,而是一種功能判斷。在臨床實際應(yīng)用中,AHF完整的診斷應(yīng)包括病因、臨床類型及分期,例如●藥物性肝炎急性肝功能衰竭●病毒性肝炎急性肝功能衰竭●四氯化碳中毒急性肝功能衰竭肝功能衰竭診斷格式AHF不是一個獨立的臨床診斷,而57肝衰竭監(jiān)測時間與項目觀察時間觀察項目持續(xù)觀察心電持續(xù)監(jiān)護、鼻胃管持續(xù)吸引每小時觀察1次呼吸、脈搏、血壓、中心靜脈壓每6小時觀察1次腦電圖、肝臟大?。˙超）、心肺功能、血氣分析、血清電解質(zhì)、血糖每12小時觀察1次白細胞及紅細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、凝血酶原時間每24小時觀察1次血清轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、部分凝血活酶時間、血清鈣磷、胸片肝衰竭監(jiān)測時間與項目觀察時間58處理處理59處理原則

確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害藥物；在合并用藥情況下，盡可能明確肝損害藥物；合并其他慢性肝病者出現(xiàn)藥物性肝炎時立即停藥；重型藥物性肝炎要盡早實施人工肝治療和適時進行肝移植；慎重選擇合適的“保肝、退黃”藥物。處理原則60治療措施

急性中毒時血液凈化治療；肝細胞保護藥物：甘草酸制劑；肝細胞膜穩(wěn)定藥;利膽、退黃藥物；保護和維持肝臟功能；合理使用糖皮質(zhì)激素;積極有效地治療藥物性重型肝炎;特殊藥物中毒特殊治療：如異煙肼引起肝炎用較大劑量維生素B6靜點。治療措施61病毒性肝炎酒精性肝病藥物性肝病

肝纖維化肝硬化炎癥反應(yīng)肝癌肝功能衰竭細胞異常增生，基質(zhì)增加對因治療肝細胞膜損傷非酒精性脂肪肝脂質(zhì)代謝紊亂能量代謝紊亂肝細胞壞死自由基損傷肝病發(fā)展不同階段及治療重點保肝藥物作用靶點對癥治療抗纖維化抗硬化抗癌治療肝移植抗病毒戒酒、導(dǎo)致肝損害的藥物停藥、改變生活習(xí)慣、加強運動自身免疫性、代謝性其他病毒性肝炎酒精性肝病藥物性肝病肝纖維化肝硬化炎癥反應(yīng)62常用保肝藥物還原型谷胱甘肽多烯磷脂酰膽堿S腺苷蛋氨酸甘草酸制劑常用保肝藥物還原型谷胱甘肽63是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通過肽鍵縮合而成三肽化合物，半胱氨酸上的巰基為其活性基團，易絡(luò)合。通過參與中和活性氧化物、抗脂質(zhì)過氧化損傷及解毒等作用減少自由基對細胞膜及DNA的攻擊，因而在炎癥時能夠降低體內(nèi)炎癥物質(zhì)的水平。還原型谷胱甘肽

氧化型谷胱甘肽。谷胱甘肽作用機制ROS還原成無毒羥基化合物谷胱甘肽過氧化物酶是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通過肽鍵縮合而成三肽化合物，半胱64易善復(fù)含多烯磷脂酰膽堿（天然多烯磷脂酰膽堿，帶有大量不飽和脂肪酸，主要為亞油酸，亞麻酸和油酸）。多烯磷脂酰膽堿在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要內(nèi)源性磷脂一致，主要進入肝細胞，以完整分子與肝細胞膜及細胞器膜相結(jié)合。具有使受損肝功能和酶恢復(fù)正常作用，并可調(diào)節(jié)肝臟能量平衡、促進肝組織再生（？）。

多烯磷脂酰膽堿作用機制易善復(fù)含多烯磷脂酰膽堿（天然多烯磷脂酰膽堿，帶有大量不飽和脂65甘草酸制劑的研發(fā)歷程甘草酸制劑的研發(fā)歷程66甘草酸作用機制直接保護肝細胞膜：抑制磷脂酶A2活性抗炎作用：選擇性抑制與花生四烯酸發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)代謝酶(磷脂酶A2和脂加氧酶)，抑制前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)無法產(chǎn)生類固醇樣作用：對肝臟內(nèi)類固醇激素代謝酶（Δ5-β-還原酶）有強親和力，抑制可的松和醛固酮在肝內(nèi)滅活，

甘草酸作用機制直接保護肝細胞膜：抑制磷脂酶A2活性67

免疫調(diào)節(jié)作用：甘草酸具有T細胞活化調(diào)節(jié)作用、γ－干擾素誘發(fā)作用NK細胞活化作用、胸腺外T淋巴細胞分化增強作用抑制病毒增殖、滅活病毒作用抗癌作用：對病變過程中DNA損傷修復(fù)有明顯保護作用清除氧自由基，抗內(nèi)毒素作用甘草酸作用機制

