質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更

研究思路主講者：李志萬(wàn)講習(xí)組成員：陳海峰張寧國(guó)家藥品審評(píng)中心2007412/15/20221質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁(yè)!質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更研究思路

一、前言二、標(biāo)準(zhǔn)變更的原因及基本要求三、單純質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路四、其他變更引起的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路五、總結(jié)

12/15/20222質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁(yè)!1.藥品質(zhì)量控制體系2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在藥品質(zhì)量控制體系中的作用

一、前言12/15/20223質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁(yè)!藥品質(zhì)量控制體系源頭質(zhì)量控制（起始原料、試劑質(zhì)量控制）過(guò)程質(zhì)量控制系統(tǒng)（GMP、SOP）終點(diǎn)控制（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）1藥品質(zhì)量控制體系12/15/20224質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁(yè)!起始原料

I2個(gè)異構(gòu)體II4個(gè)異構(gòu)體III112終產(chǎn)品1R2S12/15/20225質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁(yè)!本講文所涉及的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)附件

12/15/20226質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁(yè)!2質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在藥品質(zhì)量控制體系中作用

是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要組成部分是檢驗(yàn)藥品質(zhì)量合格與否的依據(jù)質(zhì)量研究工作的高度總結(jié)提供質(zhì)量研究的基本信息12/15/20227質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁(yè)!（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更原因1新的認(rèn)識(shí)2產(chǎn)品數(shù)據(jù)的積累3原料、工藝和/或輔料變更4標(biāo)準(zhǔn)提高不同國(guó)家/地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一要求相關(guān)法定要求發(fā)生變化12/15/20228質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁(yè)!

2數(shù)據(jù)積累隨著生產(chǎn)工藝的放大、穩(wěn)定和成熟，產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)的積累，標(biāo)準(zhǔn)中部分項(xiàng)目、限度也可能需要調(diào)整。

例

某注射液原批準(zhǔn)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中性狀為無(wú)色的澄明液體，現(xiàn)根據(jù)規(guī)?；a(chǎn)后產(chǎn)品實(shí)際情況擬改為無(wú)色至幾乎無(wú)色的澄明液體。

12/15/20229質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁(yè)!

4標(biāo)準(zhǔn)提高

原標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目不完善，檢測(cè)方法落后，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的提高（變更）工作，以保持標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)性以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量控制的全面性。

例

某注射粉針主藥穩(wěn)定性差，但無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)。部分靜脈注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)檢查項(xiàng)等，僅2005版藥典新增細(xì)菌內(nèi)毒素檢查品種即有112個(gè)。

12/15/202210質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁(yè)!6相關(guān)法定要求發(fā)生變化

例

2005版藥典修訂了糖漿劑糖用量，同時(shí)要求對(duì)微生物進(jìn)行控制。

12/15/202211質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁(yè)!

變化風(fēng)險(xiǎn)

？風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、驗(yàn)證12/15/202212質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁(yè)!

三、單純的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

（一）單純的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更分類（二）II類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路（三）III類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路（四）小結(jié)12/15/202213質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁(yè)!（一）單純的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更分類II類變更加強(qiáng)藥品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的其他變更III類變更放寬（？）標(biāo)準(zhǔn)的變更檢查方法的變更12/15/202214質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁(yè)!

1

嚴(yán)格限度

例根據(jù)多批次生產(chǎn)驗(yàn)證，提高標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)水分、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)的要求。

注意限度修訂一般基于一定批次產(chǎn)品的檢測(cè)數(shù)據(jù)及相關(guān)的藥典標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。12/15/202215質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁(yè)!

3

性狀變更原料藥或藥品自身沒(méi)有發(fā)生任何變化，性狀變更是為了對(duì)原料藥或藥品描述更加科學(xué)和準(zhǔn)確。此類變更通常不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作。

對(duì)于因處方、制備工藝等變更引起的藥品顏色、形狀等性狀變化不屬于此類變更的范疇。12/15/202216質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁(yè)!質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)II類變更―其他變更

隨國(guó)外藥典或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)版本的更新或增補(bǔ)而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更。2.變更現(xiàn)有鑒別方法，其專屬性維持不變。

12/15/202217質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁(yè)!

