肝豆狀核變性講課

肝豆狀核變性

HepatolenticularDegeneration,HLD第一頁，共四十二頁。

1.概述2.病因&發(fā)病機制3.病理4.臨床表現(xiàn)和疾病分類5.輔助檢查6.診斷和治療7.預后8.病例討論第二頁，共四十二頁。

肝豆狀核變性，是由Wilson（1912）首先報道和描述，故亦稱Wilson病(WD).是一種遺傳性銅代謝異常的疾病。發(fā)病率約為1:50000，其特點是銅沉積在肝、腦、腎、角膜等組織，引起一系列臨床癥狀。WD是常染色體隱性遺傳病，也是至今少數(shù)幾種可治的神經遺傳病之一，關鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。概述第三頁，共四十二頁。正常銅代謝：在血液中銅與白蛋白疏松地結合并運送至肝臟。在肝臟內大部分銅與α-2球蛋白結合成具有氧化酶活性的牢固的銅藍蛋白后再釋入血液中。體內銅主要通過膽汁經膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。遺傳:常染色體隱性人群雜合子頻率1/100~1/200,家族史達25%~50%病因&發(fā)病機制第四頁，共四十二頁。Cu＋＋白蛋白銅藍蛋白,結合緊密氧化酶活性,呈藍色Cu＋＋α-2球蛋白肝細胞中P型銅,結合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝臟腎臟角膜腦WD基因13q14.3突變臨床癥狀

P型銅轉運ATP酶病因&發(fā)病機制第五頁，共四十二頁。肝豆狀核變性時，銅代謝異常主要表現(xiàn)為：

（1）膽汁排銅明顯減少

膽汁排銅量僅為常人的20%-40%

（2）銅與銅藍蛋白的結合率下降

既往認為銅藍蛋白的合成障礙是基本生化缺陷，研究證明，HLD病人血清中銅藍蛋白前體-脫輔基銅藍蛋白（未結合銅）不低，減少的是全銅藍蛋白。因而，銅與銅藍蛋白的結合力下降是本病的基本缺陷之一。病因&發(fā)病機制第六頁，共四十二頁。第一階段：無癥狀期生后開始銅在肝臟蓄積直至達到中毒的水平。第二階段：肝損害期銅在肝臟蓄積超過中毒水平。第三階段：肝外癥外期銅在肝外組織器官的蓄積達到或超過中毒水平。病因&發(fā)病機制第七頁，共四十二頁。神經元變性\脫失,星形膠質細胞增生基底神經節(jié)的豆狀核和尾狀核，殼核病變明顯,蒼白球&尾狀核次之,皮質亦可受侵脂肪變性\線粒體破壞\肝細胞灶性壞死匯管區(qū)炎癥\纖維增生→結節(jié)性肝硬變緣后彈力層、內皮細胞漿內銅顆粒沉積肝腦角膜腎腎小管上皮細胞變性，胞漿內銅沉積病理第八頁，共四十二頁。緣后彈力層角膜K-F環(huán)小葉性肝硬化肝功能異常、肝硬化基底節(jié)、皮質和齒狀核精神神經系統(tǒng)癥狀損害近端腎小管氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的流失第九頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)

發(fā)病年齡3-60歲，以7-12歲最多見。男女發(fā)病相等。早起的臨床癥狀不一。

首發(fā)癥狀約50%為肝病表現(xiàn)，20%為神經系統(tǒng)，其余約30%以肝病和神經系統(tǒng)的混合表現(xiàn)開始。少數(shù)病例以溶血性貧血、骨關節(jié)癥狀、血尿或精神障礙等起病。

起病年齡小，多以肝病為主訴，病程較急。起病年齡大者，常以肝病或神經系統(tǒng)癥狀開始，病程發(fā)展可能較緩。第十頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)

1.肝臟癥狀：可表現(xiàn)為急性或慢性肝炎的病程。常見食欲不振、疲乏、嗜睡、黃疸、腹痛等。體格檢查可見肝脾腫大、肝區(qū)壓痛、浮腫等體征。輕者可只見肝脾腫大而無臨床癥狀。

肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀，脾臟腫大，脾功亢進，腹水，食道靜脈張、出血傾向及肝昏迷等。

第十一頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)

2.神經系統(tǒng)癥狀：基底神經節(jié)（尾狀核\殼核）受損征:常以細微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發(fā)癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力強直性增高，運動緩慢，面具樣臉，語言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動作以震顫最多見，常在活動時明顯，嚴重者也可有扭轉痙攣、舞蹈樣動作和手足徐動癥等。第十二頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)

大腦皮層受損征:精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見，易沖動，注意力不集中和思維緩慢。嚴重者抑郁、人格改變、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作

。小腦受損征：共濟失調&語言障礙第十三頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)⒊角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring，K-F環(huán))：角膜內彈力層銅沉積，故角膜邊緣形成色素環(huán)，呈棕黃或棕綠、棕灰色，寬約1~3mm，可達4~5mm，為本病特有體征，初期需用裂隙燈檢查，以后肉眼亦可見到。

