病毒性肝炎抗病毒治療課件

病毒性肝炎抗病毒治療研究進(jìn)展

病毒性肝炎抗病毒治療研究進(jìn)展1抗病毒治療的目的抑制病毒復(fù)制，減少傳染性；改善肝功能；減輕肝組織病變；提高生活質(zhì)量；減少或阻止肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生?？共《局委煹哪康囊种撇《緩?fù)制，減少傳染性；2抗病毒治療的時機

ALT輕度異常(正常上限2倍以下)：可用抗病毒治療及免疫調(diào)節(jié)藥物、護(hù)肝藥物；ALT中度以上升高、肝臟儲備功能良好：是抗病毒治療的合適對象，應(yīng)積極給予抗病毒治療；ALT中度以上升高、肝臟儲備功能不佳：首先以護(hù)肝治療為主，同時或病情穩(wěn)定后可給予無明顯不良反應(yīng)的抗病毒藥物行抗病毒治療肝功能正常、肝炎病毒復(fù)制指標(biāo)陰性者，無需進(jìn)行抗病毒治療?？共《局委煹臅r機ALT輕度異常(正常上限2倍以下)：3抗病毒治療藥物種類抗乙肝病毒藥物種類:1,干擾素類:α干擾素2.核苷類:

第一代:

主要有:

無環(huán)鳥苷Acyclovir,

更昔洛韋Ganciclovir,

和利巴韋林Ribavirin,

齊多夫定Zidovudine(AZT)等。毒性大，療效差，臨床已很少應(yīng)用。第二代:

主要有:

法昔洛韋Famciclovir,

拉米夫定Lamivudine(3TC),

阿地福韋Adefovir,

恩替卡韋Entecavir,等

3,其他：瞵甲酸鈉、苦參素等抗丙肝病毒藥物種類：α干擾素抗病毒治療藥物種類抗乙肝病毒藥物種類:4

慢性乙型肝炎的抗病毒治療

慢性乙型肝炎的抗病毒治療5部分雙鏈的DNA胞漿膜抗病毒藥作用點

細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)拉米夫定一(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因組肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄HBsAg的囊膜抗原成分翻譯干擾素部分雙鏈胞漿膜細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)拉米夫定一(n)有感染性的6乙肝抗病毒藥物(一)

α-干擾素的作用機制抗病毒作用：降解病毒RNA，抑制病毒顆粒成熟和分泌，抑制病毒蛋白的合成和轉(zhuǎn)運免疫調(diào)節(jié)活性：誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子，增強Th1細(xì)胞功能，增強細(xì)胞表面MHC表達(dá)，激活CTL,NK細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的時間效應(yīng)常在注射IFN后5-8周血清HBVDNA繼續(xù)下降，ALT迅速上升

7乙肝抗病毒藥物(一)

α-干擾素的適應(yīng)癥急性乙型肝炎3個月HBsAg不陰轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎處于乙肝病毒(HBV)復(fù)制期—HBeAg(或)HBV-DNA陽性伴血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高

8乙肝抗病毒藥物(一)

α-干擾素的禁忌癥血清膽紅素升高超過正常值上限2倍；ALT升高超過10倍正常值失代償性肝硬化；患自身免疫性疾?。挥兄匾K器病變(嚴(yán)重心、腎疾患，糖尿病，甲狀腺功能亢進(jìn)或低下)；神經(jīng)精神異常。

9乙肝抗病毒藥物(一)

α-干擾素的劑量及療程劑量干擾素3—5Mu／次，每周3次，皮下或肌內(nèi)注射；干擾素3—5Mu／次，每日1次，連續(xù)1個月后改為隔日1次。療程：應(yīng)根據(jù)療效而定治療3個月后如病毒復(fù)制指標(biāo)(HBetg、HBVDNA)朗轉(zhuǎn)或滴度明顯下降，ALT復(fù)常，可延長至6—12個月如無效可改用其他抗病毒治療。

10乙肝抗病毒藥物(一)

α-干擾素治療的效應(yīng)HBeAg：是IFN的治療目標(biāo)，完全效應(yīng)為HBeAg消失（不要求抗-HBe轉(zhuǎn)換）。。HBsAg：10%-15%病人HBsAg消除，消除后約75%-90%抗-HBs轉(zhuǎn)換抗-HBe出現(xiàn)：常有0.5-2年的轉(zhuǎn)換期HBVDNA：可作為完全效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，HBeAg消失后6-12個月仍有約85%病人可檢出HBVDNA（PCR法）完全效應(yīng)并不是病毒完全清除，約10%在一年內(nèi)感染再活動，其中80%抗-HBe逆轉(zhuǎn)為HBeAg，20%前C區(qū)基因變異株出現(xiàn)

11乙肝抗病毒藥物(一)影響α-干擾素療效的因素HBV-DNA含量：治療前血清HBV-DNA含量較低的患者治療效果較好；性別：女性患者的治療效果較好；病程：病程短者治療效果較好

12乙肝抗病毒藥物(一)

α-干擾素的不良反應(yīng)類流感樣癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、肌痛、背痛和消化道癥狀，多在干擾素注射后2—4小時出現(xiàn)。一般在使用干擾素3—4次后緩解或消失。骨髓抑制．脫發(fā)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，個別病例可出現(xiàn)焦慮、抑郁、興奮等癥狀誘發(fā)自身免疫性疾病、如甲狀腺炎、I型糖尿病、血小板減少性紫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等少見的不良反應(yīng)，如癲癇、腎病綜合征、間質(zhì)性肺炎，心律失常等

13乙肝抗病毒藥物(一)

