靶向藥物的分類與研究

關(guān)于靶向藥物的分類與研究第1頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六

手術(shù)

放療

化療第2頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六首選方法，但其還是存在適應(yīng)癥手術(shù)的補(bǔ)充和延伸，隨著更加先進(jìn)的放療設(shè)備問(wèn)世，放療的適應(yīng)癥擴(kuò)大，療效進(jìn)一步提高，但僅僅是局部治療全身治療，毒副反應(yīng)較大手術(shù)放療化療第3頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六通過(guò)抑制微管蛋白、蛋白功能、DNA合成殺死腫瘤細(xì)胞。藥物分類：烷化劑，代謝拮抗劑、微管蛋白抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑等代表藥物：氮芥、甲氨蝶呤、紫杉醇、依托泊苷傳統(tǒng)化療藥物第4頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到細(xì)胞癌變的本質(zhì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞的無(wú)限增殖，導(dǎo)致抗腫瘤藥物研發(fā)理念的轉(zhuǎn)變研發(fā)的焦點(diǎn)正在從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物轉(zhuǎn)移到針至腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)的特異性的抗腫瘤藥物第5頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所使用的藥物即為靶向藥物靶向藥物第6頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六不同于傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物，分子靶向藥物以腫瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)，在發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性的同時(shí)，減少對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。第7頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六靶向藥物副作用小、改善患者生存質(zhì)量的同時(shí)，也創(chuàng)造了巨大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)第8頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六激酶抑制劑（小分子）酪氨酸激酶，絲氨酸/蘇氨酸激酶，其他蛋白酶靶向藥物抗體藥物第9頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六小分子靶向藥物大分子靶向藥物對(duì)腫瘤的靶向性強(qiáng)，生物半衰期長(zhǎng)，一般1-4周給藥一次分子量小，可口服給藥，易于合成，生產(chǎn)成本比較低廉，缺點(diǎn)在于半衰期短，需每天服用第10頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六酪氨酸激酶抑制劑受體類酪氨酸激酶抑制劑（主要針對(duì)EGFR、VEGF、PDGF、FGFR家族）非受體酪氨酸激酶抑制劑（主要針對(duì)ABL、JAK、SRC、FAK家族）第11頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六蛋白酪氨酸激酶（tyrosinekinase)123在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長(zhǎng)，分化，死亡等一系列生理生化過(guò)程超過(guò)50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都是酪氨酸激酶，它們的異常表達(dá)通常導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂與腫瘤的侵襲，轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管生成密切相關(guān)第12頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)蛋白酪氨酸激酶第13頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六EGFR信號(hào)通路EGFR可被配體（EGF)激活，，EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化，受體的二聚體化啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程第14頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六DBCA抑制細(xì)胞調(diào)亡促進(jìn)細(xì)胞增殖促進(jìn)血管生成促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲EGFR靶點(diǎn)的作用第15頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六EGFR單克隆抗體的作用機(jī)制EGFR單克隆抗體與EGFR胞外部分結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制配體（EGF)與EGFR的結(jié)合，從而阻斷下游信號(hào)的傳導(dǎo)第16頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六VEGF靶點(diǎn)第17頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六199712016

FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)靶向腫瘤藥物Rituxan(利妥昔單抗）開啟了腫瘤治療的新時(shí)代72種靶向抗腫瘤藥物靶向藥物近30年歷程第18頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六FDA歷年批準(zhǔn)抗腫瘤靶向藥物近年來(lái)靶向抗腫瘤藥物，無(wú)論是單抗藥物還是小分子靶向藥物，都呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。第19頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六靶向抗腫瘤藥物中，單抗藥物占據(jù)60%的市場(chǎng)份額，小分子藥物占據(jù)40%的市場(chǎng)份額抗腫瘤靶向藥物市場(chǎng)第20頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六靶向抗腫瘤藥物的市場(chǎng)集中度很高，前五名的藥企：羅氏、諾華、安進(jìn)、BMS、輝瑞。利妥昔單抗、赫賽汀單抗、貝伐珠單抗合計(jì)銷售額即超過(guò)200億美元各藥企抗腫瘤靶向藥物市場(chǎng)份額第21頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六Page