免疫調(diào)節(jié)作用：甘草酸具有T細胞活化調(diào)節(jié)作用、γ－68如何治療急性肝功能衰竭中毒性肝衰竭的診斷與治療概述69克服悲觀的論點

1.勞而無功2.人才兩空3.不治之癥

病死率呈下降趨勢國外：20世紀80年代80%90年代64.1%

2010年20-25%我國：20世紀70年代80%80年代55.1%90年代43.27%2010年20-25%

克服悲觀的論點1.勞而無功病死率呈下降趨勢70治療

基本原則

早期診斷，早期治療；加強監(jiān)護，發(fā)現(xiàn)問題及時處理；抓住重點，個別對待；防治并發(fā)癥。治療基本原則71

內(nèi)科治療內(nèi)72肝性腦病治療-基本措施毒性物質(zhì)在CNS內(nèi)蓄積→腦功能改變，只要肝衰竭有所改善，呈可逆性、非致死性。低蛋白飲食清潔腸道、口服不吸收的廣譜抗生素、乳果糖鳥氨酸-門冬氨酸（雅波司）：降低慢性肝衰血氨，減輕腦水腫，降低肝性腦病的發(fā)生,AHF?復(fù)方氨基酸：對AHF似乎無效，對LC引起的肝性腦病癥狀改善有一定作用，但不能逆轉(zhuǎn)病程左旋多巴及卡多巴：有蘇醒作用，對存活率影響不大，引起肝細胞缺血、缺氧導(dǎo)致進一步惡化肝性腦病治療-基本措施毒性物質(zhì)在CNS內(nèi)蓄積→腦功能改變，只73肝性腦病早期避免用鎮(zhèn)靜劑，可用乳果糖，但要考慮增加腹脹對隨后的肝移植有影響。患者如進展為III級或IV級肝性腦病，頭抬高30°，作氣管插管。雅博司目前作為肝性腦病的一線用藥(AASLD)癲癇癥狀用苯妥因和低劑量苯并氮卓類藥物。肝性腦病早期避免用鎮(zhèn)靜劑，可用乳果糖，但要考慮增加腹脹對隨后74內(nèi)科治療-并發(fā)癥治療毒性物質(zhì)在CNS內(nèi)蓄積→腦容積增加，包括腦、腦脊液及其血液，可引起顱內(nèi)高壓、腦疝及腦死亡，故在一定程度上呈不可逆性、致死性。腦水腫

脫水劑

20～30min內(nèi)滴完地塞米松與脫水劑合用、降溫治療

出血防治補充凝血因子、抑酸、降壓、凝血酶感染防治加強護理，嚴格消毒隔離、無菌操作，凈化空氣，防止呼吸道感染、內(nèi)毒素血癥，細菌感染腎衰防治

控制液體入量,避免用損害腎的藥物、利尿改善微循環(huán)、預(yù)防高血鉀、透析電解質(zhì)酸堿平衡失調(diào)防治

據(jù)血氣分析和電解質(zhì)變化

內(nèi)科治療-并發(fā)癥治療毒性物質(zhì)在CNS內(nèi)蓄積→腦容積增加，包括75內(nèi)科治療-針對肝壞死的措施胰高糖素-胰島素療法:能防止肝細胞壞死，促進再生肝細胞生長因子：治療急性肝功能衰竭274例，治療組病死率38.7%，對照組病死率51.96%前列腺素E1：改善生化和組織學(xué)指標，改善微循環(huán)N-乙酰半胱氨酸：治療乙酰氨基酚過量AHF可提高生存率用法1：首劑口服140mg/kg，以后每4小時70mg/kg，共17個分劑；用法2：首次靜滴150mg/kg（加在5%葡萄糖內(nèi)靜滴15min），以后4小時內(nèi)靜滴40mg/kg，最后16小時內(nèi)100mg/kg。內(nèi)科治療-針對肝壞死的措施胰高糖素-胰島素療法:能防止肝細胞76毒蕈中毒－ALF

大劑量青霉素G（靜滴30萬－100萬U/kg/d）水飛薊素（靜滴或口服30－40mg/kg/d維持3至4天）阻止吸收、增加排泄、維持體液平衡等都是合理的治療方法毒蕈中毒－ALF