長效a-干擾素是a-干擾素經(jīng)化學(xué)修飾，即聚乙二酵(PGE)化后，改變了體內(nèi)代謝過程，延續(xù)了體內(nèi)排泄，延長了半衰期，同時縮小了a-干擾素體內(nèi)血藥峰谷濃度差，從而提高了臨床療效。2002年歐洲肝病年會報道了兩種長效干擾素：PGE(40Kda)a—2aIFN和PGE(12Kda)a-2bIFN。全球性的多中心長效干擾素治療慢性乙型肝炎的III期臨床試驗正在進(jìn)行中。

14乙肝抗病毒藥物(一)

α-干擾素治療基本概況已應(yīng)用20余年，經(jīng)驗成熟國內(nèi)通行方案：IFN-a500萬單位3/周X24獲得完全治療效應(yīng)約30-40%完全治療效應(yīng)界定為血清HBVDNA消失（治療后5個月內(nèi)），HBeAg清除（治療后10個月內(nèi)）或90%抗-HBe轉(zhuǎn)陽,ALT降至正?；蛘Ｖ瞪舷?.5倍范圍內(nèi)（治療后12個月內(nèi)）

15乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定抗乙肝病毒概況拉米夫定：2’3’-二脫氧3’-硫代胞嘧啶的左旋異構(gòu)體，靶位在P基因。阻斷HBVDNA的合成，抑制HBV的復(fù)制攝取進(jìn)入細(xì)胞經(jīng)連續(xù)步驟形成三磷酸鹽，起抗病毒作用半衰期長（17-19）小時、安全性好，無細(xì)胞毒性，已獲得50個國家的批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝拉米夫定與脫氧胞嘧啶核苷（dCTP)競爭性結(jié)合DNAp，由于其缺乏DNA延伸的3羧基端，故終止DNA鏈延長從而抑制乙肝病毒的復(fù)制

16部分雙鏈的DNA胞漿膜

乙肝抗病毒藥物（二）拉米夫定的作用機制細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)拉米夫定A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因組肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄HBsAg的囊膜抗原成分翻譯干擾素部分雙鏈胞漿膜17乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療的適應(yīng)癥12歲（35kg）以上的有HBV復(fù)制的慢乙肝病人，即HBVDNA10E5以上的大三陽或小三陽，同時有ALT升高的病人，是拉米夫定治療最佳的適應(yīng)癥。成人100mg，每日1次，口服1年以上。無肝功能異常者，一般不推薦使用。3--12歲病兒在其家屬要求下，也可應(yīng)用。劑量為每日3mg/kg計算。

18乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療的適應(yīng)癥伴肝硬化（代償期）的乙肝病人，HBV復(fù)制明顯者也可考慮應(yīng)用。有乙肝感染的肝移植病人在術(shù)前4--8周即開始服用，直至移植后長期口服。最好術(shù)后加用HBIG。免疫抑制誘導(dǎo)性暴發(fā)性肝衰竭（HBV所致），拉米夫定是救命的藥物。

19乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療的禁忌癥自身免疫性肝病。遺傳性肝?。喝绺味?fàn)詈俗冃浴⒀?、a抗胰蛋白酶缺乏癥等。骨髓抑制：血紅蛋白<10g/L、白細(xì)胞<4×109/L、血小板<80×109/L（迄今為止，在臨床研究中并未發(fā)現(xiàn)拉米夫定有骨髓抑制作用。對于有骨髓抑制傾向的患者嚴(yán)格遵照醫(yī)囑）。有明顯心、腦、神經(jīng)、精神病和不穩(wěn)定糖尿病。妊娠婦女。

20乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療的療程根據(jù)病情恢復(fù)情況而定。

達(dá)顯效病人，繼續(xù)用藥3～6個月，經(jīng)復(fù)查仍為顯效者，可停藥觀察。

有前C區(qū)變異患者，不能以HBeAg轉(zhuǎn)換作為療效考核標(biāo)準(zhǔn)，療程應(yīng)適當(dāng)延長，可考慮血清HBVDNAPCR轉(zhuǎn)陰且伴肝功能正常后3～6個月，經(jīng)復(fù)查后考慮停藥觀察。

52周后約60%的患者ALT正常，血清HBVDNA消失，30%HBeAg陰轉(zhuǎn),6-18%實現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。隨著治療時間的延長，療效也相應(yīng)提高，因此療程必須1年以上。

21乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療的療程應(yīng)用拉米夫定一年以上，ALT正常，HBVDNA轉(zhuǎn)陰，要求一直服至血清轉(zhuǎn)換（HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗-Hbe出現(xiàn)）后半年，繼續(xù)穩(wěn)定才能停藥。如長期未見血清轉(zhuǎn)換，從HBeAg轉(zhuǎn)陰開始再服藥一年也可停藥。E抗原陰性、HBVDNA陽性乙肝病人，多數(shù)為前C基因變異者，拉米夫定療程不宜少于2年。合并有肝硬化活動性乙肝病人，拉米夫定療程應(yīng)長期，不能隨意停藥。服拉米夫定一年以上，HBVDNA及e抗原均無轉(zhuǎn)陰，ALT又反復(fù)升高者為無應(yīng)答。可以停藥或改用其他藥物。

22乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療療效判斷顯效：HBVDNA轉(zhuǎn)陰，ALT正常，HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換。有效：HBVDNA轉(zhuǎn)陰，ALT正常，HBeAg/抗HBe未轉(zhuǎn)換。無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。治療后期重新出現(xiàn)HBVDNA陽性或伴ALT升高。

23乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療的停藥標(biāo)準(zhǔn)治療一年無效者。治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)等。治療期間合并妊娠等。出現(xiàn)病毒變異和耐藥性，伴有臨床惡化者。病人依從性差，不能堅持服藥者。停藥后，繼續(xù)隨訪觀察6～12個月，每3～6個月復(fù)查HBVDNA、HBeAg、ALT、AST等。

24乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療出現(xiàn)耐藥性問題應(yīng)用拉米夫定治療的病人可出現(xiàn)HBVDNA多聚酶變異（即YMDD變異），據(jù)統(tǒng)計一年發(fā)生率為15%-20%、二年為38%、三年為50%。導(dǎo)致拉米夫定敏感性下降，一般不會引起病人臨床癥狀及生化功能的惡化，但少數(shù)病人會出現(xiàn)ALT增高。變異關(guān)鍵在于HBVP的酶活性區(qū)YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸）基序中的M--V（纈氨酸）突變成YVDD，或M--I（異亮氨酸）突變成YIDD。本院發(fā)現(xiàn)有YIDD、YVDD、YI/YVDD及YI/YMDD等。變異株YIDD可單獨存在，而YVDD變異常伴有第528位亮氨酸被蛋氨酸取代（L528M）。

25乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療中YMDD變異的處理變異株在轉(zhuǎn)染細(xì)胞中的增殖活力低于野生株。有報告認(rèn)為人感染HBV后體內(nèi)野生株與變異株同時存在，但因變異株的復(fù)制能力低于野生株，不能成為優(yōu)勢株，故用藥前只測出野生株。用藥后野生株被大量抑制，所以變異株才能被檢測出來.YMDD變異者如肝功能基本正常，雖HBVDNA陽性，但估計組織學(xué)仍在改善，繼續(xù)抑制野生株，仍有1/4病人會出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換，因而這類病人應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定，直至2--3年。YMDD變異者如血清病毒水平高，ALT明顯增高，黃疸出現(xiàn)，可終止拉米夫定治療，同時加強護(hù)肝措施并密切觀察，警惕病情加重?；蚋挠闷渌共《舅幦绨⒌馗ｍf。

26乙肝抗病毒藥物（二）

阿地福韋(Adefovir)

為腺苷類似物，國內(nèi)尚無商品,

正在臨床試驗進(jìn)入體內(nèi)成ADV三磷酸鹽,

和HBVDNA聚合酶競爭抑制,

可摻入DNA而終止DNA復(fù)制對LAM治療中出現(xiàn)YMDD變異者應(yīng)用ADV有效（3期臨床研究），常與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用?？墒寡錒BVdNA下降4log10或陰轉(zhuǎn)，HBeAg陰轉(zhuǎn)率20％～27％，但僅見于ALT升高的病人。停藥后亦可出現(xiàn)復(fù)發(fā)。劑量為5mg/d、30mg/d、60mg/d、120mg/d。每日1次口服，共12～24周。30毫克及以上劑量有腎毒性。因每日30mg-100mg,

可引起腎衰竭,

目前國外改為每日10mg對腎毒性很小,療程共48周ADV已經(jīng)SDA批準(zhǔn),

正在做臨床Ⅱ,Ⅲ期研究。在美國已被FDA批準(zhǔn)作為治療藥品。

27乙肝抗病毒藥物（二）

恩替卡韋（Entecavir）是一種鳥嘌呤類似物抑制HBV

DNA聚合酶,

與LAM對DNAP的作用位點不同,

所以對LAM治療中YMDD變異有效。對拉米夫定0.1mg/日，24周。

應(yīng)用恩替卡韋0.5mg和LAM100mg每天治療52周的兩項世界性3期臨床試驗?zāi)壳罢谶M(jìn)行之中一項觀察HBeAg(+)和HBeAg(-)病人的組織學(xué)終點

一項觀察HBeAg(+)病人的病毒學(xué)終點中國的3期研究正在入選患者恩替卡韋1.0mg和ADV10mg對比治療失代償性CH-B的試驗已經(jīng)開始

28乙肝抗病毒藥物（二）

泛昔洛韋(famciclovir,

FCV)正在試驗待批,

FCM進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)為潘昔洛韋(penciclovir,

PCV),

再轉(zhuǎn)為PCV三磷酸鹽,

對乙肝聚合酶有明顯抑制作用500mg

t.i.d.

口服16周,

約70%病人HBV

DNA陰轉(zhuǎn),

但仃藥后又回升至原來水平在鴨乙肝中發(fā)現(xiàn)有降低cccDNA作用,

但在人HBV中未見有報導(dǎo)抑制位點與LAM不同,

和LAM聯(lián)合治療可能有加強作用PCV可產(chǎn)生耐藥株變異,

其中HBV

DNP的B區(qū)528位點變異,

與LAM相同,

所以對LAM引起變異株存在部分交

叉耐藥。

29乙抗肝病毒藥物（二）

Telbivudine(LdT)是一種胸腺嘧啶類似物一項為期52周地2期試驗表明，應(yīng)用400mg或600mg的劑量可以使病毒載量下降>6log應(yīng)用LdT1200mg治療HBeAg(+)和HBeAg(-)CH-B的全球性3期試驗于2003年1月開始與LAM之間存在交叉耐藥

30乙肝抗病毒藥物（二）

L-FMAU(clevudine)-Triangle第一個有效抑制HBV的胸腺嘧啶類似物II期研究PK主張每天一次用藥據(jù)報道在體外與FTC、LAM、DAPD和ADV有協(xié)同作用體外試驗和前期臨床研究顯示毒性較低據(jù)一線研究報道對LAM耐藥的HBV有效，但是尚缺乏其它資料

31乙肝抗病毒藥物（二）

FTC(emtricitabine)-Triangle與LAM非常相似處于II期研究商品名-Coviracil口服劑量–III期研究選用每天200mg/次與LAM的療效相似對HBVYMDD變異株無效目前有一項評估FTC200mg口服48周和安慰劑對照的III期試驗正在進(jìn)行在治療CH-B患者的I/II期研究中，頭痛為最常見的不良反應(yīng)事件