22靶向藥物第22頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六Page

23第23頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六第24頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六靶向藥物靶點(diǎn)第25頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六第26頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六第27頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六第28頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六第29頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六第30頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六第31頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六Page

32第32頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六靶向藥物靶向制劑第33頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六乏力虛弱、發(fā)熱寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)肌肉痛全身反應(yīng)胃腸道反應(yīng)皮膚反應(yīng)腹瀉，嘔吐，主要為輕中度皮疹、皮膚瘙癢多見，還表現(xiàn)為紅斑、干燥、瘙癢，中度可見膿皰性皮疹、多形性紅斑普遍不良反應(yīng)第34頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六胃腸道反應(yīng)123EFGR在正常胃腸道黏膜過(guò)度表達(dá)，可抑制氯分泌，而EFGR抑制劑可通過(guò)增加氯的分泌而引起分泌性腹瀉藥物直接損傷正常腸黏膜，從而減少水分，電解質(zhì)和其他物質(zhì)的吸收而引起腹瀉腸道菌群的改變導(dǎo)致腹瀉氯分泌過(guò)多，鈉吸收減少是導(dǎo)致分泌性腹瀉的原因第35頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六皮膚毒性

與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）受抑制有關(guān)。EGFR對(duì)于表皮維持正常發(fā)育和生理功能至關(guān)重要，它主要在表皮的角質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。EGFR抑制劑通過(guò)增加信號(hào)轉(zhuǎn)換和轉(zhuǎn)錄激活因子的表達(dá)，引起基底角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和過(guò)早成熟分化，同時(shí)伴有中性粒細(xì)胞的釋放。中性粒細(xì)胞釋放的酶導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞凋亡，凋亡的細(xì)胞積聚在真皮下導(dǎo)致皮膚進(jìn)一步的損傷，最終形成觸痛、丘疹膿皰和甲溝炎。凋亡的細(xì)胞為細(xì)菌的過(guò)度繁殖提供了條件，從而加重了炎性反應(yīng)。第36頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六過(guò)敏反應(yīng)肝腎毒性出凝血功能異常不良反應(yīng)心臟毒性肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，或出現(xiàn)黃疸寒戰(zhàn)，發(fā)熱，皮膚發(fā)紅，呼吸困難，血壓下降房室傳導(dǎo)阻滯，心動(dòng)過(guò)速，心肌缺血，高血壓，充血性心力衰竭動(dòng)靜脈血栓，腦血管意外，出血第37頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六肝腎毒性

多數(shù)靶向藥物通過(guò)細(xì)胞色素通路在肝臟代謝。厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、舒尼替尼等均有一定的肝臟毒性，主要包括轉(zhuǎn)氨酶升高、膽汗淤積和肝衰竭，其機(jī)制尚不明確。

第38頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六心血管毒性曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性可能與抑制HER2有關(guān)。HER2在正常心肌細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程及維持正常心功能中具有重要作用。曲妥珠單抗可促發(fā)細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合反應(yīng)，通過(guò)激活蛋白介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑抑制線粒體功能，心肌細(xì)胞需要大量的ATP來(lái)維持其收縮功能，線粒體功能受損，導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮功能障礙。

