2022年醫(yī)學(xué)專題-免疫缺陷病-原發(fā)性免疫缺陷病

免疫缺陷病

Immunodeficiency第一頁，共四十七頁。免疫基礎(chǔ)理論小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育(fāyù)和特點免疫缺陷病(PID)內(nèi)容第二頁，共四十七頁。原發(fā)性免疫缺陷(quēxiàn)病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)幾種常見的PIDPID的實驗室篩查*和診斷PID的治療及預(yù)防原發(fā)性免疫(miǎnyì)缺陷病第三頁，共四十七頁。定義由于先天因素(多為遺傳因素)引起免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫活性分子等發(fā)生缺陷，致使免疫反應(yīng)缺如或降低，導(dǎo)致(dǎozhì)機體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合征。發(fā)病率已發(fā)現(xiàn)有120種總發(fā)病率不清，估計為1:10000原發(fā)性免疫缺陷(quēxiàn)病—概述第四頁，共四十七頁。原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)*幾種常見的PIDPID的實驗室篩查*和診斷(zhěnduàn)PID的治療及預(yù)防原發(fā)性免疫(miǎnyì)缺陷病第五頁，共四十七頁。原發(fā)性免疫(miǎnyì)缺陷病-病因病因不明，可能(kěnéng)是多因素所致

遺傳因素：基因突變或缺失宮內(nèi)因素：感染風(fēng)疹病毒

CMV第六頁，共四十七頁。原發(fā)性免疫缺陷(quēxiàn)病-分類命名原則

以分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)或功能障礙的機制來命名

Bruton病→X-連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linkedagammaglobulinemia，XLA)

Swiss型無丙種球蛋白血癥→嚴(yán)重聯(lián)合免疫(miǎnyì)缺陷?。⊿everecombinedID，SCID)WAS→濕疹血小板減少伴免疫缺陷第七頁，共四十七頁。1999年國際免疫(miǎnyì)協(xié)會分類1．特異性免疫缺陷病聯(lián)合免疫缺陷病以抗體缺陷為主的免疫缺陷Ｔ細(xì)胞缺陷為主的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病２．免疫缺陷病合并其它先天性疾病(jíbìng)３．補體缺陷４．吞噬功能缺陷第八頁，共四十七頁。T細(xì)胞(xìbāo)/B細(xì)胞聯(lián)合缺陷

補體(bǔtǐ)缺陷吞噬細(xì)胞(tūnshìxìbāo)缺陷

2%50%20%10%

18%抗體缺陷原發(fā)性免疫缺陷病的構(gòu)成比:

T細(xì)胞缺陷第九頁，共四十七頁。原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因(bìngyīn)及分類幾種常見的PID

PID的共同臨床表現(xiàn)PID的實驗室篩查*和診斷PID的治療及預(yù)防原發(fā)性免疫(miǎnyì)缺陷病第十頁，共四十七頁。1.以抗體缺陷為主的免疫缺陷

X-連鎖無丙種球蛋白血癥（Bruton?。?.聯(lián)合免疫缺陷病嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）3.伴其他(qítā)典型表現(xiàn)的免疫缺陷病濕疹血小板減少伴免疫缺陷(WAS)

胸腺發(fā)育不全(DiGeorge綜合征)4.吞噬功能缺陷慢性肉芽腫病(CGD)幾種常見的免疫(miǎnyì)缺陷病第十一頁，共四十七頁?？贵w(kàngtǐ)缺陷病SLSCProBCFUM?PMNPletRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgGIgGTHYRUMEpi.BMCD3+第十二頁，共四十七頁。1.X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA，Bruton?。?/p>

以抗體(kàngtǐ)缺陷為主的免疫缺陷最早發(fā)現(xiàn)的PID，XLXq21.3-～22,Btk基因突變

Btk：Bruton酪氨酸激酶前B細(xì)胞不能發(fā)育為成熟B細(xì)胞第十三頁，共四十七頁。臨床特點：男孩發(fā)病生后4～12個月開始(kāishǐ)出現(xiàn)反復(fù)、嚴(yán)重的細(xì)菌感染口服脊灰活疫苗可引起癱瘓易發(fā)生過敏性和自身免疫性疾病扁桃體小或缺如，淺表淋巴結(jié)和脾不能觸及外周血成熟B細(xì)胞（CD19、CD20）缺如血清總Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE極低同族血凝素缺如不能產(chǎn)生特異性抗體第十四頁，共四十七頁。