32乙肝抗病毒藥物（三）

胸腺肽

（日達(dá)仙）活性成分為thymalfasin（日達(dá)仙）是一種免疫增強劑，能夠提高機體免疫力，增強抗病毒能力。其中α1胸腺肽效果較好，是具有抗HBV作用的重要藥物之一。治療慢性乙型肝炎，以α1胸腺肽1.6mg，每周2次，皮下注射，4個月后，血清HBVDNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率可達(dá)40%左右，ALT亦相應(yīng)復(fù)常。誘導(dǎo)T細(xì)胞的成熟和分化單一治療慢乙肝效果不顯著正在進(jìn)行全球性III期抗病毒聯(lián)合治療試驗

33乙肝抗病毒藥物（三）

a-胸腺素一種人工合成胸腺素a原制劑。胸腺素a能夠加強人體免疫系統(tǒng)，摧毀癌變及受病毒感染的細(xì)胞。目前認(rèn)為其作用機制可能和增強T細(xì)胞及天然殺傷細(xì)胞的應(yīng)答功能有關(guān)。

34乙肝抗病毒藥物（四）

可耐（膦甲酸鈉）是焦磷酸鹽類似物，通過非競爭性結(jié)合而抑制聚合酶活性，從而抑制病毒復(fù)制。用于重型乙型肝炎和重度慢性乙型肝炎0.6g,ivgtt,4周,

能明顯降HBV

DNA,

但仃藥后和其它核苷類似藥相似,

HBV

DNA可能回升到原來水平

35乙肝抗病毒藥物（四）

百賽諾(bicyclol)

體外實驗也能抑制HepG

2.2.15細(xì)胞分泌HbsAg,HbeAg,HBV

DNA,

保護(hù)細(xì)胞膜臨床雙盲對照試驗,

口服25mg

t.i.d

6個月和仃藥3個月隨訪,

ALT復(fù)常分別為53.5%；43.1%,

AST復(fù)常48.7%；48.7%,

HBeAg陰轉(zhuǎn)20.8%；29%

,

HBeAg血清轉(zhuǎn)換15.6%；20.1%,

HBV

DNA陰轉(zhuǎn)41.4%；49.4%,

對治療前ALT

>200u

/L者HBeAg血清轉(zhuǎn)換為25.4%；38.1%對抗乙肝療效,

尚待進(jìn)一步臨試驗證實。

36乙肝抗病毒藥物（四）

氧化苦參堿(oxymatrine,

OM)是從植物苦豆子中提取的生物堿，100mg/d-150mg/d，療程2個月,對HBeAg及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰有一定作用。聯(lián)合治療體外試驗有抗HBV作用,可抑制HBsAg,HBeAg的分泌,

并與濃度/時間正相關(guān),

在62.5-1000ng/ml有抑制HBV

DNA分泌臨床治療研究顯示其ALT復(fù)常36.5%,

HBeAg轉(zhuǎn)陰36.5%,

HBeAg血清轉(zhuǎn)換25%,

HBV

DNA轉(zhuǎn)陰42.3%,

仃藥隨訪6個月,

療效鞏固,

HBeAg陰性40.8%,

HBeAg

血請轉(zhuǎn)換26.5%,

HBV

DNA陰性41.7%。

37乙肝抗病毒治療方案的選擇

----干擾素與拉米夫定的選用問題對于血清HBV-DNA陽性(HBeAg陽性或陰性),ALT超過正常值上限5倍者，建議應(yīng)用拉米夫定，因其有效率高(約65%)，作用迅速，而干擾素有引起肝功能失代償?shù)目赡?；對于血清HBV-DNA陽性(HBeAg陽性)，ALT在正常值上限2倍-5倍之間者，干擾素或拉米夫定可任選其一，同時必須考慮每一藥物可能引起的不良反應(yīng)及療程差異.對于HBeAg陽性、ALT在正常值上限1倍-2倍之間者，以及HBeAg陰性、,HBV-DNA陽性者(前c區(qū)變異)，在治療方面尚無統(tǒng)一的建議，此種情況干擾素療效較差，符合條件者可以長期服用拉米夫定，但必須注意病毒變異問題。乙肝抗病毒治療方案的選擇

----干擾素與拉米夫定的選用問題38乙肝抗病毒治療方案的選擇

-------聯(lián)合用藥同時聯(lián)用：拉米夫定加干擾素、加日達(dá)仙、加泛昔絡(luò)韋、加苦參素等序貫聯(lián)用：拉米夫定6個月，第6個月開始聯(lián)用干擾素500萬單位，每周3次，1個月后單用干擾素、共6個月。國外報告14例中，有8例HBVDNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)，ALT正常;11例中5例HBeAg血清轉(zhuǎn)換;14例中3例HBsAg、HBeAg血清轉(zhuǎn)換。乙肝抗病毒治療方案的選擇

-------聯(lián)合用藥同時聯(lián)用：拉39慢性丙型肝炎的抗病毒治療慢性丙型肝炎的抗病毒治療40慢性丙型肝炎抗病毒治療概況干擾素α是目前治療丙型肝炎病毒感染唯一有肯定療效的抗病毒藥物。目的：抑制病毒復(fù)制、減少肝臟炎癥;減輕肝纖維化;降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生率;提高患者的生活質(zhì)量。慢性丙型肝炎抗病毒治療概況干擾素α是目前治療丙型肝炎病毒感染41慢性丙型肝炎抗病毒藥物

干擾素α的適應(yīng)癥急性丙型肝炎。慢性丙型肝炎血清ＨＣＶＲＮＡ陽性和(或)抗ＨＣＶ陽性伴血清ＡＬＴ升高者。丙型肝炎代償期肝硬化在密切觀察下也可進(jìn)行抗病毒治療。