大劑量青霉素G（靜滴30萬－100萬U/k77自身免疫性肝炎給予潑尼松40－60mg/d治療可取得顯著療效自身免疫性肝炎給予潑尼松40－60mg/d治療可取得顯著療效78妊娠期急性脂肪肝/HELLP綜合征應(yīng)早期識別，一經(jīng)確診即終止妊娠妊娠期急性脂肪肝/HELLP綜合征應(yīng)早期識別，一經(jīng)確診即終止79病毒性肝炎單純皰疹病毒或巨細胞病毒－－對阿昔洛韋有效甲型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒－－目前多不推薦抗病毒治療乙型肝炎病毒－－是否抗病毒治療尚存在爭議病毒性肝炎單純皰疹病毒或巨細胞病毒－－對阿昔洛韋有效80針對HBVDNA陽性患者在肝衰竭早期采用有效的抗病毒治療，可阻止肝炎病毒的復(fù)制，甚而阻止免疫病理損傷。但是在選擇抗病毒藥物種類時應(yīng)謹慎。干擾素拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋等核苷類似物針對HBVDNA陽性患者在肝衰竭早期采用有效的抗病毒治療81干擾素：有一定的副反應(yīng)由于免疫反應(yīng)增強而加重肝壞死在肝衰竭時一般不宜早期使用干擾素：82拉米夫定等核苷類似物：在HBV復(fù)制活躍的病毒性肝炎肝衰竭抗病毒治療中的應(yīng)用近年有增多趨勢，LAM：100mg/天，ADV：10mg，ENT：0.5mg。不能逆轉(zhuǎn)肝臟結(jié)構(gòu)可提高近期生存率，不能改變結(jié)局如出現(xiàn)YMDD變異，使病情可能惡化拉米夫定等核苷類似物：在HBV復(fù)制活躍的病毒性肝炎肝衰竭抗病83免疫調(diào)節(jié)治療日達仙（α1-胸腺素）：用法：1.6mg，每周3次對T淋巴細胞功能可能有雙向調(diào)整作用同時可增強抑制肝炎病毒的復(fù)制免疫調(diào)節(jié)治療日達仙（α1-胸腺素）：84腎上腺糖皮質(zhì)激素：在肝衰竭治療中的應(yīng)用尚存在爭議對于急性肝衰竭早期，病情發(fā)展迅速的患者，為了抑制強烈的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，制止其向中晚期轉(zhuǎn)化，可以慎選中晚期病例（特別是亞急性型和慢性型），當屬禁忌腎上腺糖皮質(zhì)激素：在肝衰竭治療中的應(yīng)用尚存在爭議85控制肝細胞壞死，促進肝細胞再生促肝細胞生長因子（HGF）：能改變其細胞膜離子轉(zhuǎn)運機制調(diào)節(jié)細胞內(nèi)cAMP的水平，促進肝細胞DNA合成，抑制TNF活性。能使肝攝取氨基酸的量增加，為修復(fù)肝細胞提供能源和原料，保護肝細胞?？刂聘渭毎麎乃?，促進肝細胞再生促肝細胞生長因子（HGF）：86胰高糖素－胰島素的治療（雙胰療法GI療法）1mg胰高血糖素＋8－10U胰島素＋10％葡萄糖500ml靜滴，2周為一療程

重肝“七五”攻關(guān)組65例死亡32例，病死率49.2％。胰高糖素－胰島素的治療（雙胰療法GI療法）87前列腺素E1（PGE1）：作為一種改善肝臟血流的藥物，已在動物實驗研究證明可促進肝細胞再生，防止實驗性肝損傷，對肝細胞膜具有“穩(wěn)定”和“加固”作用。國內(nèi)外文獻報道在綜合治療的基礎(chǔ)上，加用PGE1（200ug加入10%葡萄糖液中緩慢靜滴，每日一次，10-15天為一療程），可以降低病死率，但副作用大，限制其臨床應(yīng)用。前列腺素E1（PGE1）：作為一種改善肝臟血流的藥物，已在動88其他治療抗內(nèi)毒素治療間歇應(yīng)用廣譜抗菌素，抑制腸道菌內(nèi)毒素釋放口服乳果糖或拉克替醇，促進腸道內(nèi)毒素排泄用生大黃10－20克泡飲，達到緩瀉排毒作用抗內(nèi)毒素單克隆抗體和抗TNF-α單克隆抗體理論上可有效阻斷內(nèi)毒素和TNF-α的有害作用，有開發(fā)前景其他治療抗內(nèi)毒素治療89新鮮血漿、白蛋白的補充A：增強患者免疫調(diào)控能力；B：補充多種凝血因子、防止出血；C：擴充血容量減輕血液粘稠度，改善微循環(huán)；D：補充白蛋白，提高血漿滲透壓，促進利尿；E：增強機體抗感染能力，并有抗自由基作用。新鮮血漿、白蛋白的補充A：增強患者免疫調(diào)控能力；90肝干細胞移植

干細胞能夠自我更新和分化為多種類型細胞多采用自體骨髓干細胞肝臟移植技術(shù)將自體骨髓干細胞直接注入肝臟采集方便,不存在免疫排斥反應(yīng)干細胞具有很強的擴增潛能和獨特的“可被冷藏保存性”在AHF治療中有一定優(yōu)勢