第39頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六VEGF能維持血管內(nèi)皮的完整性，VEGF被抑制后，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，或引起結(jié)構(gòu)缺陷暴露促凝物質(zhì)，激活血小板，促發(fā)凝血反應(yīng)，導(dǎo)致血栓形成，同時(shí)，VEGF被抑制后抗凝平衡被打亂，血管內(nèi)皮更新修復(fù)功能喪失，血小板功能抑制，機(jī)體易于出血出凝血功能異常第40頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六肝臟毒性lapatinib,pazopanib,ponatinib,regorafenib,拉帕替尼,帕唑帕尼,帕納替尼,瑞戈非尼嚴(yán)重的動(dòng)脈血栓事件Cabozantinib卡博替尼心肌梗死和中風(fēng)Ponatinib帕納替尼心臟衰竭Ponatinib帕納替尼QT間期延長(zhǎng)及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速Nilotinib,vandetanib尼羅替尼,凡德他尼激酶抑制劑藥物的嚴(yán)重副反應(yīng)第41頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六血球減少和輸液反應(yīng)Alemtuzumab,ibritumomab,rituximab,trastuzumab阿侖單抗,替伊莫單抗,利妥昔單抗,曲妥單抗感染Alemtuzumab阿侖單抗胃腸道穿孔、傷口裂開／冶療問(wèn)題、增加出血的風(fēng)險(xiǎn)Bevacizumab貝伐單抗,心臟衰竭trastuzumab曲妥珠單抗心跳呼吸驟停和／或突然死亡Cetuximab西妥昔單抗肝毒性trastuzumabemtansine曲妥珠單抗嚴(yán)重的T細(xì)胞活化Ipilimumab伊匹單抗皮膚毒性Panitumumab帕尼單抗嚴(yán)重的過(guò)敢反應(yīng)Tositwnomab托西莫單抗細(xì)胞因子釋放綜合征Blinatumomab博納吐單抗胚胎／胎兒死亡和出生缺陷trastuzumabemtansine

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pertuzumab曲妥珠單抗,帕妥珠單抗抗體藥物的嚴(yán)重副反應(yīng)第42頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六藥物CFDA批準(zhǔn)FDA批準(zhǔn)尼洛替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)拉帕替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)達(dá)沙替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)?？颂婺崤鷾?zhǔn)未批準(zhǔn)硼替佐米批準(zhǔn)批準(zhǔn)阿昔替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)索拉非尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)克唑替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)西達(dá)本胺批準(zhǔn)未批準(zhǔn)西妥昔單抗批準(zhǔn)批準(zhǔn)貝伐珠單抗批準(zhǔn)批準(zhǔn)阿帕替尼批準(zhǔn)未批準(zhǔn)舒尼替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)利妥昔單抗批準(zhǔn)批準(zhǔn)尼妥珠單抗批準(zhǔn)未批準(zhǔn)依維莫司批準(zhǔn)批準(zhǔn)吉非替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)厄洛替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)伊馬替尼批準(zhǔn)批準(zhǔn)曲妥珠單抗批準(zhǔn)批準(zhǔn)至2016年CFDA批準(zhǔn)的20種抗腫瘤靶向藥物第43頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六

特羅凱(Tarceva)，藥物作用靶點(diǎn)為野生型EGFR、19外顯子缺失或21外顯子(L858R)突變的EGFR。

原研藥企為Roche(2004年)厄洛替尼第44頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六CFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌EGFR基因第19外顯子缺失或L858R突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌局部晚期、無(wú)法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌厄洛替尼特羅凱第45頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六

美羅華(Mabthera)，藥物作用靶點(diǎn)為CD20，是一種單克隆抗體，靶向前B細(xì)胞和成熟B淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的CD20抗原。

原研藥企為Roche(1997年)利妥昔單抗第46頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六CFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤/B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴細(xì)胞白血病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成人多血管炎性肉芽腫和顯微鏡下多血管炎利妥昔單抗美羅華第47頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六

索坦(Sutent)，藥物作用靶點(diǎn)、VEGF、PDGF、KIT、FLT3、CSF-1R和RET。

原研藥企為Pfizer(2006年)舒尼替尼第48頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)8分，星期六CFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌晚期腎細(xì)胞癌

不能切除局部晚期或轉(zhuǎn)移、進(jìn)展、分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。舒尼替尼索坦第49頁(yè)，共54頁(yè)，2022年