42慢性丙型肝炎抗病毒藥物

干擾素α治療的劑量、療程、療效劑量：基本同乙型肝炎,療程：有效者應(yīng)達(dá)1年,也可根據(jù)病情延長至18～24個月。：較好,治療結(jié)束后可使80%左右的病人出現(xiàn)完全應(yīng)答(即ＡＬＴ復(fù)常及ＨＣＶＲＮＡ陰轉(zhuǎn))，ＡＬＴ復(fù)常率約為50%,ＨＣＶＲＮＡ陰轉(zhuǎn)率約為30%。停藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率極高約為50%與療效有關(guān)的因素:年齡>40歲;血清ＨＣＶＲＮＡ水平高;ＨＣＶ亞型為1ｂ型;合并肝硬化者;α干擾素治療劑量<3ＭＵ/次;療程<6個月者療效差。女性病人;ＡＬＴ水平高;ＨＣＶＲＮＡ水平低;ＨＣＶ亞型為3型;α干擾素治療劑量>3ＭＵ/次;療程>12個月;無干擾素中和抗體產(chǎn)生;治療早期(2～4周)出現(xiàn)完全應(yīng)答者療效好。

43影響療效的因素

ＨＣＶ基因型：基因型１、４療效差；基因型２、３療效好。血清ＨＣＶＲＮＡ載量：血清ＨＣＶＲＮＡ載量≥２×１０６拷貝／ｍｌ，療效較差；血清ＨＣＶＲＮＡ載量＜２×１０６拷貝／ｍｌ，療效較好。并發(fā)重度肝纖維化Ｆ３及肝硬化者療效較差。年齡：＞４０歲者療效較差；＜４０歲者療效較好。治療方法：首選ｐｅｇ干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療者，療效最好；其次，可選用干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療；單用干擾素α治療，療效差。

能堅持全程、足量治療者，或堅持三個８０％，即干擾素劑量、利巴韋林劑量、療程均能達(dá)到全劑量和全療程的８０％者療效較好；否則療效差。早期病毒應(yīng)答：有早期病毒應(yīng)答者，療效較好；無早期病毒應(yīng)答者，療效較差。病人的依從性：病人的依從性好，療效亦好；否則療效差。酗酒者療效差。吸毒者療效差。

影響療效的因素

ＨＣＶ基因型：基因型１、４療效差；基因型２44慢性丙型肝炎抗病毒治療

----聯(lián)合用藥適應(yīng)于單用干擾素治療無反應(yīng)和復(fù)發(fā)病例多用干擾素聯(lián)合病毒唑治療。用法為:α干擾素5ＭＵ/次,3次/周,病毒唑600～800ｍｇ/ｄ,頓服或分3次口服。慢性丙型肝炎抗病毒治療

----聯(lián)合用藥適應(yīng)于單用干擾素治療45實施抗病毒治療存在的問題

——現(xiàn)實問題

效果有限只能抑制不能清除病毒最終效果取決于自身免疫狀態(tài)可能需要反復(fù)進(jìn)行適應(yīng)癥局限治療前的ALT水平肝組織有明顯炎癥活動經(jīng)濟問題實施抗病毒治療存在的問題

——現(xiàn)實問題

效果有限46實施抗病毒治療的難度

——認(rèn)識問題

病人不理解滿足于“保肝”降酶治療醫(yī)生的期望值與現(xiàn)實不符：過高或過低實施抗病毒治療的難度

——認(rèn)識問題47病毒性肝炎抗病毒治療研究進(jìn)展

病毒性肝炎抗病毒治療研究進(jìn)展48抗病毒治療的目的抑制病毒復(fù)制，減少傳染性；改善肝功能；減輕肝組織病變；提高生活質(zhì)量；減少或阻止肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生?？共《局委煹哪康囊种撇《緩?fù)制，減少傳染性；49抗病毒治療的時機

ALT輕度異常(正常上限2倍以下)：可用抗病毒治療及免疫調(diào)節(jié)藥物、護(hù)肝藥物；ALT中度以上升高、肝臟儲備功能良好：是抗病毒治療的合適對象，應(yīng)積極給予抗病毒治療；ALT中度以上升高、肝臟儲備功能不佳：首先以護(hù)肝治療為主，同時或病情穩(wěn)定后可給予無明顯不良反應(yīng)的抗病毒藥物行抗病毒治療肝功能正常、肝炎病毒復(fù)制指標(biāo)陰性者，無需進(jìn)行抗病毒治療?？共《局委煹臅r機ALT輕度異常(正常上限2倍以下)：50抗病毒治療藥物種類抗乙肝病毒藥物種類:1,干擾素類:α干擾素2.核苷類:

第一代:

主要有:

無環(huán)鳥苷Acyclovir,

更昔洛韋Ganciclovir,

和利巴韋林Ribavirin,

齊多夫定Zidovudine(AZT)等。毒性大，療效差，臨床已很少應(yīng)用。第二代:

主要有:

法昔洛韋Famciclovir,

拉米夫定Lamivudine(3TC),

阿地福韋Adefovir,

恩替卡韋Entecavir,等

3,其他：瞵甲酸鈉、苦參素等抗丙肝病毒藥物種類：α干擾素抗病毒治療藥物種類抗乙肝病毒藥物種類:51

慢性乙型肝炎的抗病毒治療

慢性乙型肝炎的抗病毒治療52部分雙鏈的DNA胞漿膜抗病毒藥作用點

細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)拉米夫定一(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因組肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄HBsAg的囊膜抗原成分翻譯干擾素部分雙鏈胞漿膜細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)拉米夫定一(n)有感染性的53乙肝抗病毒藥物(一)