肝干細胞移植干細胞能夠自我更新和分化為多種類型細胞91生物人工肝支持治療

●原理體外分離有生物活性的異種肝細胞替代肝臟的合成和解毒功能●主要類型

★非生物人工肝：血液透析和濾過、血液/血漿灌流、血漿置換（中間型生物人工肝）、分子蛋白吸附再循環(huán)★生物人工肝：將同種或異種的全肝、組織片、培養(yǎng)肝細胞、肝細胞微粒、酶等與生物合成材料組裝成體外裝置★混合形人工肝：將生物反應(yīng)器與血液透析濾過、血漿置換、血漿灌流等結(jié)合生物人工肝支持治療●原理體外分離有生物活性的異種肝細胞替92生物人工肝支持治療

問題臨床治療不夠規(guī)范，方法也比較單一需不斷總結(jié)提高基礎(chǔ)研究相對薄弱缺乏大規(guī)模、嚴格的隨機對照研究臨床試用結(jié)果并不如預(yù)期那樣滿意生物人工肝支持治療問題93急性肝衰竭及肝再生Kuo建立了一個CCL4誘導(dǎo)的致死性爆發(fā)性肝功能衰竭模型，在患有重癥復(fù)合性免疫缺陷病的小鼠中，通過脾內(nèi)或外周靜脈注入骨髓間充質(zhì)干細胞（MSCs）和MSCs衍生的肝細胞，能分化為有功能的肝細胞，有效改善肝功能。Tabei等將小鼠早期胚胎干細胞分化而來的肝樣細胞，移入肝衰竭小鼠模型的脾臟中，小鼠脾臟轉(zhuǎn)變成肝臟樣結(jié)構(gòu),同時觀察到白蛋白和膽紅素的生成，小鼠的生存時間延長了3個月。KuoTK,Gastroenterology2008;134:2111–2121.TabeiI,TransplantProc2005;37(1):262-264急性肝衰竭及肝再生Kuo建立了一個CCL4誘導(dǎo)的致死性爆發(fā)性94動物實驗ParekkadanB應(yīng)用MSCs移植治療肝衰竭大鼠，發(fā)現(xiàn)MSCs可以分泌多種細胞因子，能夠促進肝細胞增殖及肝臟血管再生，抑制免疫細胞增殖及向肝臟遷移，調(diào)節(jié)肝衰竭大鼠肝臟及全身免疫炎癥反應(yīng)，提高大鼠生存率。杜智等采用D-氨基半乳糖制備大鼠暴發(fā)性肝功能衰竭模型,以同系大鼠來源的肝干細胞經(jīng)肝臟移植,結(jié)果表明肝干細胞移植組大鼠一般情況改善,中位生存時間延長,治療組的血氨、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素等指標明顯低于對照組，肝臟病理損傷減輕,可見核/漿比例較大的小細胞增殖。ParekkadanB，PLosone，2007，2：941-950．杜智,等.生物醫(yī)學(xué)工程與臨床,2006,10(6):346O349.動物實驗ParekkadanB應(yīng)用MSCs移植治療肝衰竭大95AHFTreatmentGetbetterliver

or

GetliverbetterAHFTreatment96肝移植（Livertransplantation）最長存活者達30年手術(shù)死亡率＜10%，1年存活率＞80%，5年達75%手術(shù)方式：同種異體肝移植異種肝移植異位肝移植原位肝移植肝移植（Livertransplantation）97問題和展望AHF死亡率高綜合治療僅延長生存期為實行肝移植爭取時間肝移植風(fēng)險大術(shù)后并發(fā)癥多費用高供肝緊缺技術(shù)難度大尋求更好治療途徑深入探討HF壞死和再生的病理、生理機制問題和展望AHF死亡率高98藥物性肝炎能夠預(yù)防嗎？為什么要預(yù)防？如何預(yù)防？預(yù)防策略：

1.仔細詢問藥物過敏史；

2.選擇性用藥；

3.藥物配伍藝術(shù)；

4.減少同時使用的藥物種類。預(yù)防藥物性肝炎能夠預(yù)防嗎？預(yù)防99不容忽略的幾個問題藥物大多數(shù)是在肝臟代謝藥物間相互作用不可預(yù)測藥物直接損害作用藥品制劑的純度不容忽略的幾個問題藥物大多數(shù)是在肝臟代謝100