第十四頁，共四十二頁。K-F環(huán)凡以神經精神癥狀起病者，幾乎均可見K-F環(huán)；以肝病癥狀或以溶血性貧血為主要臨床表現(xiàn)者，約75%可見此環(huán)。第十五頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)

⒋腎臟損害：

因腎小管尤其是近端腎小管上皮細胞受損，臨床表現(xiàn)為重吸收功能障礙，可出現(xiàn)蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。當腎小管重吸收障礙、腎小管性酸中毒以及佝僂病同時存在時，即為范可尼綜合征（Fanconisyndrome）的表現(xiàn)。

第十六頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)

⒌血液系統(tǒng):

溶血性貧血多發(fā)生在早期或與肝病同時出現(xiàn)，一般溶血為一過性，但可反復發(fā)作。貧血多為輕中度，血膽紅素較高，Coombs’試驗陰性。導致溶血的原因不明，有人認為是由于肝臟在短期內大量釋放銅入血，紅細胞大量攝取銅，導致對細胞膜和血紅蛋白的氧化損傷，也有人認為銅的毒性作用是對細胞膜磷脂的氧化作用。第十七頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)

⒍骨骼改變:可有骨骼畸形或關節(jié)疼痛。最易受累的關節(jié)是膝、踝關節(jié)，雙下肢彎曲變形，也可有自發(fā)性骨折或疼痛。肝、腎功能損害影響維生素D代謝活性物質的生成，使25-α羥孕酮減少，從而引起維生素D缺乏性佝僂病。7.其他癥狀：

心律失常，心電圖異常，皮膚色素沉著，指甲弧呈藍色，胰腺受損有胰功能不全和糖尿病等。第十八頁，共四十二頁。疾病分類1.肝型

a.持續(xù)性血清轉氨酶升高；b.急性或慢性肝炎；c.肝硬化；d.暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）2.腦型

a.帕金森綜合征；b.運動障礙：扭轉痙攣、手足徐動、共濟失調；c.口-下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、吞咽障礙；d.精神癥狀3.其他類型

以腎損害、骨關節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主；4.混合型

以上各型的組合第十九頁，共四十二頁。實驗室檢

查1.血清銅藍蛋白2.非銅藍蛋白血清銅3.尿銅4.肝銅5.放射性核素銅滲入試驗輔助檢查第二十頁，共四十二頁。輔助檢查⒈血清銅藍蛋白:

血清銅藍蛋白降低是診斷本病的重要依據(jù)之一。

正常小兒血清銅藍蛋白值為200~400mg/L。本病時血清銅藍蛋白低于200mg/L，甚至在50mg/L。5%的病人銅藍蛋白不減低或在正常低限。2.非銅藍蛋白血清銅：正常小兒血銅11.3~29.2umol/L。本病非銅藍蛋白結合銅相對有所增加，但血銅總量減低，因為銅藍蛋白結合銅減低。血清銅測定對本病診斷價值不大。第二十一頁，共四十二頁。輔助檢查3.尿銅:

正常小兒尿銅低于0.6umol/24小時。本病時尿銅增加，可達每24小時1.57~15.7umol以上。4.肝銅:

肝穿刺做肝銅檢測。在尚未出現(xiàn)癥狀前肝銅已有明顯增加，超過100ug/g，多數(shù)超過250ug/d。5.放射性核素銅滲入試驗：靜脈注射同位素64Cu后，正常人血中64Cu活性先升高，然后逐漸下降，4-48小時內肝內合成的銅藍蛋白釋放至血中，血64Cu又上升。本病時血64Cu下降緩慢，無第二次上升。

第二十二頁，共四十二頁。輔助檢查影像學顱腦CT檢查：雙側豆狀核區(qū)可見異常低密度影，尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內也可有密度減低區(qū)，大腦皮層和小腦可示萎縮性改變。頭顱MRI檢查：異常信號常見于基底節(jié)，其次在丘腦、腦干和齒狀核，T1加權像為低信號和稍低信號，T2加權像為高信號。病灶雙側對稱為其特點。第二十三頁，共四十二頁。輔助檢查第二十四頁，共四十二頁。輔助檢查肝腎損害相應的實驗室和影像學檢查基因檢測