α-干擾素的作用機制抗病毒作用：降解病毒RNA，抑制病毒顆粒成熟和分泌，抑制病毒蛋白的合成和轉(zhuǎn)運免疫調(diào)節(jié)活性：誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子，增強Th1細(xì)胞功能，增強細(xì)胞表面MHC表達(dá)，激活CTL,NK細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的時間效應(yīng)常在注射IFN后5-8周血清HBVDNA繼續(xù)下降，ALT迅速上升

54乙肝抗病毒藥物(一)

α-干擾素的適應(yīng)癥急性乙型肝炎3個月HBsAg不陰轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎處于乙肝病毒(HBV)復(fù)制期—HBeAg(或)HBV-DNA陽性伴血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高

55乙肝抗病毒藥物(一)

α-干擾素的禁忌癥血清膽紅素升高超過正常值上限2倍；ALT升高超過10倍正常值失代償性肝硬化；患自身免疫性疾病；有重要臟器病變(嚴(yán)重心、腎疾患，糖尿病，甲狀腺功能亢進(jìn)或低下)；神經(jīng)精神異常。

56乙肝抗病毒藥物(一)

α-干擾素的劑量及療程劑量干擾素3—5Mu／次，每周3次，皮下或肌內(nèi)注射；干擾素3—5Mu／次，每日1次，連續(xù)1個月后改為隔日1次。療程：應(yīng)根據(jù)療效而定治療3個月后如病毒復(fù)制指標(biāo)(HBetg、HBVDNA)朗轉(zhuǎn)或滴度明顯下降，ALT復(fù)常，可延長至6—12個月如無效可改用其他抗病毒治療。

57乙肝抗病毒藥物(一)

α-干擾素治療的效應(yīng)HBeAg：是IFN的治療目標(biāo)，完全效應(yīng)為HBeAg消失（不要求抗-HBe轉(zhuǎn)換）。。HBsAg：10%-15%病人HBsAg消除，消除后約75%-90%抗-HBs轉(zhuǎn)換抗-HBe出現(xiàn)：常有0.5-2年的轉(zhuǎn)換期HBVDNA：可作為完全效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，HBeAg消失后6-12個月仍有約85%病人可檢出HBVDNA（PCR法）完全效應(yīng)并不是病毒完全清除，約10%在一年內(nèi)感染再活動，其中80%抗-HBe逆轉(zhuǎn)為HBeAg，20%前C區(qū)基因變異株出現(xiàn)

58乙肝抗病毒藥物(一)影響α-干擾素療效的因素HBV-DNA含量：治療前血清HBV-DNA含量較低的患者治療效果較好；性別：女性患者的治療效果較好；病程：病程短者治療效果較好

59乙肝抗病毒藥物(一)

α-干擾素的不良反應(yīng)類流感樣癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、肌痛、背痛和消化道癥狀，多在干擾素注射后2—4小時出現(xiàn)。一般在使用干擾素3—4次后緩解或消失。骨髓抑制．脫發(fā)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，個別病例可出現(xiàn)焦慮、抑郁、興奮等癥狀誘發(fā)自身免疫性疾病、如甲狀腺炎、I型糖尿病、血小板減少性紫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等少見的不良反應(yīng)，如癲癇、腎病綜合征、間質(zhì)性肺炎，心律失常等

60乙肝抗病毒藥物(一)

長效a-干擾素是a-干擾素經(jīng)化學(xué)修飾，即聚乙二酵(PGE)化后，改變了體內(nèi)代謝過程，延續(xù)了體內(nèi)排泄，延長了半衰期，同時縮小了a-干擾素體內(nèi)血藥峰谷濃度差，從而提高了臨床療效。2002年歐洲肝病年會報道了兩種長效干擾素：PGE(40Kda)a—2aIFN和PGE(12Kda)a-2bIFN。全球性的多中心長效干擾素治療慢性乙型肝炎的III期臨床試驗正在進(jìn)行中。

61乙肝抗病毒藥物(一)

α-干擾素治療基本概況已應(yīng)用20余年，經(jīng)驗成熟國內(nèi)通行方案：IFN-a500萬單位3/周X24獲得完全治療效應(yīng)約30-40%完全治療效應(yīng)界定為血清HBVDNA消失（治療后5個月內(nèi)），HBeAg清除（治療后10個月內(nèi)）或90%抗-HBe轉(zhuǎn)陽,ALT降至正常或正常值上限1.5倍范圍內(nèi)（治療后12個月內(nèi)）

62乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定抗乙肝病毒概況拉米夫定：2’3’-二脫氧3’-硫代胞嘧啶的左旋異構(gòu)體，靶位在P基因。阻斷HBVDNA的合成，抑制HBV的復(fù)制攝取進(jìn)入細(xì)胞經(jīng)連續(xù)步驟形成三磷酸鹽，起抗病毒作用半衰期長（17-19）小時、安全性好，無細(xì)胞毒性，已獲得50個國家的批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝拉米夫定與脫氧胞嘧啶核苷（dCTP)競爭性結(jié)合DNAp，由于其缺乏DNA延伸的3羧基端，故終止DNA鏈延長從而抑制乙肝病毒的復(fù)制

63部分雙鏈的DNA胞漿膜

乙肝抗病毒藥物（二）拉米夫定的作用機制細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)拉米夫定A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因組肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄HBsAg的囊膜抗原成分翻譯干擾素部分雙鏈胞漿膜64乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療的適應(yīng)癥12歲（35kg）以上的有HBV復(fù)制的慢乙肝病人，即HBVDNA10E5以上的大三陽或小三陽，同時有ALT升高的病人，是拉米夫定治療最佳的適應(yīng)癥。成人100mg，每日1次，口服1年以上。無肝功能異常者，一般不推薦使用。3--12歲病兒在其家屬要求下，也可應(yīng)用。劑量為每日3mg/kg計算。

65乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療的適應(yīng)癥伴肝硬化（代償期）的乙肝病人，HBV復(fù)制明顯者也可考慮應(yīng)用。有乙肝感染的肝移植病人在術(shù)前4--8周即開始服用，直至移植后長期口服。最好術(shù)后加用HBIG。免疫抑制誘導(dǎo)性暴發(fā)性肝衰竭（HBV所致），拉米夫定是救命的藥物。

66乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療的禁忌癥自身免疫性肝病。遺傳性肝?。喝绺味?fàn)詈俗冃?、血色病、a抗胰蛋白酶缺乏癥等。骨髓抑制：血紅蛋白<10g/L、白細(xì)胞<4×109/L、血小板<80×109/L（迄今為止，在臨床研究中并未發(fā)現(xiàn)拉米夫定有骨髓抑制作用。對于有骨髓抑制傾向的患者嚴(yán)格遵照醫(yī)囑）。有明顯心、腦、神經(jīng)、精神病和不穩(wěn)定糖尿病。妊娠婦女。

67乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療的療程根據(jù)病情恢復(fù)情況而定。

達(dá)顯效病人，繼續(xù)用藥3～6個月，經(jīng)復(fù)查仍為顯效者，可停藥觀察。

有前C區(qū)變異患者，不能以HBeAg轉(zhuǎn)換作為療效考核標(biāo)準(zhǔn)，療程應(yīng)適當(dāng)延長，可考慮血清HBVDNAPCR轉(zhuǎn)陰且伴肝功能正常后3～6個月，經(jīng)復(fù)查后考慮停藥觀察。

52周后約60%的患者ALT正常，血清HBVDNA消失，30%HBeAg陰轉(zhuǎn),6-18%實現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。隨著治療時間的延長，療效也相應(yīng)提高，因此療程必須1年以上。

68乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療的療程應(yīng)用拉米夫定一年以上，ALT正常，HBVDNA轉(zhuǎn)陰，要求一直服至血清轉(zhuǎn)換（HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗-Hbe出現(xiàn)）后半年，繼續(xù)穩(wěn)定才能停藥。如長期未見血清轉(zhuǎn)換，從HBeAg轉(zhuǎn)陰開始再服藥一年也可停藥。E抗原陰性、HBVDNA陽性乙肝病人，多數(shù)為前C基因變異者，拉米夫定療程不宜少于2年。合并有肝硬化活動性乙肝病人，拉米夫定療程應(yīng)長期，不能隨意停藥。服拉米夫定一年以上，HBVDNA及e抗原均無轉(zhuǎn)陰，ALT又反復(fù)升高者為無應(yīng)答?？梢酝Ｋ幓蚋挠闷渌幬?。

69乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療療效判斷顯效：HBVDNA轉(zhuǎn)陰，ALT正常，HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換。有效：HBVDNA轉(zhuǎn)陰，ALT正常，HBeAg/抗HBe未轉(zhuǎn)換。無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。治療后期重新出現(xiàn)HBVDNA陽性或伴ALT升高。

70乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療的停藥標(biāo)準(zhǔn)治療一年無效者。治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)等。治療期間合并妊娠等。出現(xiàn)病毒變異和耐藥性，伴有臨床惡化者。病人依從性差，不能堅持服藥者。停藥后，繼續(xù)隨訪觀察6～12個月，每3～6個月復(fù)查HBVDNA、HBeAg、ALT、AST等。

71乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療出現(xiàn)耐藥性問題應(yīng)用拉米夫定治療的病人可出現(xiàn)HBVDNA多聚酶變異（即YMDD變異），據(jù)統(tǒng)計一年發(fā)生率為15%-20%、二年為38%、三年為50%。導(dǎo)致拉米夫定敏感性下降，一般不會引起病人臨床癥狀及生化功能的惡化，但少數(shù)病人會出現(xiàn)ALT增高。變異關(guān)鍵在于HBVP的酶活性區(qū)YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸）基序中的M--V（纈氨酸）突變成YVDD，或M--I（異亮氨酸）突變成YIDD。本院發(fā)現(xiàn)有YIDD、YVDD、YI/YVDD及YI/YMDD等。變異株YIDD可單獨存在，而YVDD變異常伴有第528位亮氨酸被蛋氨酸取代（L528M）。

72乙肝抗病毒藥物（二）

拉米夫定治療中YMDD變異的處理變異株在轉(zhuǎn)染細(xì)胞中的增殖活力低于野生株。有報告認(rèn)為人感染HBV后體內(nèi)野生株與變異株同時存在，但因變異株的復(fù)制能力低于野生株，不能成為優(yōu)勢株，故用藥前只測出野生株。用藥后野生株被大量抑制，所以變異株才能被檢測出來.YMDD變異者如肝功能基本正常，雖HBVDNA陽性，但估計組織學(xué)仍在改善，繼續(xù)抑制野生株，仍有1/4病人會出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換，因而這類病人應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定，直至2--3年。YMDD變異者如血清病毒水平高，ALT明顯增高，黃疸出現(xiàn)，可終止拉米夫定治療，同時加強護(hù)肝措施并密切觀察，警惕病情加重。或改用其他抗病毒藥如阿地福韋。

73乙肝抗病毒藥物（二）

阿地福韋(Adefovir)

為腺苷類似物，國內(nèi)尚無商品,

正在臨床試驗進(jìn)入體內(nèi)成ADV三磷酸鹽,

和HBVDNA聚合酶競爭抑制,

可摻入DNA而終止DNA復(fù)制對LAM治療中出現(xiàn)YMDD變異者應(yīng)用ADV有效（3期臨床研究），常與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用?？墒寡錒BVdNA下降4log10或陰轉(zhuǎn)，HBeAg陰轉(zhuǎn)率20％～27％，但僅見于ALT升高的病人。停藥后亦可出現(xiàn)復(fù)發(fā)。劑量為5mg/d、30mg/d、60mg/d、120mg/d。每日1次口服，共12～24周。30毫克及以上劑量有腎毒性。因每日30mg-100mg,