謝謝

THANKS謝謝

THANKS101

中毒性肝衰竭的

診斷與治療

AcuteHepaticFailure臨沭縣人民醫(yī)院感染性疾病科劉后勤

中毒性肝衰竭的

診斷與治療

AcuteHepatic102肝損傷的致病因素藥物毒性肝臟損傷肝硬化病毒性自身免疫性酒精性肝炎病毒性自身免疫性酒精性缺血再灌注損傷全身性感染、休克抗腫瘤放化療陳貽勝中華消化雜志2000；20（5）：335－336排斥反應(yīng)肝內(nèi)膽管病變原發(fā)性膽汁性肝硬化硬化性膽管炎移植物排異結(jié)節(jié)病全胃腸外營養(yǎng)膽道梗阻肝損傷的致病因素藥物肝臟損傷肝硬化肝炎缺血再灌注損傷全身性感103藥物/中毒性肝損害定義藥物/中毒性肝損害（druginucedliverinjury,DILI）是指由于藥物或毒物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。

藥物/中毒性肝損害定義104中草藥沒有毒性；有毒藥物才會損害肝臟；藥物毒性與使用劑量、時間呈正比；藥物都在肝臟代謝解毒；藥物可損害肝臟，但并不嚴重；藥物毒性作用是可以預(yù)測的；藥物性肝損害一定出現(xiàn)在用藥后不久；藥物引起毒副作用（ADR）是醫(yī)療事故。存在誤區(qū)中草藥沒有毒性；105AHF（中毒性肝衰竭）定義多種病因引起大量肝細胞壞死及嚴重肝功能損害既往無肝病史病后2周內(nèi)出現(xiàn)II度以上肝性腦病綜合征

AHF（中毒性肝衰竭）定義多種病因引起大量肝細胞壞死及106

根據(jù)肝衰竭病理組織學(xué)的特征和病情發(fā)展的速度分類

類型定義急性肝功能衰竭急性起病,2周以內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝功能衰竭亞急性肝功能衰竭起病較急,15日～26周出現(xiàn)肝功能衰竭的臨床表現(xiàn)慢加急性功能衰竭在慢性肝病基礎(chǔ)出現(xiàn)急性肝功能失代償慢性肝功能衰竭在肝硬化基礎(chǔ)上,出現(xiàn)慢性肝功能失代償中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會：中華傳染病雜志2006，24：422根據(jù)肝衰竭病理組織學(xué)的特征中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會：中華107流行病學(xué)流行病學(xué)108據(jù)報道1100多種藥物、化學(xué)物、毒素以及越來越多中草藥可引起藥物性肝病。藥物和毒素所致暴發(fā)性肝衰竭占20%-40%。全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝病總發(fā)生率3%-9%。LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.藥物性肝病的發(fā)生率據(jù)報道1100多種藥物、化學(xué)物、毒素以及越來越多中草藥可引109每年14/100,000位居民發(fā)生DILI（藥物中毒性肝損害）其中12%需要住院，6%死亡發(fā)病率是每年上報DILI的16倍,但仍低于實際數(shù)量

Hepatology2002;36:451-455.法國Sgro等19972000調(diào)查81301例居民每年14/100,000位居民發(fā)生DILI（藥物中毒性肝110幾種藥物引起肝病發(fā)生率發(fā)生率（1/10萬例病人)異煙肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉維酸、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林0.5-3米諾環(huán)素0.1-1姚光弼,主編.臨床肝臟病學(xué).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2004.3,P514藥物幾種藥物引起肝病發(fā)生率發(fā)生率（1/10萬例病人)異煙肼、氯丙111藥源性肝損國外報導(dǎo)藥源性肝損害發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)10%～15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱藥源性肝損國外報導(dǎo)藥源性肝損害發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)10%～1112其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％肝炎為藥物性肝損害老年人群中40％肝炎為藥物性肝損害其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％肝炎為藥物性肝11350%死亡藥物性25％美國15－25％的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起，病死率高達50％50%死亡藥物性25％美國15－25％的暴發(fā)性肝功能衰竭由114因素影響舉例年齡>60歲易患，病情重兒童多見異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類性別女性多見男性多見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關(guān)部分與劑量有關(guān)增加肝臟纖維化某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、維生素A遺傳家族史與HLA明顯有關(guān)線粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類阿莫西林/克拉維酸丙戊酸其他反應(yīng)交叉過敏反應(yīng)異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬藥物性肝病易患因素MichaelF.Sorrell主編Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003因素影響舉例年齡>60歲易患，病情重異煙肼、呋喃妥因、氟烷、115因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率↑，預(yù)后差對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖發(fā)生率↑氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓發(fā)生率↑對乙酰氨基酚肝臟病肝損傷↑海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬糖尿病肝纖維化↑甲氨喋呤HIV/艾滋病過敏反應(yīng)↑磺胺藥腎功能減退肝毒性、纖維化↑四環(huán)素、甲氨喋呤合并用藥異煙肼、磺胺對乙酰氨基酚肝移植血管毒性↑硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安藥物性肝病易患因素MichaelF.Sorrell主編Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率↑，預(yù)后差對乙酰氨基116AHF的病因毒物：四氯化碳、毒覃、磷、酒精藥物：能治病，也能致病