2

變更現(xiàn)有鑒別方法，其專屬性維持不變。

例

TLCHPLC

研究工作重點(diǎn)：對(duì)變更后鑒別方法的適用性進(jìn)行驗(yàn)證。12/15/202218質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁(yè)!

1放寬限度非工藝、處方等改變所致

提供翔實(shí)依據(jù)說(shuō)明放寬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中某項(xiàng)目限度后不會(huì)導(dǎo)致藥品質(zhì)量可控性降低。

12/15/202219質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁(yè)!

放寬原料藥或藥品控制限度

因檢測(cè)方法靈敏度提高所導(dǎo)致的限度（放寬）變更，可通過(guò)不同方法對(duì)一定數(shù)量批次產(chǎn)品的對(duì)比研究，擬定合理的限度。

12/15/202220質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁(yè)!

例

某企業(yè)根據(jù)某原料藥試生產(chǎn)兩年來(lái)的數(shù)據(jù)積累，認(rèn)為藥品性質(zhì)穩(wěn)定，在標(biāo)準(zhǔn)確定的貯藏條件和包裝情況下，某已知雜質(zhì)均未檢出，現(xiàn)提出申請(qǐng)要求刪除標(biāo)準(zhǔn)中某已知雜質(zhì)檢查項(xiàng)。

補(bǔ)充申請(qǐng)對(duì)雜質(zhì)產(chǎn)生原因進(jìn)行了分析，提供了雜質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證資料、后續(xù)穩(wěn)定性考察結(jié)果、多批樣品檢測(cè)報(bào)告。12/15/202221質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁(yè)!檢查方法的變更

不同檢測(cè)原理的檢測(cè)方法變更相同檢測(cè)原理不同條件的檢測(cè)方法變更

TLC方法不同展開(kāi)劑、不同顯色劑等色譜方法不同色譜柱、不同流動(dòng)相、不同檢測(cè)器等

12/15/202222質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁(yè)!檢查方法變更的驗(yàn)證

驗(yàn)證的內(nèi)容：專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性等。

注意方法驗(yàn)證的完整性與系統(tǒng)性不同檢測(cè)項(xiàng)目方法的檢測(cè)方法驗(yàn)證重點(diǎn)不同

12/15/202223質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁(yè)!

例2溶出/釋放度檢查條件變更溶出度/釋放度定量方法變更溶出度/釋放度限度變更12/15/202224質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁(yè)!

（四）小結(jié)

單純性標(biāo)準(zhǔn)變更不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。需要進(jìn)行詳細(xì)分析研究。

提倡加強(qiáng)對(duì)藥品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)變更。

12/15/202225質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁(yè)!

基本要求

關(guān)聯(lián)變更不應(yīng)對(duì)藥物質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響。

12/15/202226質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁(yè)!

具有涵蓋關(guān)系的關(guān)聯(lián)變更按照最嚴(yán)格要求進(jìn)行研究I+II=III+III=IIIII+III=II

無(wú)涵蓋關(guān)系的關(guān)聯(lián)變更分別進(jìn)行研究12/15/202227質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁(yè)!1變更情況變更試劑、起始原料的來(lái)源，而不變更其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更起始原料、溶劑、試劑及中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件變更制備路線變更其他變更

變更分類及具體要求見(jiàn)“原料藥制備工藝變更研究思路”講稿12/15/202228質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁(yè)!原料藥質(zhì)量比較研究主要內(nèi)容：

雜質(zhì)研究、物理性質(zhì)研究。部分情況下還需考察原料藥結(jié)構(gòu)、異構(gòu)體或類似物的比例、穩(wěn)定性等。12/15/202229質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁(yè)!藥品結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)、溶劑殘留、物理性質(zhì)是否變化？

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂？工藝條件變更、制備路線變更、最后一步中間體標(biāo)準(zhǔn)變更續(xù)12/15/202230質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁(yè)!例2

某原料藥改變了制備工藝，由甲苯代替苯，并申請(qǐng)刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中苯檢查項(xiàng)。

研究工作？12/15/202231質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁(yè)!