2.選擇性IgA缺乏癥發(fā)病率：我國0.24‰常顯/常隱遺傳男女都可發(fā)生B細(xì)胞不能合成轉(zhuǎn)換IgA,只缺乏(quēfá)血清IgA及分泌型IgA可無癥狀或患反復(fù)呼吸道感染、腹瀉、吸收障礙輸全血、血液制品、IVIG出現(xiàn)過敏

50%伴自身免疫疾病和過敏性疾病預(yù)后大多較好第十五頁，共四十七頁。聯(lián)合免疫(miǎnyì)缺陷病嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿evereCombinedImmunodeficiencySCID）AR/X連鎖遺傳發(fā)病早，病情重，常于1～2歲內(nèi)死亡臨床表現(xiàn)頻繁發(fā)生中耳炎、肺炎、敗血癥、腹瀉和皮膚感染易發(fā)生白色念珠菌、卡氏肺囊蟲和CMV感染可發(fā)生致死性疫苗病處于(chǔyú)GVH高危狀態(tài)全身淋巴組織發(fā)育不良，胸腺甚小實驗室檢查外周血T、B細(xì)胞數(shù)量均顯著降低血清Ig水平低或缺如幾乎全無細(xì)胞免疫功能第十六頁，共四十七頁。伴其他(qítā)典型表現(xiàn)的免疫缺陷病1.濕疹血小板減少伴免疫缺陷（WASWiskott-Adrich）X-連鎖隱性遺傳（Xp11.22)WASP基因突變發(fā)病率：1/10萬～1/20萬臨床表現(xiàn)出血傾向濕疹感染其他實驗室檢查B細(xì)胞數(shù)量增多(zēnɡduō)，T細(xì)胞數(shù)量明顯減少IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正?；蚪档腿狈ζつw遲發(fā)性超敏反應(yīng)血小板減少,體積小第十七頁，共四十七頁。2.胸腺發(fā)育不全(DiGeorge綜合征)多為散發(fā)，也可呈AD遺傳咽腭弓復(fù)合畸形胸腺發(fā)育不全低毒力、機會性病原體感染(gǎnrǎn)易發(fā)生GVH低鈣血癥：不易糾正的低鈣抽搐先天性心臟病面部畸形T細(xì)胞減少，增殖反應(yīng)缺如或降低，Ig正常胸片胸腺影消失第十八頁，共四十七頁。胸腺發(fā)育不全—特殊(tèshū)面容面部較長球形鼻尖顴骨(quánɡǔ)扁平腭裂耳廓發(fā)育不全第十九頁，共四十七頁。慢性肉芽腫病(CGDchronicgranulomatous)

AR/XL，發(fā)病率1/25萬吞噬細(xì)胞還原型輔酶II(DAPDH)氧化酶缺陷，不能殺滅被吞噬(tūnshì)的病原體臨床表現(xiàn)：皮膚、消化道、泌尿道感染，并在反復(fù)感染部位形成肉芽腫淋巴結(jié)腫大、肉芽腫形成硝基四唑氮藍(lán)(NBT)還原試驗：還原率﹤1%

吞噬(tūnshì)功能缺陷第二十頁，共四十七頁。補體缺陷：大多為AR，少數(shù)AD，臨床表現(xiàn)為發(fā)生化膿性細(xì)菌感染(gǎnrǎn)和自身免疫病C3缺陷與抗體缺陷相似C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性腎炎補體(bǔtǐ)缺陷第二十一頁，共四十七頁。原發(fā)性免疫(miǎnyì)缺陷病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)幾種常見的PIDPID的實驗室篩查*和診斷PID的治療及預(yù)防原發(fā)性免疫(miǎnyì)缺陷病第二十二頁，共四十七頁。１．反復(fù)感染-是最常見的表現(xiàn)