對乙酰氨基酚、氟烷、磺胺苯妥英、抗結(jié)核藥、中草藥、減肥藥缺血缺氧：休克、充血性心衰、心肌梗塞病毒性肝炎：甲、乙、丙、丁、戊非肝炎病毒：巨細胞病毒、EB病毒、腸道病毒細菌及寄生蟲：嚴重細菌感染、血吸蟲代謝性疾?。焊味範詈俗冃浴⑷焉锛毙灾靖纹渌膊。鹤陨砻庖咝愿窝?、原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤、先天性膽道閉鎖、創(chuàng)傷、中暑A(yù)HF的病因毒物：四氯化碳、毒覃、磷、酒精117發(fā)生機制發(fā)生機制118直接毒性作用不再用的“毒藥”:如銻劑必須使用的“毒藥”:如各種腫瘤化療藥被挖掘的新“毒藥”:如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥無論是FDA還是SFDA，都慎重地批準“毒藥”上市直接毒性作用不再用的“毒藥”:如銻劑119釋出酶類藥物大分子蛋白或脂肪、核酸等共價結(jié)合肝細胞P450親電子基團自由基氧自由基（O2）

膜破壞

釋出溶酶體酶損害肝細胞結(jié)構(gòu)和功能Ca++自穩(wěn)機制膜泵系統(tǒng)線粒體細胞骨架破壞細胞死亡誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化釋出酶類藥物大分子蛋白或脂肪、核酸等共價結(jié)合肝細胞P450損120可預(yù)測性劑量依賴性首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷間隔常固定和短暫的暴露人群中肝損傷發(fā)病率高在實驗動物模型上可復(fù)制代表藥物：對乙酰氨基酚(撲熱息痛)、四氯化碳、氯仿、2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特點可預(yù)測性直接毒性作用特點121間接毒性作用藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒藥物變得有毒,或者相反2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積間接毒性作用藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變有毒或毒性增加122“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性更強藥物毒性減弱“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）123“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性更強“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）124免疫“毒性”作用特點：不可預(yù)測性；僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有家族集聚現(xiàn)象；與用藥劑量和療程無關(guān)；在實驗動物模型上常無法復(fù)制；具有免疫異常的指征；可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。

免疫“毒性”作用特點：125免疫“毒性”作用依據(jù)：1.使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等“肝外表現(xiàn)”；2.血液學(xué)檢查嗜酸性細胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物相關(guān)自身抗體，或致敏T淋巴細胞；3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形成等。

免疫“毒性”作用依據(jù)：126典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：1.可輕度肝損，也可出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎；2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般在用藥后28天內(nèi)出現(xiàn)肝損；3.女性和過度肥胖者易發(fā)；4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細胞增高、肝臟嗜酸性細胞浸潤、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、

抗體可與多種肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細胞色素P4502E1、GRP94等；5.在動物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一種特異性抗體，與氟烷修飾肝細胞決定基結(jié)合，而對照組家兔沒有。典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：127藥物/中毒性肝病損害病理學(xué)目前引起損害的藥物/毒物數(shù)千種，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細胞壞死、膽汁瘀積、細胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。發(fā)病率漸增高，占所有黃疸住院病人2％，占暴發(fā)性肝功能衰竭中10％～20％。藥物/中毒性肝病損害病理學(xué)目前引起損害的藥物/毒物數(shù)千種，其128病毒藥物酒精肝硬化肝炎肝纖維化129炎癥是肝病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)手術(shù)、創(chuàng)傷治療各種肝病必須解決炎癥問題病毒藥物酒精肝硬化肝炎肝纖維化28炎癥是肝病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)129炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)炎癥發(fā)生時，磷脂酶活性升高，產(chǎn)生大量廿碳烷酸類物質(zhì)，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板活化因子等促炎細胞因子。這些活性物質(zhì)通過各自作用途徑，繼續(xù)誘導(dǎo)生成更多炎性因子，形成級聯(lián)瀑布效應(yīng)，促進炎癥發(fā)展。TakashiONOetal.CharacterizationofanovelinhibitorofcytosolicphospholipaseA2a.BiochemJ．2002，363：727-735.炎癥級聯(lián)瀑布效應(yīng)炎癥發(fā)生時，磷脂酶活性升高，產(chǎn)生大量廿碳烷酸130炎癥的級聯(lián)瀑布效應(yīng)前列腺素引起炎癥反應(yīng)、發(fā)熱和疼痛；血栓素A可促進TNFα和IL-1β的合成；白三烯B4能夠增加單核細胞、巨噬細胞生成IL-1、IL-2、IFNγ能力；溶血磷脂LPC可以誘導(dǎo)產(chǎn)生TNFα等多種促炎性細胞因子，巨噬細胞炎性蛋白lα（MIP-1α）和單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）；活性氧化物和一氧化氮導(dǎo)致細胞中毒、死亡。炎癥的級聯(lián)瀑布效應(yīng)前列腺素引起炎癥反應(yīng)、發(fā)熱和疼痛；131磷脂酶A2對細胞的破壞作用1、胞膜溶解2、炎癥反應(yīng)3、細胞毒素磷脂酶A2對細胞的破壞作用1、胞膜溶解132AHF的發(fā)病機制