例4某原料藥改變了精制工藝，改善了樣品性狀（顏色）。

研究工作？12/15/202232質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁(yè)!（三）制劑工藝改變引起的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

變更主要內(nèi)容變更生產(chǎn)設(shè)備變更生產(chǎn)工藝條件變更藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法及限度關(guān)聯(lián)變更12/15/202233質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁(yè)!基本研究思路

結(jié)合變更分類情況進(jìn)行相應(yīng)研究。Ⅱ類變更證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響。Ⅲ類變更證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生負(fù)面影響。

變更分類及具體要求見(jiàn)”制劑處方制備工藝變更研究思路”講稿12/15/202234質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁(yè)!

例1

某片劑改變了其外形。

溶出/釋放度標(biāo)準(zhǔn)修訂？？12/15/202235質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁(yè)!（四）制劑處方改變引起的的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

變更主要內(nèi)容

變更輔料來(lái)源、型號(hào)、級(jí)別、規(guī)格變更輔料種類變更輔料用量關(guān)聯(lián)變更12/15/202236質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁(yè)!

基本研究思路

同制劑工藝變更研究思路

變更分類及具體要求見(jiàn)“制劑處方制備工藝變更研究思路”講稿12/15/202237質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁(yè)!例2某注射劑原處方使用右旋糖酐40，現(xiàn)申請(qǐng)變更為L(zhǎng)－精氨酸和甘露醇。

研究工作：

處方、工藝、新輔料對(duì)本品質(zhì)量控制、穩(wěn)定性影響等。

結(jié)果：修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)檢查方法。

12/15/202238質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁(yè)!（五）規(guī)格改變引起的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路基本要求

制劑規(guī)格變更在具備合理性同時(shí)還應(yīng)對(duì)藥物質(zhì)量、安全性、有效性不產(chǎn)生負(fù)面影響；由其引起的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更不應(yīng)降低對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的保障力度。12/15/202239質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁(yè)!例2

某制劑規(guī)格變化，導(dǎo)致溶出度檢查由法改為第三法，并修訂了溶出度限度。12/15/202240質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁(yè)!五總結(jié)

藥品的質(zhì)量控制分為源頭控制、過(guò)程控制和終點(diǎn)控制，生產(chǎn)一個(gè)安全、有效、質(zhì)量可控藥的品離不開(kāi)可行的質(zhì)量控制體系。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制體系的重要組成部分。藥品質(zhì)量研究是藥學(xué)研究包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與制訂的基礎(chǔ)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是整個(gè)藥物研發(fā)過(guò)程的高度總結(jié)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更需要相應(yīng)的質(zhì)量研究的支持。12/15/202241質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁(yè)!

如果可通過(guò)其他科學(xué)、合理的研究工作所得到的結(jié)論亦能支持標(biāo)準(zhǔn)變更的結(jié)果對(duì)其已上市化學(xué)藥品的質(zhì)量、安全性、有效性不產(chǎn)生負(fù)面影響，可以不必完全按照本講研究思路的要求進(jìn)行變更研究。12/15/202242質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁(yè)!

謝謝12/15/202243質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁(yè)!溶劑引入雜質(zhì)降解物其他反應(yīng)中產(chǎn)生雜質(zhì)試劑引入雜質(zhì)原料藥中雜質(zhì)輔料引入雜質(zhì)降解物其他制備中產(chǎn)生雜質(zhì)主藥引入雜質(zhì)制劑中雜質(zhì)原料藥中雜質(zhì)來(lái)源制劑中雜質(zhì)來(lái)源12/15/202244質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁(yè)!終點(diǎn)控制（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）過(guò)程控制（中間體質(zhì)量等控制）源頭質(zhì)量控制（起始原料、試劑、輔料等質(zhì)量控制）12/15/202245質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁(yè)!本講文所涉及的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)附件。

12/15/202246質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁(yè)!（一)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更原因（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更基本要求

二、標(biāo)準(zhǔn)變更原因及基本要求12/15/202247質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁(yè)!