反復(fù)性

感染次數(shù)多

嚴(yán)重性

不常見的嚴(yán)重(yánzhòng)感染如敗血癥(septicemia)、腦膜炎(Meningitis)

難治性感染遷延不愈，治療效果不佳，抑菌劑效果差

多重性

可同時感染細(xì)菌(bacterium).真菌(Fungi)、寄生蟲(parasitic)、病毒(Virus)、分支桿菌

臨床表現(xiàn)(clinicalmanifestation)第二十三頁，共四十七頁。

臨床表現(xiàn)(clinicalmanifestation)機會性

常發(fā)生低致病力的細(xì)菌感染

關(guān)聯(lián)性

體液免疫缺陷—G+菌感染

細(xì)胞免疫缺陷—G-菌、真菌(Fungi)、原蟲(Fungal)

病毒(bìngdú)(Virus)分支桿菌感染補體缺陷(Complementdeficiency)—奈瑟氏菌感染

中性粒細(xì)胞缺陷—金黃色葡萄球菌

(Staphylococcusaureus)感染

第二十四頁，共四十七頁。臨床表現(xiàn)(clinicalmanifestation)感染發(fā)生(fāshēng)的年齡﹤１歲４０％１～５歲４０％６～１６歲１５％成人５％細(xì)胞免疫缺陷生后不久發(fā)病抗體免疫缺陷６～１２月發(fā)病第二十五頁，共四十七頁。臨床表現(xiàn)(clinicalmanifestation)感染的部位：呼吸道、胃腸道、皮膚(pífū)、全身以呼吸道最常見第二十六頁，共四十七頁。原發(fā)性免疫(miǎnyì)缺陷病共同臨床表現(xiàn)(clinicalmanifestation)反復(fù)感染自身(zìshēn)免疫疾病易患腫瘤第二十七頁，共四十七頁。病原體抗體缺陷——G+菌化膿性感染

T細(xì)胞缺陷——病毒、真菌(zhēnjūn)、結(jié)核和沙門菌屬等細(xì)胞內(nèi)病原體感染補體成分缺陷——奈瑟菌屬中性粒細(xì)胞功能缺陷——金葡球菌

第二十八頁，共四十七頁。

2.自身免疫性疾病溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復(fù)合物性腎炎、I型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關(guān)節(jié)炎等3.腫瘤淋巴系統(tǒng)(xìtǒng)腫瘤(尤其B細(xì)胞淋巴瘤)最常見第二十九頁，共四十七頁。原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)*幾種常見(chánɡjiàn)的PIDPID的實驗室篩查和診斷PID的治療及預(yù)防原發(fā)性免疫(miǎnyì)缺陷病第三十頁，共四十七頁。病史感染史發(fā)病年齡過去史：疫苗(yìmiáo)病臍帶脫落延遲

其他臨床特征家族史：家譜調(diào)查體檢和X線皮膚淋巴結(jié)、扁桃體、肝脾毛細(xì)血管擴張(kuòzhāng)先天畸形X線：胸腺原發(fā)性免疫缺陷(quēxiàn)病-診斷第三十一頁，共四十七頁。初篩再篩特殊檢查B細(xì)胞缺陷血清Ig測定B細(xì)胞計數(shù)B細(xì)胞標(biāo)記檢測血型抗體IgG亞類測定淋巴結(jié)活檢ASO血清特異性抗體測定(百白破)體外Ig合成基因分析T細(xì)胞缺陷外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)T細(xì)胞及亞群計數(shù)T細(xì)胞標(biāo)記測定及細(xì)胞活性測定,IL及受體X線:胸腺影T細(xì)胞功能測定:增殖反應(yīng)活檢遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)HLA定型、染色體分析基因突變分析吞噬細(xì)胞缺陷WBC計數(shù)：PMNＮＢＴ功能測定：移動或趨化；吞噬或殺菌功能：粘附分子、酶活性測定基因突變分析補體缺陷ＣＨ５０、Ｃ３、Ｃ４其他補體成分測定及其功能補體旁路、功能測定原發(fā)性免疫(miǎnyì)缺陷病的篩查第三十二頁，共四十七頁。1.B細(xì)胞檢測血清Ig量測定*