肝損傷感染危險性↑清除能力↓

AHF

內(nèi)毒素血癥↑激活巨噬C

胃腸功能紊亂組織缺氧循環(huán)改變釋放細胞因子

AHF的發(fā)病機制肝損傷133

肝性腦病的分類（WCOG，1998，維也納）類型定義A型急性肝衰竭相關(guān)性HEB型門-體分流相關(guān)HE，無肝臟疾病，組織學(xué)正常C型慢性肝病和肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，肝衰是主要因素門-體分流是次要因素

亞型：發(fā)作性HE誘發(fā)型自發(fā)型（無明顯誘因）復(fù)發(fā)型1年內(nèi)有2次或以上HE發(fā)作持續(xù)型HE輕型重型治療依賴型輕微HE肝性腦病診斷治療專家委員會.中華實驗和臨床感染病雜志，2009，3：449肝性腦病的分類（WCOG，1998，維也納）肝性腦134肝性腦病發(fā)病機制的主要假說氨中毒假說-占有中心地位假性神經(jīng)遞質(zhì)假說血漿氨基酸失衡假說GABA/苯二氮卓假說神經(jīng)毒物的協(xié)同假說錳中毒學(xué)說肝性腦病發(fā)病機制的主要假說氨中毒假說-占有中心地位135

136

137

138

GABA/苯二氮卓假說HepatologyandGastroenterology,1995GABA/苯二氮卓假說Hepatology139星形細胞腫脹

腦水腫

顱內(nèi)壓升高神經(jīng)病理學(xué)符合AHF時的腦水腫星形細胞腫脹腦水腫

顱內(nèi)壓升高星形細胞腫脹

腦水腫

顱內(nèi)壓升高神經(jīng)病理學(xué)符合AHF時140診斷診斷141急性肝細胞損傷膽汁淤積型慢性肝炎肝血管病變脂肪肝肝磷脂病肉芽腫性肝炎肝臟腫瘤特發(fā)性門脈高壓藥物性肝損傷的臨床類型急性肝細胞損傷藥物性肝損傷的臨床類型142病史：用藥史，重要的是使用了何種藥物，而不完全是使用藥物的時間、劑量、給藥途徑等。用藥

史的定位時間不得小于6個月。過去史，尤其是藥物過敏史其他變態(tài)反應(yīng)性疾病史（過敏體質(zhì)者）病史：143臨床表現(xiàn)肝衰竭實際上是以肝衰竭為首的多器官功能衰竭綜合征（MOFS）除肝衰竭自身的臨床表現(xiàn)外更多的是并發(fā)肝外器官衰竭的臨床表現(xiàn)肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、黃疸等；可有發(fā)熱；可有皮疹：典型和非典型的藥物疹；重型肝炎的表現(xiàn)；其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)臨床表現(xiàn)144輔助檢查肝功能損害實驗室指標：ALT、膽紅素、GGT、ALP等。外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)可升高。血清中非特異性抗體陽性。肝活組織檢查：可見門脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒細胞浸潤及淤膽時，有利于藥物性肝炎的診斷。關(guān)于藥物激發(fā)試驗。輔助檢查145基本條件有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特異質(zhì)者多為1-5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、數(shù)月，長則1年以上排除其他原因或疾病所致肝損害或肝功能異常一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應(yīng)于2～3周后開始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升，其他血清肝功能指標亦應(yīng)改善基本條件146參考條件肝外表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者更有助診斷；血嗜酸性粒細胞增多(＞6%)；免疫學(xué)檢查，用相關(guān)藥物致敏的巨噬細胞移動抑制試驗及(或)淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗陽性；組織學(xué)，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等；偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā)。參考條件1471687起藥物性肝病起因藥分類抗生素371(21.99%）解熱鎮(zhèn)痛劑200(11.86%)消化病藥物124(7.35%)化療藥122(7.23%)心血管用藥109(6.46%)精神科用藥101(5.99%)一般市售藥97(5.75%)中藥80(4.74%)激素制劑78(4.62%)抗過敏劑63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝藥61(3.62%)抗癌劑48(2.85%)糖尿病用藥47(2.79%)神經(jīng)科用藥30(1.78%)維生素制劑13(0.77%)抗真菌劑13(0.77%)保健藥12(0.71%)痛風(fēng)用藥12(0.71%)降血脂藥11(0.65%)非治療藥9(0.53%)呼吸病用藥6(0.36%)免疫抑制劑6(0.36%)泌尿生殖系用藥4(0.24%)骨代謝改善藥2(0.12%)引起肝損傷化學(xué)藥物1687起藥物性肝病起因藥分類抗生素148雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚藤合歡皮豬屎豆苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風(fēng)子常山薄荷棉花子喜樹馬桑葉冬青葉地榆