1新的認(rèn)識(shí)

隨著藥物使用范圍的擴(kuò)大，以及人們對(duì)藥物研究、認(rèn)識(shí)的加深等，為更好地控制藥品的安全、有效，標(biāo)準(zhǔn)中部分項(xiàng)目、限度需要調(diào)整。

例

鹽酸二甲雙胍之已知雜質(zhì)雙氰胺THF

12/15/202248質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第48頁(yè)!

3原料、工藝或輔料變更

因生產(chǎn)的需要，原料、工藝或輔料有時(shí)有所變更，這些變更將會(huì)導(dǎo)致樣品中雜質(zhì)種類、含量變動(dòng)，輔料變更還可能影響到檢查方法的適用性，此時(shí)也需要對(duì)檢查方法進(jìn)行驗(yàn)證和對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更。

例

某產(chǎn)品原處方使用右旋糖酐40，現(xiàn)申請(qǐng)變更為L(zhǎng)－精氨酸和甘露醇。12/15/202249質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第49頁(yè)!

5不同國(guó)家/地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一要求

某些國(guó)際大型制藥企業(yè)產(chǎn)品在多國(guó)上市，為保持產(chǎn)品質(zhì)量一致性，方便管理，需要對(duì)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更。

例

某公司口服制劑，因歐洲管理部門(mén)對(duì)該類制劑要求有更新，該公司向SFDA提出對(duì)進(jìn)口我國(guó)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)變更的申請(qǐng)。

12/15/202250質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第50頁(yè)!（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更基本要求

總體要求：

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。12/15/202251質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第51頁(yè)!針對(duì)性的研究，綜合分析、評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響相應(yīng)的物質(zhì)、技術(shù)支持研究用樣品持證人是標(biāo)準(zhǔn)變更研究和評(píng)估工作的主體12/15/202252質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第52頁(yè)!質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更內(nèi)容

項(xiàng)目變更、限度變更、方法變更、有效期變更、規(guī)格變更、包材變更、貯藏條件、處方變更等。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更同樣存在不同程度的變更12/15/202253質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第53頁(yè)!（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)II類變更研究思路

－加強(qiáng)藥品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)變更1嚴(yán)格限度2增加檢查項(xiàng)目3性狀變更4鑒別方法變更

12/15/202254質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第54頁(yè)!

2

增加檢查項(xiàng)目

研究工作需重點(diǎn)是對(duì)新項(xiàng)目所用方法進(jìn)行驗(yàn)證，并確定合理的限度。

限度的制訂基于一定批次產(chǎn)品的檢測(cè)數(shù)據(jù)及相關(guān)的藥典標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。12/15/202255質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第55頁(yè)!4鑒別方法變更

由專屬性較差的方法變更為專屬性較好的方法。在原有鑒別方法基礎(chǔ)上增加一種鑒別方法。

研究工作重點(diǎn)：對(duì)變更后鑒別方法的專屬性進(jìn)行驗(yàn)證。12/15/202256質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第56頁(yè)!

1

隨國(guó)外藥典或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)版本的更新或增補(bǔ)而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更

研究工作重點(diǎn)：考察更新后藥典版本或標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原料藥或藥品質(zhì)量控制的適用性。12/15/202257質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第57頁(yè)!（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)III類變更放寬限度刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目3.變更標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)、溶出度、釋放度、含量測(cè)定等檢驗(yàn)方法。

此類變更一般認(rèn)為可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證。12/15/202258質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第58頁(yè)!

例

某單位申請(qǐng)將原標(biāo)準(zhǔn)中干燥失重限度由1.0%增大至2.0%，此時(shí)需提供相應(yīng)資料說(shuō)明:

限度放寬原因說(shuō)明限度放寬對(duì)藥品的安全性、穩(wěn)定性、有效性有無(wú)影響對(duì)制劑的影響

12/15/202259質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第59頁(yè)!