總Ig<4g/L,IgG<2g/L提示(tíshì)缺陷抗體檢測*天然抗體：抗A、抗B血型抗體（IgM）ASO、嗜異凝集素：（IgG）抗體反應(yīng)（白喉/破傷風(fēng)疫苗）B細(xì)胞計數(shù)（CD19、CD20）篩查實驗(shíyàn)：第三十三頁，共四十七頁。2.T細(xì)胞檢測外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)*<1.5×109/L提示T細(xì)胞減少遲發(fā)皮膚超敏反應(yīng)*代表TH1細(xì)胞功能應(yīng)同時進行5種以上(yǐshàng)抗原皮試T細(xì)胞及其亞群數(shù)量檢測（CD3、CD4、CD8）T細(xì)胞功能檢測第三十四頁，共四十七頁。3.吞噬作用檢測外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0×109/L,中性粒細(xì)胞減少癥硝基四唑氮藍(lán)染料(NBT)還原(huányuán)試驗正常人刺激后﹥90%，CGD<1%第三十五頁，共四十七頁。4.補體檢測血清C3含量測定總補體溶血力(CH50)測定原理：血清補體能通過(tōngguò)經(jīng)典途徑溶解被抗體結(jié)合的綿羊紅細(xì)胞正常值：50～100μ/ml第三十六頁，共四十七頁。慢性肉芽腫病(CYBB)備解素缺陷（PFC）濕疹血小板減少伴免疫缺陷(WASP)X-連鎖無丙種球蛋白血癥（btk）X-連鎖淋巴增生性疾病(XLP）X-連鎖高IgM血癥（CD40L）22.322.221.12111.411.311.211.2121321

22232425262728pq基因診斷嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。↖L-2RG）第三十七頁，共四十七頁。原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)*幾種常見的PIDPID的實驗室篩查*和診斷PID的治療(zhìliáo)及預(yù)防原發(fā)性免疫(miǎnyì)缺陷病第三十八頁，共四十七頁。1.一般(yībān)治療原發(fā)性免疫(miǎnyì)缺陷病-治療

預(yù)防和治療感染保護性隔離預(yù)防用藥用殺菌劑,療程和劑量大心理學(xué)支持鼓勵正常的學(xué)習(xí)和生活嚴(yán)重免疫缺陷(quēxiàn)、細(xì)胞免疫缺陷(quēxiàn)者禁用活疫苗防止GVH選擇性IgA缺乏者禁忌輸血和血制品第三十九頁，共四十七頁。2.替代(tìdài)治療

靜脈注射(jìnɡm(xù)àizhùshè)丙種球蛋白(IVIG)：有低IgG血癥高效價免疫血清球蛋白(SIG)用于嚴(yán)重感染及預(yù)防血漿:輸注白細(xì)胞:用于吞噬細(xì)胞缺陷伴嚴(yán)重感染細(xì)胞因子：胸腺素、轉(zhuǎn)移因子、IFN-γ酶:第四十頁，共四十七頁。

3.免疫重建

胎兒胸腺移植(yízhí)/胸腺上皮移植

骨髓移植

HLA-同型移植

HLA-半合子移植

無關(guān)配型移植

臍血干細(xì)胞移植

外周血干細(xì)胞移植

胎兒肝臟移植

基因治療(尚處于探索階段)干細(xì)胞移植第四十一頁，共四十七頁。4.遺傳(yíchuán)咨詢:檢出致病基因攜帶者，給遺傳學(xué)指導(dǎo)。5.產(chǎn)前檢查:對生育過性聯(lián)遺傳免疫缺陷病患兒再次懷孕者。第四十二頁，共四十七頁。是最常見的免疫缺陷病由于環(huán)境因素所致（感染、藥物、營養(yǎng)不良、外科、年齡等）免疫系統(tǒng)廣泛(guǎngfàn)受累(T,B,NK,PMN,M),但明顯不如原發(fā)性免疫缺陷病嚴(yán)重最常見臨床表現(xiàn)：反復(fù)呼吸道感染治療原則：治療原發(fā)病，去除誘因繼發(fā)性免疫(miǎnyì)缺陷（secondaryID，SID）定義(dìngyì)：由于