小柴胡湯麻黃大白屈菜石蠶屬植物金不換闊葉灌叢葉鼠李糖番瀉葉芫花土荊芥萱草根丁香天花粉2000年版中國藥典常見損害肝臟的中草藥（部分）雷公藤苦楝子小柴胡湯2000年版中國藥典常見損害肝臟的中149診斷藥物性肝病時，詳細詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。全面分析，綜合判斷，符合上述基本條件者作出初步診斷，如再加上參考條件中任何2項者可以確診。診斷藥物性肝病時，150幾個需要重視的臨床問題1.藥物性肝炎“潛伏期”問題；2.藥物性肝炎在“不明原因肝損害”中的比例；3.藥物引起的重型肝炎；4.“藥物熱”與藥物性肝炎的發(fā)熱表現(xiàn)；5.肝臟基礎(chǔ)病變：病毒性肝炎、脂肪肝等；6.濫用藥物現(xiàn)狀與后果；7.藥物配置過程中外泄與藥物的危害；8.特殊工種流行病學(xué)意義。幾個需要重視的臨床問題1.藥物性肝炎“潛伏期”問題；151

AHF臨床表現(xiàn)-早期癥狀

起病急，多臟器受累，癥狀復(fù)雜多樣，病情進展迅速。黃疸有3個特點短期內(nèi)迅速加深，TBIL＞171μmol/L，肝功能嚴重損害。若只有較深黃疸，無嚴重肝功能異常，示為肝內(nèi)淤膽。持續(xù)時間長：若經(jīng)2～3周黃疸仍不退，提示病情嚴重黃疸出現(xiàn)后病情無好轉(zhuǎn)。持續(xù)低熱

黃疸同時伴有持續(xù)性低熱，提示有肝細胞壞死或內(nèi)毒素血癥。一般情況極差

如乏力、倦怠、無食欲，甚至生活不能自理。

AHF臨床表現(xiàn)-早期癥狀起病急，多臟器受累，癥狀152

AHF臨床表現(xiàn)-早期癥狀

明顯消化道癥狀

頻繁惡心、嘔吐、呃逆、明顯腹脹、腸鳴音消失、腸麻痹。出血傾向凝血酶原時間延長、皮膚淤斑、紫癜、鼻衄、上消化道出血等。性格改變性格開朗或憂郁，睡眠節(jié)律顛倒,語言重復(fù)，不能構(gòu)思，定向障礙，行為怪癖，隨地便溺等。心率加快、低血壓與內(nèi)毒素血癥內(nèi)出血有關(guān)

AHF臨床表現(xiàn)-早期癥狀明顯消化道癥狀頻繁惡心、嘔吐153

AHF臨床表現(xiàn)-后期肝性腦病

AHF臨床表現(xiàn)-后期肝性腦病154

AHF臨床表現(xiàn)-后期癥狀

腦水腫：

球結(jié)膜水腫、呼吸變慢、視乳頭水腫感染：呼吸道、泌尿感染腎功能衰竭

腎功能異常達70%電解質(zhì)酸堿平衡紊亂

低血鈉、低血鈣、低血鎂、呼吸性堿中毒、低謝性堿中毒和酸中毒等其他

低血糖、低氧血癥、肺水腫、心律失常、急性胰腺炎

AHF臨床表現(xiàn)-后期癥狀腦水腫：球結(jié)膜水腫、呼吸變慢155

AHF實驗室檢查血清膽紅素測定

進行性增高凝血酶原時間(PT)明顯延長:最有價值的指標之一，有助于早期診斷凝血因子測定

II、V、VII、IV、X等因子減少膽堿脂酶測定

嚴重肝損害時，血清膽鹼脂酶明顯降低膽-酶分離

提示預(yù)后不良AST/ALT比值

正常AST/ALT比值為0.6，肝細胞嚴重損害時，其比值即＞1氨基酸（AA）測定尿AA總量明顯增加，血清中芳香族氨基酸增高，支/芳比值由正常3～3.5下降為＜1，提示預(yù)后不佳

AHF實驗室檢查血清膽紅素測定進行性增高156急性起病,2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病(按Ⅳ度分類法劃分)并有以下表現(xiàn)者:①極度乏力,并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀②短期內(nèi)黃疽進行性加深③出血傾向明顯，且