2

刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目

前提：非工藝、處方等變更所致。

研究工作：提供翔實(shí)依據(jù)說(shuō)明刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目后不會(huì)導(dǎo)致藥品質(zhì)量可控性降低。

12/15/202260質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第60頁(yè)!

3、變更標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)、溶出度、釋放度、含量測(cè)定等檢驗(yàn)方法。原料藥或藥品標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)方法變更可能對(duì)藥品質(zhì)量也可能產(chǎn)生重要影響。

研究工作：說(shuō)明變更必要性提供詳細(xì)的驗(yàn)證資料

12/15/202261質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第61頁(yè)!檢查方法的變更檢查方法的選擇注意事項(xiàng)：科學(xué)性和實(shí)用性的統(tǒng)一。標(biāo)準(zhǔn)中不同項(xiàng)目、方法的互補(bǔ)性與對(duì)比性。方法選擇依據(jù)：理論依據(jù)文獻(xiàn)依據(jù)試驗(yàn)依據(jù)提倡采用具有更高靈敏度、更高專屬性、更簡(jiǎn)捷、更耐用的新分析方法。

12/15/202262質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第62頁(yè)!

例1

雜質(zhì)檢查方法的變更進(jìn)行不同方法對(duì)同批樣品的雜質(zhì)種類、相對(duì)應(yīng)雜質(zhì)含量、雜質(zhì)總量對(duì)比研究。

對(duì)于有毒雜質(zhì)，更應(yīng)關(guān)注新方法的專屬性和靈敏度。12/15/202263質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第63頁(yè)!

例3

含量檢查方法的變更

含量測(cè)定方法變更依據(jù)新方法適用性研究不同方法對(duì)同批樣品的含量對(duì)比研究

12/15/202264質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第64頁(yè)!四、其他變更所引起的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

變更研究思路

（一）關(guān)聯(lián)變更（二）原料藥制備工藝改變引起的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路（三）制劑制備工藝改變引起的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路（四）制劑處方改變引起的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路（五）規(guī)格改變引起的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路（六）小結(jié)

12/15/202265質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第65頁(yè)!（一）關(guān)聯(lián)變更

1定義2研究思路

本文僅限于與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更有關(guān)的關(guān)聯(lián)變更。12/15/202266質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第66頁(yè)!（二）原料藥制備工藝改變引起的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路變更情況基本研究思路變更與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)12/15/202267質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第67頁(yè)!

2基本研究思路重點(diǎn)考察變更前后原料藥質(zhì)量是否一致結(jié)合變更分類情況進(jìn)行相應(yīng)研究12/15/202268質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第68頁(yè)!原最后一步中間體標(biāo)準(zhǔn)是否適用起始原料/溶劑/試劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、來(lái)源變更中間體（非最后一步中間體）的標(biāo)準(zhǔn)變更最后一步中間體/藥品品質(zhì)變化？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂？3變更與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)12/15/202269質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第69頁(yè)!例1

原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)有所變化，含量限度由原98%~102%下降至90％~102%。

研究工作？12/15/202270質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第70頁(yè)!

例3

某原料藥水解工藝條件原為20~

30℃，現(xiàn)改為40~

45℃，縮短了反應(yīng)時(shí)間。

研究工作？12/15/202271質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第71頁(yè)!例5某原料藥原為六步反應(yīng)，現(xiàn)從市場(chǎng)上購(gòu)得最后一步中間體直接制備。

研究工作？

12/15/202272質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第72頁(yè)!

基本要求

制劑工藝變更不應(yīng)對(duì)藥物質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響；由其引起的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更不應(yīng)降低對(duì)制劑質(zhì)量、安全性、有效性的保障力度。12/15/202273質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第73頁(yè)!制劑工藝條件變更藥品質(zhì)量、有效性、穩(wěn)定性

？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂？12/15/202274質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第74頁(yè)!

例2

某口服固體制劑由原干法制粒改為濕法制粒。

標(biāo)準(zhǔn)修訂（修訂雜質(zhì)檢查方法）有關(guān)物質(zhì)、溶出/釋放度、穩(wěn)定性等12/15/202275質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路共83頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第75頁(yè)!

基本要求