可引起腎衰竭,

目前國外改為每日10mg對腎毒性很小,療程共48周ADV已經(jīng)SDA批準(zhǔn),

正在做臨床Ⅱ,Ⅲ期研究。在美國已被FDA批準(zhǔn)作為治療藥品。

74乙肝抗病毒藥物（二）

恩替卡韋（Entecavir）是一種鳥嘌呤類似物抑制HBV

DNA聚合酶,

與LAM對DNAP的作用位點不同,

所以對LAM治療中YMDD變異有效。對拉米夫定0.1mg/日，24周。

應(yīng)用恩替卡韋0.5mg和LAM100mg每天治療52周的兩項世界性3期臨床試驗?zāi)壳罢谶M(jìn)行之中一項觀察HBeAg(+)和HBeAg(-)病人的組織學(xué)終點

一項觀察HBeAg(+)病人的病毒學(xué)終點中國的3期研究正在入選患者恩替卡韋1.0mg和ADV10mg對比治療失代償性CH-B的試驗已經(jīng)開始

75乙肝抗病毒藥物（二）

泛昔洛韋(famciclovir,

FCV)正在試驗待批,

FCM進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)為潘昔洛韋(penciclovir,

PCV),

再轉(zhuǎn)為PCV三磷酸鹽,

對乙肝聚合酶有明顯抑制作用500mg

t.i.d.

口服16周,

約70%病人HBV

DNA陰轉(zhuǎn),

但仃藥后又回升至原來水平在鴨乙肝中發(fā)現(xiàn)有降低cccDNA作用,

但在人HBV中未見有報導(dǎo)抑制位點與LAM不同,

和LAM聯(lián)合治療可能有加強作用PCV可產(chǎn)生耐藥株變異,

其中HBV

DNP的B區(qū)528位點變異,

與LAM相同,

所以對LAM引起變異株存在部分交

叉耐藥。

76乙抗肝病毒藥物（二）

Telbivudine(LdT)是一種胸腺嘧啶類似物一項為期52周地2期試驗表明，應(yīng)用400mg或600mg的劑量可以使病毒載量下降>6log應(yīng)用LdT1200mg治療HBeAg(+)和HBeAg(-)CH-B的全球性3期試驗于2003年1月開始與LAM之間存在交叉耐藥

77乙肝抗病毒藥物（二）

L-FMAU(clevudine)-Triangle第一個有效抑制HBV的胸腺嘧啶類似物II期研究PK主張每天一次用藥據(jù)報道在體外與FTC、LAM、DAPD和ADV有協(xié)同作用體外試驗和前期臨床研究顯示毒性較低據(jù)一線研究報道對LAM耐藥的HBV有效，但是尚缺乏其它資料

78乙肝抗病毒藥物（二）

FTC(emtricitabine)-Triangle與LAM非常相似處于II期研究商品名-Coviracil口服劑量–III期研究選用每天200mg/次與LAM的療效相似對HBVYMDD變異株無效目前有一項評估FTC200mg口服48周和安慰劑對照的III期試驗正在進(jìn)行在治療CH-B患者的I/II期研究中，頭痛為最常見的不良反應(yīng)事件

79乙肝抗病毒藥物（三）

胸腺肽

（日達(dá)仙）活性成分為thymalfasin（日達(dá)仙）是一種免疫增強劑，能夠提高機體免疫力，增強抗病毒能力。其中α1胸腺肽效果較好，是具有抗HBV作用的重要藥物之一。治療慢性乙型肝炎，以α1胸腺肽1.6mg，每周2次，皮下注射，4個月后，血清HBVDNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率可達(dá)40%左右，ALT亦相應(yīng)復(fù)常。誘導(dǎo)T細(xì)胞的成熟和分化單一治療慢乙肝效果不顯著正在進(jìn)行全球性III期抗病毒聯(lián)合治療試驗

80乙肝抗病毒藥物（三）

a-胸腺素一種人工合成胸腺素a原制劑。胸腺素a能夠加強人體免疫系統(tǒng)，摧毀癌變及受病毒感染的細(xì)胞。目前認(rèn)為其作用機制可能和增強T細(xì)胞及天然殺傷細(xì)胞的應(yīng)答功能有關(guān)。

81乙肝抗病毒藥物（四）

可耐（膦甲酸鈉）是焦磷酸鹽類似物，通過非競爭性結(jié)合而抑制聚合酶活性，從而抑制病毒復(fù)制。用于重型乙型肝炎和重度慢性乙型肝炎0.6g,ivgtt,4周,

能明顯降HBV

DNA,

但仃藥后和其它核苷類似藥相似,

HBV

DNA可能回升到原來水平

82乙肝抗病毒藥物（四）

百賽諾(bicyclol)

體外實驗也能抑制HepG

2.2.15細(xì)胞分泌HbsAg,HbeAg,HBV

DNA,

保護(hù)細(xì)胞膜臨床雙盲對照試驗,

口服25mg

t.i.d

6個月和仃藥3個月隨訪,

ALT復(fù)常分別為53.5%；43.1%,

AST復(fù)常48.7%；48.7%,

HBeAg陰轉(zhuǎn)20.8%；29%

,

HBeAg血清轉(zhuǎn)換15.6%；20.1%,

HBV

DNA陰轉(zhuǎn)41.4%；49.4%,

對治療前ALT

>200u

/L者HBeAg血清轉(zhuǎn)換為25.4%；38.1%對抗乙肝療效,

尚待進(jìn)一步臨試驗證實。

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