癥狀前診斷可檢出雜合子第二十五頁，共四十二頁。診斷診斷根據(jù)四條標準①肝病史/肝病征＋錐體外系體征②血清銅藍蛋白顯著降低和/或肝銅增高③角膜K-F環(huán)④陽性家族史確診WD--符合①②③或①②④很可能的典型WD--符合①③④很可能的癥狀前WD--符合②③④可能的WD--符合4條中的2條第二十六頁，共四十二頁。治療治療的基本原則是低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的排出.1、低銅高蛋白飲食：應盡量避免食用含銅多的食物，如堅果類、巧克力、豆類、菌類、貝殼類、各種動物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白質飲食能促進尿銅的排泄。每日銅攝入低于1.5毫克，飲用水應軟化。第二十七頁，共四十二頁。青霉胺三乙撐四胺雙鹽酸鹽（曲恩?。╀\劑其它2.藥物治療治療第二十八頁，共四十二頁。（1）D-青霉胺：能結合血漿及組織中的過量游離銅，并從尿中排出，而且能與銅在肝中形成無毒的復合物，從而消除銅在游離狀態(tài)下的毒性。劑量為每日0.02g/kg，分2~3次于餐前口服。年長兒0.8~1.0g/d,兒童0.5~0.75g/d。因為青霉胺有抗維生素B6的作用，建議服用青霉胺的同時應用維生素B6（25mg/D）。副作用：患者首次使用本藥時，應作青霉素皮試。開始服用可有發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛、淋巴結腫大等癥狀，可與激素合用。極少數(shù)可發(fā)生骨髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病綜合征等嚴重副作用，可停藥更改治療方法。治療第二十九頁，共四十二頁。治療（2）鋅劑：通過競爭機制抑制銅在腸道吸收，致使糞銅排泄增多?？诜\劑后，血漿鋅濃度增高，則銅含量可相應減少，尿銅排泄也有一定增加。常用為硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。劑量為年長兒（體重45kg以上）或成人元素鋅每次50mg，兒童每次25mg，每日3~4次餐前口服。副作用輕，偶有惡心、嘔吐等消化道癥狀。第三十頁，共四十二頁。治療（3）曲恩汀

療效與青霉胺相似，已廣泛用于歐洲，可能是不能耐受青霉胺患者的首選的螯合治療。（4）其他銅螯合劑:

四環(huán)硫代鉬(Tetrathiomolybdate)

二巰基丙醇(BAL)

二巰基丙磺酸(DMPS)

依地酸鈣鈉(EDTA-Na-Ca)第三十一頁，共四十二頁。治療3.對癥治療肌強直:可服用抗膽堿能藥物如安坦；震顫或強直明

顯者可用左旋多巴或復方多巴興奮激動:安定類或鎮(zhèn)靜藥物；精神癥狀明顯可用抗精神病藥物白細胞減少:

可用利血生、鯊肝醇、維生素B4；如有溶血發(fā)作時，可用腎上腺皮激素或血漿替換療法。保肝治療：可服用美能、優(yōu)思弗等，對有明顯肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延長存活期。第三十二頁，共四十二頁。4.手術治療脾切除術嚴重脾功能亢進→白細胞&血小板顯著↓者肝移植治療無效的嚴重肝衰竭病例治療第三十三頁，共四十二頁。

本病應堅持終身治療，如早期確診，予以驅銅

治療，可防止肝臟和神經癥狀的發(fā)生，如已發(fā)生也可得到改善。未經治療的病人多在癥狀發(fā)生后數(shù)年內死亡。急性肝衰竭、門脈高壓伴食道靜脈曲張破裂出血和進行性腦功能障礙者，預后不良。預后第三十四頁，共四十二頁。病歷討論患兒，男，11歲；以“發(fā)現(xiàn)皮膚黃染10余天，鞏膜黃染1周”入院。查體：神清，精神反應可，全身皮膚粘膜中重度黃染，鞏膜中度黃染，無皮疹、出血點，雙手可見肝掌，無蜘蛛痣。雙眼瞼稍水腫，瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，口唇稍蒼白，雙側扁桃體無腫大，全身淺表淋巴結未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心音有力，98次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，腹部靜脈無顯露，全腹無壓痛、反跳痛，肝臟肋下2cm，質韌，劍突下未及，脾肋下未及，肝區(qū)有叩擊痛，振水音陽性，移動性濁音陽性。雙下肢凹陷性水腫，肌力和肌張力正常，神經系統(tǒng)查體未見異常。第三十五頁，共四十二頁。病歷討論肝功能：轉氨酶、膽紅素升高，白蛋白降低第三十六頁，共四十二頁。病歷討論凝血功能：凝血酶原時間延長，凝血酶原活度降低第三十七頁，共四十二頁。病歷討論血常規(guī)：血紅蛋白下降11.8患兒輸注1單位紅細胞懸液。11.8coombs'試驗陰性；11.10血涂片：紅細胞大小不均，中央淡染區(qū)增大，可見棘形紅細胞。第三十八頁，共四十二頁。病歷討論

血清銅藍蛋白低于200mg/L（0.2g/L）為異常。11.13微量元素：24小時尿量1.011；尿銅1.592mg；銅24.8umol/L;11.18微量元素：24小時尿量0.931;尿銅1.000mg；銅17.0umol/L；本病時尿銅增加，可達每24小時1.57~15.7umol以上。第三十九頁，共四十二頁。輔助